Amoxicilin – možnosti technologického ovlivnění farmakokinetických vlastností a jejich dopad na klinický efekt

Charakteristika amoxicilinu
Amoxicilin je baktericidní beta-laktamové antibiotikum. Baktericidní účinek je dán destrukcí bakteriální stěny v důsledku blokády syntézy peptidoglykanu buněčné stěny bakterií. Je výborně absorbován po perorálním podání. Baktericidní koncentrace dosahuje za hodinu po podání p. o., plazmatický pík nastupuje za 2 – 3 hodiny. Po perorální aplikaci dávky 15 mg/kg jsou dosahovány tyto plazmatické koncentrace: 1 hodinu po aplikaci 0,6 mikrog/ml, 3 hodiny po aplikaci 2 mikrog/ml. Koncentruje se zejména v extracelulární tekutině (bronchiální sekret, synoviální tekutina, cerebrospinální mok) a v bohatě krvených orgánech (plíce, játra, slezina, ledviny, srdce, mízní uzliny, tonzily). Vyznačuje se širokým spektrem účinnosti (Gram+ i Gram-) a nízkým stupněm rezistence vůči nejzávažnějším patogenům.
Faktory ovlivňující plazmatickou hladinu amoxicilinu1,2 jsou zejména: druh zvířete, hmotnost, věk, aplikační dávka, způsob podání (p. o., i. m., s. c., i. v.), aplikační forma, molekulární forma (sodná sůl, trihydrát), koncentrace a objem injekčního roztoku, úroveň exkrece, svalová hmota, patologická kondice atd. Aplikace amoxicilinu v chovech prasat je z praktického hlediska realizovatelná dvěma způsoby: perorálně formou medikací nebo intramuskulárně. Srovnáme-li perorální a intramuskulární cestu podání, pak plazmatická koncentrace a biologická dostupnost amoxicilinu podaného intramuskulárně a perorálně po aplikaci stejné dávky amoxicilinu nevykazuje rozdíly.3 Rozdíly jsou však patrné při různých formách perorálního podání: do vody, do suchého krmení a do mokrého krmení.4 Volba aplikační formy závisí v praxi většinou na technologii daného chovu. Z farmakokinetického pohledu aplikace amoxicilinu v suchém krmení formou medikované KS vede k nástupu plazmatického píku po 1,8 hodinách po podání. Plazmatická hladina větší než 0,1 mikrog/ml se udržuje po dobu 8 – 12 hodin po příjmu suché KS (doba příjmu je kratší než 1 hodina). Po aplikaci do vody nastupuje plazmatický pík za 1,6 hodiny po podání a hladina větší než 0,1 mikrog/ml se udržuje po dobu 12 hodin. Problematická je aplikace amoxicilinu v mokrém krmení, kdy plazmatická hladina klesá pod 0,1 mikrog/ml již po 6 hodinách od podání!
Nejdůležitějším bodem perorálního podání amoxicilinu je dosažení požadované aplikační dávky. Betalaktamové jádro amoxicilinu je totiž velice labilní a citlivé k vlhkosti, teplotě, tlaku, pH. Důsledkem je degradace amoxicilinu, což dokladuje i řada technologických studií stability amoxicilinu v krmných směsích i ve vodě.

Technologická studie stability amoxicilinu v KS
Ve společnosti Tekro bylo provedeno koncem roku 2001 ověřování stability standardního amoxicilinu a technologicky chráněného amoxicilinu. Vyrobeny byly dvě krmné směsi medikované amoxicilinem. Do první byl použit chráněný amoxicilin (Suramox 50% premix) v dávce 400 ppm (mg/kg) a tato směs byla navíc zgranulována. Druhá krmná směs byla medikována nechráněným amoxicilinem v dávce 500 ppm a ponechaná v sypkém stavu. Po čtrnácti dnech byly obě krmné směsi analyzovány. Použita byla HPLC metoda na stanovení obsahu amoxicilinu. Obsah účinné látky v první pokusné směsi (chráněný, granulace) byl v průměru 375 ppm (~ 94 %) a ve druhé pokusné směsi (nechráněný, sypký) 379 ppm (~ 76 %). Tyto výsledky dokumentují, že amoxicilin podléhá v krmné směsi velmi rychlé degradaci, pokud není použit ve formě chráněné molekuly.

Technologická studie rozpustnosti a stability amoxicilinu ve vodě
Amoxicilin je molekula vyznačující se fyzikální a chemickou nestabilitou ve vodě. Molekula amoxicilinu je nejstabilnější mezi pH 7 – 8. V tomto rozsahu pH je však jeho rozpustnost velice nízká, maximálně 2 – 3 g/l vody. Je to dáno přítomností volných iontů vápníku a hořčíku, které adherují na molekulu amoxicilinu a tvoří s ní nerozpustné chelátové komplexy, které ve vodě vytvářejí bělavý zákal a sedimentují. Vlivem pH se beta-laktamové jádro otevírá a vznikají neaktivní rezidua (penicilloic acid). Tím klesá obsah aktivního amoxicilinu ve vodě, který je výrazný po 6 hodině po zamíchání. Dokladem toho jsou výsledky studie stability standardního (nechráněného) amoxicilinu s relativně dobrou rozpustností a technologicky upraveného amoxicilinu (Suramoxu 50% plv. sol.). Oba produkty byly rozpuštěny v koncentraci 7,5 g/l a byl stanovován obsah amoxicilinu ihned po rozpuštění a dále 6, 12 a 24 hodin po rozpuštění. Oba roztoky byly testovány při pH 6, 7 a 8,5.

Technologické možnosti ovlivnění farmakokinetiky amoxicilinu
Technologie Stavibac: je způsob ochrany molekul amoxicilinu v krmné směsi. Princip této technologie spočívá v seskupení několika krystalů amoxicilinu do matrix obdané polymerovým filmem. Jejím výsledkem je amoxicilin, který je rezistentní vůči vlhkosti, teplotě, tlaku, i pH.

Technologie Virbasol: Technologie VIRBASOL umožňuje regulaci pH, rozpustnosti a tvrdosti vody v roztoku amoxicilinu. Váže a neutralizuje volné ionty, odpovídající za tvorbu nerozpustných chelátových komplexů a neaktivních reziduí.
Výsledkem je:
– stabilní pH kolem 8, které zaručuje rozpustnost až do koncentrace 10g/l vody;
– stabilitu roztoku po dobu 24 hodin, což umožňuje aplikaci 1x denně.
Tím je zaručeno správné dávkování účinné látky.

Klinické zkušenosti s používáním preparátu Suramox 50% premix u selat po odstavu
Klinická testace byla provedena v chovu s uzavřeným obratem stáda, s celkovou kapacitou 20000 prasat, počet prasnic 2000. Všechny kategorie prasat jsou chovány v jednom areálu.
Po odstavu selat ve stáří průměrně 25 dnů docházelo v chovu velmi často ke zdravotním problémům způsobenými E. coli, Cl. perfringens a zejména A. pleuropneumoniae. K jejich řešení bylo potřeba zvolit širokospektrální antibiotikum s nízkým stupněm rezistence, vysokým procentem účinnosti a nízkou toxicitou pro prasata. Na základě provedených testů citlivosti in vitro byl vybrán amoxicilin. Protože jsou v tomto chovu selata po odstavu krmena granulovanou KS, bylo třeba nalézt antibiotikum stabilní, které po smíchání s KS a po granulaci nepodléhá degradaci. Z dostupných antibiotických preparátů byl zvolen Suramox 50% prm., který byl podáván po dobu 14 dnů v dávce 400 ppm. Do skupiny medikované Suramoxem 50% prm. bylo zařazeno 3459 selat, kontrolní skupinu medikovanou pouze kolistinem kvůli průjmovým onemocněním tvořilo 3580 selat.

Závěr
Dosažení odpovídající plazmatické hladiny amoxicilinu v krvi je stěžejním problémem standardních amoxicilinů, a to v důsledku jejich nestability jak v KS, tak i ve vodě. Dlouhodobé poddávkovávání účinné látky vede ke vzniku rezistencí, proto je technologická ochrana molekuly amoxicilinu z hlediska prevence vzniku rezistencí a z hlediska klinické účinnosti nezbytností. Za splnění uvedených předpokladů může amoxicilin výrazně přispět k řešení zdravotních problémů, zejména v chovech s vysokým provozním zatížením.

Literatura:
1. Yeoman, G. H. Microbiology and Biovailibility of Amoxicillin. Vet. med. Small Animal Clin. 72:720-738.
2. Knorre W. A. Pharmakokinetik – Theoretische Grundlagen und praktische Anwendung. Akademie-Verlag, Berlin, 1981.
3. Spyker D. A.a kol. Pharmacokinetics of amoxycillin: Dose dependence after intravenous, oral and antramuscular administration. Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1977;11:132.
4. Agerso H., Friis C. Biovailibility of amoxycillin in pigs. J. vet. Pharmacol. Therap. 21:41-46.

MVDr. Gabriela Zelinková – Virbaconsult
J. Felixe 1734, 744 01 Frenštát pod Radhoštěm
Tel./fax: 556 839 269, 603 726 837, 777 201 411

Napsat komentář

Vaše emailová adresa nebude zveřejněna. Vyžadované informace jsou označeny *