Diabetes mellitus: od fenotypu ke genotypu

Na rozdíl od medicíny humánní nebyla doposud mezinárodně přijatá kritéria pro klasifikaci diabetu u psů

Při monitorování role pankreatu během trávení bylo již dříve zjištěno, že psi s odstraněným pankreatem vykazovali příznaky polydipsie a polyurie v souvislosti s přítomností glukózy v moči. Tak byl neúmyslně vytvořen model zvířete pro studium diabetes doposud používaný v některých výzkumných laboratořích. Zároveň bylo zjištěno, že pankreas musí vylučovat antidiabetogenní faktor, později pojmenovaný jako inzulin, který umožňuje tělu utilizovat glukózu. Později se stala preferovaným modelem humánních laboratoří neobézní diabetická myš a výzkum diabetu u psů byl limitován. Pokud se tedy zajímáme o bližší objasnění diabetu u psů, je nyní k dispozici humánní medicína, kde jsou klasifikovány různé typy této endokrinní nemoci, podle hlavní příčiny onemocnění. Základní rozdíl je mezi pacienty DM 1. typu a pacienty DM 2. typu. Pro pacienty s DM 1. typu je výskyt onemocnění typický již od juvenilního věku a spojený s deficitem inzulinu v důsledku autoimunitní destrukce pankreatických beta buněk; tito pacienti jsou náchylní ke ketoacidózám a vyžadují inzulinovou terapii. Diabetes 2. typu se obvykle vyskytuje až v dospělosti (ačkoliv je stále častěji diagnostikován u dětí) a je vyvolán kombinací defektní sekrece inzulinu a sníženou citlivostí tkání na inzulin. Tato forma obvykle souvisí s obezitou a nedostatkem pohybu, může být tedy kontrolována dietou a podáváním hypoglykemických léků. V poslední době přibývá pacientů s vývojem diabetes až v dospělosti (obvykle nad 30 let), u nichž je nejprve diagnostikován 2. typ, ale netrpí nadváhou a byly u nich prokázány cirkulující protilátky. Těmto pacientům jsou často podávány nejprve hypoglykemické léky, později však jejich onemocnění vyžaduje podávání inzulínu. Tato forma je nyní klasifikována jako latentní autoimunitní diabetes dospělých (LADA, typ 1 až 5), kdy autochtonní destrukce beta buněk probíhá pomaleji.
Na rozdíl od medicíny humánní nebyla doposud mezinárodně přijatá kritéria pro klasifikaci diabetu u psů. Návrh klasifikace diabetu ve veterinární medicíně na IDDM (insulin dependent diabetes mellitus) a NIDDM (non- insulin dependent diabetes mellitus) (NIDDM) není směrodatný, protože všichni psi s diabetes vyžadují aplikaci inzulinu. Autoři této studie používají u psů klasifikační systém založený na příčině hyperglykemie.
Primární absolutní deficit inzulinu (IDD) je charakterizovaný nedostatečnou produkcí inzulinu v pankreatu, zatímco relativní deficit inzulinu (IRD) vzniká při nedostatečné funkci inzulinu ve tkáních. Prolongovaná hyperglykémie (glukóza v krvi více než 14 mmol/l) může být také příčinou permanentní dysfunkce beta buněk. Proto mohou zvířata s primární IRD konvertovat na IDD, pravděpodobně v důsledku sekundárních ztrát beta buněk, které mohou souviset s toxicitou glukózy nebo vyčerpáním beta buněk. Původní diagnóza u těchto pacientů může být IDD, ale tlumení hyperglykémie inzulinovou terapií je obtížné, protože příčinou onemocnění je inzulinová rezistence.
IDD postihuje typicky psy mezi pátým a dvanáctým rokem, na rozdíl od lidí, u nichž je vznik DM typu 1 typický pro juvenilní věk s trváním do dospělosti. U většiny psů není příčina deficitu inzulinu objasněna, předpokládá se poškození beta buněk související buď s pankreatitidou anebo s autoimunitně zprostředkovanou destrukcí beta buněk. Přítomnost protilátek byla přítomna u většiny diabetických psů, což potvrzuje, že autoimunita by mohla hrát určitou roli v patogenezi onemocnění. Onemocnění diabetem ve středním věku a přítomnost cirkulujících protilátek potvrzuje, že onemocnění je u psů více podobné typu LADA než klasickému juvenilnímu DM typu 1. Poněvadž mezi humánní a veterinární medicínou existují jasné podobnosti, autoři zjišťovali, zda tato podobnost existuje i v genetice. První sledované byly geny MHC (Major Histocompatibility Complex) – hlavní histokompatibilní komplex, protože imunitní odpověď těchto genů je nejdůležitějším genetickým rizikovým faktorem citlivosti u humánního DM 1. typu a LADA.
Existuje zhruba 20 různých genetických lokusů, které se vztahují k citlivosti humánního DM 1. typu. Nejdůležitějším lokusem citlivosti je IDDM1 obsahující MHC geny, který představuje zhruba 50 % celkového rizika. MHC geny kódují molekuly odpovědné za prezentaci antigenu T lymfocytům; tento proces je důležitý pro stimulaci imunitní odpovědi vůči infekčním organismům, při imunitně zprostředkovaném onemocnění, při alergii a autoimunitě. MHC geny, které zdědíme, prezentují antigeny imunitními systému a následně ovlivňují naše schopnosti v boji proti infekci.
V případě, kdy je genetický fond ve výběru omezen (etnické skupiny v humánní populaci, některá plemena psů), mohou se objevit problémy související s imunitním systémem.
Souvislost mezi těmito geny a diabetem byla poprvé zjištěna již před 30 lety a nyní víme, že určité MHC alely/haplotypy souvisejí s diabetem, zatímco jiné jsou protektivní.

Určitá plemena psů jsou ke vzniku diabetu predisponována. V databázi zahrnující více než 6000 diabetických psů (USA) patřili k rizikovým plemenům především miniaturní knírači, bišonci, minituarní pudli, samojedi a kern teriéři.

Autoři této studie zjistili vysokou predispozici k diabetu u samojeda, tibetského teriéra a kern teriéra, nízké riziko u boxera, německého ovčáka a zlatého retrívra. Tyto plemenné rozdíly potvrzují významný genetický rizikový faktor a plemennou specifitu. U některých diabetických psů byly detekovány protilátky, což potvrzuje existenci imunitně-zprostředkované substance vztahující se k patogenezi diabetu u některých jedinců. Předpokládali, že citlivost může souviset s imunitně odpovídavými geny, zejména s geny, které kódují MHC třídu molekul II (DLA, dog leucocyte antigen) na psím chromozomu 12. Vyšetřili 530 diabetických psů a provedli více než 1000 genotypizací a analýz; zjistili, že přítomnost haplotypu DLA-DRB1*009/DQA1*001/DQB1*008 souvisí s diabetem. V diabetické populaci psů byla zachycena vyšší prevalence dalších dvou haplotypů a významně snížená prevalence jiného haplotypu DLA-DQ, který naznačuje podobnost s protektivním haplotypem HLA-DR2 v humánní medicíně. Bylo prokázáno, že přítomnost DLA haplotypu je téměř markrem citlivosti diabetu v genomu jedince.
Autoři vyšetřovali také četné endokrinopatie, které by mohly souviset s autoimunitou u diabetických psů. Byla zjištěna souvislost mezi hypothyroidismem u psů a haplotypu DLA-DRB1*009/DQA1*001/DQB1*008. Je zajímavé, že alela DLA-DRB1*009 související s diabetem u psů byla zjištěna u lidí trpících revmatoidní artritidou. Je pravděpodobné, že DLA alely vytvářejí genetické rizikové faktory autoimunity a s ostatními geny diktují typ autoimunitní nemoci, který by se mohl vyvinout.
Genetickou analýzou bylo potvrzeno, že DLA geny se podílí na determinaci citlivosti diabetu u psů. Výsledky vyšetření se shodují s genetickou výbavou jednotlivých plemen a jejich citlivosti k diabetu. Diabetes je komplex genetických poruch s pravděpodobnou účastí mnoha jiných genů. Zůstává otázkou, jaké environmentální rizikové faktory se podílí na vypuknutí klinického onemocnění u geneticky predisponovaného jedince.

Catchpole B., Kennedy L. J., Dawison L. J., Ollier W. E. R. Canine diabetes mellitus: from phenotype to genotype. J Small Anim Pract 2008;49:4-10.

Napsat komentář

Vaše emailová adresa nebude zveřejněna. Vyžadované informace jsou označeny *