Celoživotní onemocnění potřebuje doživotní terapii: dlouhodobá bezpečnost cyklosporinu při léčbě atopické dermatitidy psů

Cyklosporin je cyklický oligopeptid, který působí imunomodulačně, a je vysoce efektivní pro léčbu atopické dermatitidy psů (CAD). Jelikož CAD je onemocnění, které většinou vyžaduje dlouhodobou až doživotní terapii, je nutné vybrat dlouhodobě bezpečnou terapii.

Lék je nutné hodnotit nejen pomocí klinických studií, ale také z pohledu farmakovigilance. Farmakovigilance zahrnuje informaci, zda došlo  k vedlejšímu účinku ve spojení s použitím léku, zda byla dodržena doporučení z příbalového letáku, a může obsahovat zprávy o selhání efektu léku. Cyklosporin má široké spektrum nežádoucích účinků a jsou popsané u 55 % ze 759 psů v 15 klinických studiích (0–88 % podle konkrétní studie), ale jsou vzácné ve farmakovigilanci (71,81 případu na milion prodaných kapslí). Gastrointestinální reakce jsou nejčastější (51 %), ale jsou jen velmi mírné a jen výjimečně vyžadují terapii. Další klinické příznaky jsou vzácné (< 1 % v klinických studiích, méně než 10 případů na milion prodaných kapslí).

Z gastrointestinálních vedlejších příznaků jsou nejčastěji popisovány ojedinělé epizody zvracení (25–31 %) nebo průjmu (18–20 %) v průběhu prvních tří měsíců, vzácně se opakující nebo vyžadující ukončení terapie. Vzácnější je výskyt inapetence. Pro snížení výskytu potíží se doporučuje zahájit terapii nižší dávkou (1–2 mg/kg) a pak ji zvyšovat (na 5 mg/kg) nebo prodloužit interval mezi dávkami. Dále se doporučuje dávku před podáním zamrazit, podávat s malým množstvím krmení, použít antiemetika a léky pro ochranu žaludku nebo přidat vlákninu a probiotika.

Proliferativní onemocnění kůže jsou sledována u < 1 % psů. Většina klinických příznaků zmizela při snížení dávky nebo při ukončení terapie bez jakékoliv jiné terapie. Pokud je hyperplazie kůže způsobená neadekvátní reakcí na sekundární bakteriální infekci, je nutné terapii ukončit a zvážit použítí antibiotik. Hirsutismus a hypertrichóza jsou vzácně popsaný vedlejší účinek ( <1 %) a nevyžadují ukončení terapie.

Incidence hyperplazie dásní je <1 % a je většinou popisován mírný průběh. Vzácně se objevuje gingivitida, která nevyžaduje ukončení terapie.  Hyperplazii lze zmírnit zredukováním dávky a je nutné  zvýšit hygienu dásní jako prevenci gingivitidy. Někdy je doporučováno  použít zubní pastu s obsahem azathioprinu nebo jeho celkové podávání.

Obecně při dlouhodobém podávání imunosupresivních léků je zvýšené riziko infekce (virová, bakteriální, plísňová, protozoální nebo parazitární), ale při použití cyklosporinu v doporučené dávce (5 mg/kg/den) nebyla nalezená dysfunkce fagocytózy. Navíc jako efekt terapie CAD je popisován pokles sekundárních infekcí. Bakteriurie je popisována u 1,3 % psů, ale u žádného z nich nedošlo ke klinickému rozvoji zánětu dolních cest močových. Ostatní infekce jsou velmi vzácné (neosporóza, toxoplazmóza, leishmanióza).

Při léčbě cyklosporinem je vzácně popisována periferní rezistence na inzulín a snižování jeho sekrece (zejména u WHWT), ale u žádného se nerozvinuly klinické příznaky diabetes  mellitus. Při biochemickém a hematologickém vyšetření jsou ojediněle popisovány zvýšení bílých a červených krvinek v rozmezí do 5 % z referenčního rozmezí. Další změny jsou mírné, ale přesto bychom měli být opatrní u psů s již probíhajícím metabolickým onemocněním, a pravidelně pacienta monitorovat, včetně glukózy a fruktosaminu.

Terapie cyklosporinem v dávkách doporučených při terapii CAD nepředstavuje zvýšené riziko pro vznik neoplazií, ale může podporovat progresi při již existujícím novotvaru – angiogenezi a vznik metastází. Nefrotoxicita cyklosporinu a následné renální selhání  se u psů se nepotvrdily.

Neurologické potíže (zejména záchvaty) jsou u psů popisovány vzácně a mohou souviset s epilepsií a nádory na CNS. Další vedlejší příznaky terapie jako slabost, letargie, sebaceózní adenitida, krustózní deramtitida, pruritus, alopecie, pyogranulomatózní noduly, zvýšené línání, kožní cysty, třes, deprese, hyperaktivita a bolestivost jsou popisovány u <1% psů a přímá souvislost s léčbou se prozatím nepotvrdila.

Kontraindikace cysklosporinu s vakcinací je stále hodně kontroverzní. Obecné doporučení přerušit léčbu na dva týdny před a po vakcinaci není možné, a proto  se nyní doporučuje stanovit protilátky a na jejich základě zvážit nutnost revakcinace. Nebyla doposud vydána studie pro bezpečnost terapie cyklosporinem v průběhu březosti nebo laktace, a proto se její použití nedoporučuje.

Cyklosporin je metabolizován především v játrech a méně ve střevech pomocí cytochromu P450. Léky, na jejichž metabolismu se podílí cytochrom P450 (ketokonazol, flukonazol, itrakonazol), mohou  zvyšovat hladinu cyklosporinu v plazmě, ale zvyšují riziko nefrotoxicity, gingivální hyperplazie a inzulinové rezistence. Erytromycin, metoklopramid, cimetidin, diltiazem a grepová šťáva mohou také zvyšovat hladiny cyklosporinu. Naopak léky, které zvyšují efekt cytochromu P450 (phenobarbituráty, trimetoprim-sulfonamid), mohou snižovat hladinu cyklosporinu v plazmě. Cyklosporin svým vlivem na  MDR1 P-glykoprotein transporter může teoreticky způsobit intoxikaci milbeoximem a avermectinem. Současné podávání fluorochinolonů, penicilinů, NSAIDs, cefalosporinů je bezpečné.

Na závěr je nutné říci, že lék je bezpečný při dlouhodobém používání. Nejčastějšími nežádoucími účinky jsou gastrointestinální potíže (zvracení a průjem) a nejčastěji samy odezní nebo při snížení dávky či přerušení terapie. Dále je nutné mít na paměti, že jako imunosupresivní lék může podporovat vznik sekundárních infekcí a případně neoplazií. Monitoring je doporučený ve stejných intervalech jako při jakékoliv imunosupresivní terapii.*

 NUTTALL, T., REECE, D., ROBERTS, E. Life-long diseases need life-long treatment: long-term safety of cyclosporin in canine atopic dermatitis. Vet Rec 2014;174;3-12.

 Z anglického originálu přeložila MVDr. Zlata Hošková

 

Napsat komentář

Vaše emailová adresa nebude zveřejněna. Vyžadované informace jsou označeny *