Enzymopatie červených krvinek u zvířat

I. PIPERISOVÁ Clinical Pathology Resident, North Carolina State University Veterinary Teaching Hospital, USA Veterinářství 2008;58:542-545.

SOUHRN
Piperisová I. Enzymopatie červených krvinek u zvířat.
Deficity enzymů červených krvinek mohou významně ovlivnit jejich funkci a dobu přežívání v krevním řečišti. Pro zvířata s deficitem pyruvátkinázy (PK) a fosfofruktokinázy (PFK) je typický současný nález regenerativní anémie. Deficit cytochrom b5 reduktázy je spojený s nálezem přetrvávající methemoglobinémie a cyanotickým zbarvením sliznic jak u psů tak u koček. Závazný deficit glukóza-6-fosfát dehydrogenázy je spojený s nálezem ekcentrocytů v periferní krvi u koní (americký jezdecký kůň). Deficit flavin adenin dinukleotidů, dosud popsaný pouze u koní, je spojen s výskytem jak ekcentrocytů, tak methemoglobinémie. Přestože výskyt těchto deficitů je vzácný, jejich znalost a možnost diagnózy jsou důležité nejen v diferenciální diagnostice anémie a methemoglobinémie, ale také pro jejich možnou eliminaci v rámci plemenitby.

SUMMARY
Piperisová I. Enzymopathy of red cells in animals.
Erythrocytes enzymes deficiencies have significant effects on their function and survival. Animals with pyruvat kinase deficiency (PK) and phosphofructokinase deficiency (PFK) have shortened half life and regenerative anemia. Cytochrome b5 deficiency in dogs and cats results in persistent methemoglobinemia and cyanotic mucous membranes. Severe deficiency glucose-6-phosphate dehydrogenase results in eccentrocytosis in an American saddlebred colt. Horses with flavin adenine dinucleotide deficiency have both methemoblobinemia and eccentrocytosis. Although enzyme deficiencies are rare causes of anemia and methemoglobinemia, the ability to diagnose deficient animals allows the possibility of eliminating these in future breeding.

Úvod
Deficity enzymů červených krvinek jsou jednou z diferenciálních diagnóz příčin hemolytických anémií. Přesto, že jde o onemocnění vzácná, je jejich znalost důležitá, zejména se zlepšováním možností jejich diagnostiky, zvyšujícím se transportem a plemenitbou zvířat mezi Evropou a Spojenými Státy.
Deficity enzymů červených krvinek (erytrocytů) nezbytných pro anaerobní glykolýzu nebo ochranu erytrocytů proti oxidativnímu poškození mají významný vliv na jejich funkci a přežívání.1 Znalost těchto deficitů a možností laboratorních testů využívaných k jejich diagnostice hraje důležitou roli v diferenciální diagnostice anémie a methemoglobinémie u zvířat.
Cílem tohoto shrnutí je snaha o nastínění patofyziologie uvedených defektů enzymů červených krvinek, klinických příznaků, laboratorních nálezů a metod diagnostiky těchto onemocnění.
Metabolismus erytrocytů
Červené krvinky postrádají mitochondrie. Přesto jsou schopny přežít v krevním řečišti několik měsíců. Je tomu tak proto, že jsou zcela závislé na anaerobní glykolýze (Embden- Meyerhofova kaskáda), jakožto mechanismu tvorby adenozin trifosfátu (ATP).1 S ohledem na erytrocyty je ATP nezbytný pro udržení jejich tvaru, deformačních vlastností, syntézy glutationu, aktivního membránového transportu a částečně i syntézy purinu a pyrimidinu.1 V anaerobní glykolýze hraje určitou roli celkem 12 enzymů. Klíčovými regulačními enzymy anaerobní glykolýzy jsou hexokináza (HK), fosfofruktokináza (PFK) a pyruvátkináza (PK). Protože cílem je produkce ATP, není překvapující, že deficity těchto enzymů mohou vést k nedostatečné funkci erytrocytů a hemolýze.2 Přestože deficity těchto enzymů ovlivňují stejnou metabolickou kaskádu, jejich klinické projevy jsou velmi odlišné. U zvířat byly do současné doby popsány vrozené deficity PFK a PK.2,3 Dalšími deficity enzymů červených krvinek u zvířat, jež se sice vyskytují velmi vzácně, avšak stojí alespoň za zmínku, jsou: deficit cytochrom b5 reduktázy (Cb5R) u psů a koček,4 deficit glukóza-6-fosfát dehydrogenázy (G6PD) u koní5 a deficit erytrocytárního flavinadenindinukleotidu (FAD) u koní.6

Patogeneze a klinické příznaky deficitu enzymů červených krvinek
Deficit pyruvátkinázy
Deficit PK u lidí
Většina pacientů s deficitem PK jsou na rozdíl od psů heterozygoti.7 Klinické příznaky se u jednotlivých postižených liší, a to od mírně kompenzované hemolytické anémie až po závažné anémické pacienty závislé na transfuzi, u kterých dochází k předávkování železem a smrtí v raném dětství. U některých pacientů dochází k částečnému klinickému zlepšení po provedení splenektomie.8
Deficit PK u psů
PK katalyzuje reakci konverze fosfofenolpyruvátu na pyruvát, která vede ke tvorbě ATP. PK je z tohoto pohledu důležitým regulačním enzymem v konečné fázi glykolýzy.
Kongenitální hemolytická anémie v důsledku deficitu PK byla poprvé popsána u plemene basenji,9,10 a také u bígla.11-13 Poté byla diagnostikována také u west highland white teriéra,14,15 kern teriéra,16 trpasličího pudla,4 čivavy, mopse a jezevčíka.11 Toto onemocnění je dědičné, a to autozomálně recesivně.17
Heterozygoti nevykazují žádné klinické příznaky onemocnění. Homozygoti jsou nejčastěji prezentováni s příznaky zátěžové intolerance, tachykardie, systolických srdečních šelestů, bledých sliznic a splenomegalie.18,19 Ikterus se u nich objevuje zřídka. Protože PK katalyzuje krok důležitý v rychlosti produkce ATP, energetický metabolismus je u PK deficitních erytrocytů vážně poškozen, což vede ke zkrácení jejich přežívání a anémii. Snaha krevní dřeně o kompenzaci anémie vede k hyperplazii erytroidní řady a retikulocytóze v periferní krvi.20,21
U psů s deficitem PK má anémie charakter regenerativní a v důsledku přítomnosti velkého počtu cirkulujících retikulocytů makrocytární a hypochromní. Střední objem erytrocytů (MCV) se obvykle pohybuje mezi 86 – 105 fL a střední koncentrace hemoglobinu (MCHC) 25 – 32 g/dL. Hodnota hematokritu nepřesahuje 17 – 28 %.
Počty bílých krvinek jsou většinou normální nebo mírně zvýšené, a to v důsledku zvýšení počtu zralých neutrofilů. Koncentrace krevních destiček může být lehce zvýšená. Značná polychromazie a anizocytóza, stejně jako jaderné červené krvinky, jsou pak typickým nálezem v krevních nátěrech.20,21 Echinocyty, schistocyty a akantocyty jsou přítomny zejména v případech, kdy byla pacientovi exstirpována slezina.12
Aktivita PK je u heterozygotních psů v průměru poloviční v porovnání s normální populací. Homozygoti mají aktivitu PK normální nebo zvýšenou.14,21 Existuje totiž několik izoenzymů pyruvatkinázy, z nichž nejdůležitější jsou R-PK (ve zralých červených krvinkách) a izoenzym M2 (vyskytuje se v prekurzorech erytrocytů). Při deficitu PK chybí postiženým psům isoenzym R-PK , ale přetrvává u nich forma M2 tohoto isoenzymu. To dělá diagnostiku tohoto onemocnění obtížnou, zejména jsou-li dostupné testy měřící pouze celkovou PK aktivitu. Retikulocyty mají totiž aktivitu PK značně zvýšenou.22,23 Proto by nález normální nebo pouze lehce zvýšené aktivity PK a významně zvýšeného počtu retikulocytů měl vzbudit podezření na možnost výskytu této poruchy.
Další diagnostické testy, které mohou být využity v diagnostice tohoto defektu, zahrnují elektroforézu izoenzymu, immunoblotting, immunoprecipitaci a měření glykolytických metabolitů červených krvinek. V současnosti je však použití těchto testů pro diagnostiku deficitu PK dostupné pouze pro plemeno basenji.20,24
Vzhledem k tomu, že PK katalyzuje enzymatické reakce v distální části Embden-Meyerhofovy kaskády, mají PK deficitní erytrocyty zvýšené koncentrace 2,3-difosfoglycerátu. Afinita krve ke kyslíku je proto snížená (P50 je zvýšené).19 Toto snížení afinity by mělo usnadnit dodávku kyslíku tkáním, a tak kompenzovat současnou anémii.
Přetrvávající hemolytická anémie vede u psů k nadměrné absorpci železa ze střeva a zvýšení jeho koncentrace v plazmě. Při tomto předávkování dochází sekundárně k hemosideróze, hemochromatóze a fibróze (cirhóze), jež mohou vyústit až v selhání jater. V důsledku nadměrného ukládání železa současně dochází k osteofibróze a osteoskleróze kostní dřeně. Postižení psi umírají zpravidla mezi prvním a pátým rokem stáří, a to v důsledku selhání kostní dřeně a jater.20,25

Deficit PK u koček
Deficit PK erytrocytů byl popsán také u habešských, somálských a domácích krátkosrstých koček.26,27 Většina pacientů nemá žádné klinické příznaky a většina byla diagnostikována pouze v rámci genetického screeningu. Došlo-li ke klinickým projevům, byla nejčastěji zaznamenána letargie, bledé sliznice, průjem a inapetence.28 Hlavním nálezem v krvi byla makrocytární a hypochromní anémie, která byla závazná v terminálním stádiu.28 Celková aktivita PK je u postižených koček snížena. Není známo, že by u nich izoenzym M2 přetrvával ve zralých erytrocytech tak, jako je tomu u psů.14 Stejně tak nebyl do současné doby popsán výskyt osteosklerózy.20

Deficit fosfofruktokinázy
Deficit PFK u lidí
U lidí je deficit PFK znám pod pojmem Tarui-Layzerův syndrom. Jde o zřídka se vyskytující onemocnění charakterizované zejména metabolickou myopatií a dobře kompenzovanou hemolytickou anémií.29 Klinickými projevy jsou zejména zátěžová intolerance a svalová slabost.
Deficit PFK u psů
U psů je deficit PFK popsán jako autozomálně recesivní onemocnění vyskytující se u anglických špringršpanělů.4,30 Metabolická blokáda na úrovni PFK vede k nedostatku ATP, 2,3 DPG, zastavení produkce laktátu a akumulaci glykogenu ve svalech.31
Unikátním příznakem tohoto deficitu je zvýšení fragility erytrocytů v zásaditém prostředí. Za fyziologických podmínek je intracelulární pH červených krvinek ovlivněno organickými fosfáty a chloridovými anionty. V důsledku značného snížení koncentrace 2,3 DPG u postižených erytrocytů dochází k přesunu chloridů do buněk a tak ke zvýšení intracelulárního pH.4,31,32
Zvýšení pH krve je obecně spojováno s různými formami hyperventilace, u psů zejména při štěkání. Dalším efektem sníženého obsahu DPG je zvýšení afinity červených krvinek ke kyslíku, což se odráží jako posun hemoglobin-kyslík oxidační křivky doleva.4 Důsledkem je snížení tkáňové oxidace, což vede ke stimulaci erytropoetinu a erytrocytóze.
Hlavními klinickými příznaky deficitu PFK jsou sporadické hemolytické krize spojené s pigmenturií, anémií a ikterem.4,30 Stimulem ke vzniku těchto krizí je hyperventilace spojená se štěkáním, zvýšenou zátěží a vysokou teplotou prostředí. Stejně tak mohou být vyvolávajícími stimuly příchod cizího člověka, nebo nový pes v domácnosti, případně návštěva veterinárního lékaře, jež jsou spojeny s hyperventilací a stresem. Klinické příznaky se u psů mohou vyskytnout již ve věku několika měsíců. Na druhou stranu, v důsledku absence vyvolávajících situací, mohou být příznaky zcela přehlédnuty po celý život psa.
Anémie, ke které dochází v důsledku deficitu tohoto enzymu, může být až život ohrožující, s hodnotami hematokritu pohybujícími se až na hranici 5 %. Anémie je přitom polychromatofilní, doprovázena značnou anizocytózou. K poikilocytóze nedochází. V důsledku lýzy značného množství retikulocytů a mladých erytrocytů může být zaznamenána přechodná hyperkalémie.32
Podezření na deficit PFK je často založeno na anamnéze, výskytu typických klinických příznaků a výskytu tohoto onemocnění u sourozenců a rodičů. Definitivní diagnóza vyžaduje prokázání mutace PFK, nebo snížení aktivity PFK. Dostupný je jednoduchý PCR (polymeraze chain reaction) DNA-test, který umožňuje diagnostiky tohoto defektu již od prvního dne života jedince. Výsledky při použití testu posuzujícího aktivitu PFK jsou většinou sporné a nepřesné až do věku dvou měsíců. Kvalita života pacientů s tímto deficitem je dobrá za předpokladu, že se vyhneme situacím, které deficity těchto enzymů vyvolávají.30 U koček deficit PFK nebyl popsán.

Deficit cytochrom b5 reduktázy
Deficit tohoto enzymu (Cb5R) byl popsán u psů, zejména u čivavy, barzoje, anglického setra, křížence teriéra a pitbul teriéra, pudla a kříženců. U koček byl tento defekt popsán jen u domácích krátkosrstých.34,35
Cb5R je enzymem zodpovědným za redukci oxidovaného hemoglobinu a udržování hladiny methemoglobinu, a to maximálně kolem 1 %.
Deficit tohoto enzymu se projevuje přetrvávající methemoglobinémií. Postižená zvířata mohou trpět zátěžovou intolerancí a letargií. Většinou se však jedná o náhodný nález během rutinních chirurgických zákroků, kdy je zjištěna methemoglobinémie. Přesto, že je v důsledku tmavého zbarvení krve očekávána hypoxémie, jsou hodnoty arteriálního pO2 normální. Pro potvrzení methemoglobinémie může být použit jednoduchý „spot test“, kdy je kapka krve postiženého pacienta aplikována na bílý filtrační papír. Jako kontrola se použije kapka krve zdravého pacienta. Je-li hodnota methemoglobinu vyšší než 10 %, má krev postiženého pacienta, v porovnání s kapkou kontrolní krve, signifikantně tmavší zbarvení. Hladina methemoglobinu může být také stanovena spektrofotometricky. Hladiny methemoglobinu dosahují u postižených psů v průměru 13 – 41 % a u koček až 44 – 52 %.
Zvířata s deficitem Cb5R nevyžadují žádnou terapii a jejich život není narušen.20
Deficit glukóza-6-fosfát dehydrogenázy
Tento velmi vzácný deficit enzymů G6PD byl popsán pouze u koně plemene americký jezdecký kůň.36 Protože je G6PD kontrolním enzymem pentóza-fosfátové kaskády, je hlavním důsledkem jeho deficitu nedostatek NADPH (nikotinamidadenindinukleotidfosfát). Morfologickými abnormalitami jsou nálezy ekcentrocytů, pyknocytů, anizocytóza, makrocytóza, zvýšený výskyt krystalů hemoglobinu a Howel-Jolly tělísek.
Deficit flavin adenin dinukleotidu
Deficit tohoto enzymu byl popsán u 7letého hřebce Kentucky mountain saddle horse (Harvey JW, doposud nepublikováno) a dospělé klisny španělského mustanga.37
Nálezem u FAD deficitních pacientů je přetrvávající methemoglobinémie (25 % až 46 %), ekcentrocytóza, pyknocytóza a nález krystalů hemoglobinu. Biochemickými abnormalitami erytrocytů je snížení aktivity Cb5R a snížení koncentrace glutationu v krvi.
Diagnostika deficitu enzymů červených krvinek
Z pohledu laboratorní diagnostiky deficitu enzymů červených krvinek je důležité odebírat vzorky krve na EDTA (kyselina etyléndiamintetraoctová). Ty mohou být použity jak pro spektrofotometrické, tak DNA testy. Pro DNA testy mohou být také použity seškraby sliznice dutiny ústní. Počet laboratoří schopných diagnostikovat tyto defekty je značně omezený. Komerční kontroly nejsou dostupné, proto se jako kontrolního vzorku používá krev od zdravých pacientů. S výjimkou deficitu PK u psů, mohou být deficity enzymů červených krvinek u postižených zvířat (homozygotů) diagnostikovány spektrofotometricky. Testy založené na detekci DNA umožňují rozlišení jak homo-, tak heterozygotů.

Závěr
Deficity enzymů červených krvinek nejsou, s výjimkou deficitů PK a závažných hemolytických krizí u pacientů s deficitem PFK, spojeny se zkrácením života postižených jedinců. Přestože jde o onemocnění vzácná, je z pohledu diferenciální diagnostiky anémie a methemoglobinémie
vhodné se s nimi seznámit a mít je v povědomí.

Literatura:
1. Harvey, J. W. The erythrocyte-physiology, metabolism, and biochemical disorders. In: Kaneko, J. J., Harvey, J. W., Bruss, M. L. Clinical biochemistry of domestic animals.5th ed.; San Diego:Academic Press, 1997;157-203.
2. Harvey, J. W. Pathogenesis, laboratory diagnosis, and clinical implications of erythrocyte enzyme deficiencies in dogs, cats, and horses. Vet Clin Path 2006;35:144-156.
3. Vora, S., Giger, U., Turchen, S., Harvey, J. W. Characterization of the enzymatic lesion in inherited phosphofruktokinase deficiency in the dog: an animal analogue of human glycogen storage disease type VII. Proc Natl Acad Sci USA 1985;82:8109-8113.
4. Giger, U. Hereditary erythrocyte disorders. In: Bouagura JD. Kirk’s Current Veterinary Therapy XIII 2000;414-420.
5. Smith, B. F., Henthorn, P. S., Rajpurohit, Y., Stedman, H., Wolfe, J. H., Patterson, D. F., Giger, U. A cDNA coding canine muscle type phosphofruktokinase. Gene 1996;168:275-276.
6. Harvey, J. W., Stockham, S. L., Scott, M. A., Johnson, P. J., Donald, J. J., Chandler ,C. J. Methemoglobinemia and eccentrocytosis in equine erythrocyte flavin adenine dinucleotide deficiency. Vet Pathol 2003;40:632-642.
7. Glader, B. E., Lukens, J. N. Hereditary hemolytic anemias associated with abnormalities of erythrocyte glycolysis. In: Lee G. R., et al., eds. Wintrobe’s clinical hematology. 10th ed. Baltimore; Williams & Wilkins, 1999; 1160-1175.
8. Tanaka, K. R., Paglia D,. E. Pyruvate kinase and other enzymopathies of the erythrocyte. In: Scriver, C. R., Beaudet, A. L., Sly, W. S. eds. The metabolic and molecular basis of inherited disease. 7th ed. New York; McGraw-Hill, 1995;3488-3493.
9. Searcy, G. P., Miller, D. R., Tasker, J. B. Congenital hemolytic anemia in the Basenji dog due to erythrocyte pyruvate kinase deficiency. Can J Comp Med Vet Sci 1971;35:67-70.
10. Searcy, G. P., Tasker, J. B., Miller, D. R. Animal model: pyruvate kinase deficiency in dogs. Am J Pathol 1979;94:689-692.
11. Harvey, J. W., Kaneko, J. J., Hudson, E. B. Erythrocyte pyruvate kinase deficiency in a Beagle dog. Vet Clin Path 1977;6:13-17.
12. Prasse, K. W., Crouser, D., Beutler, E. Pyruvate kinase deficiency with terminal myelofibrosis and osteosclerosis in a Beagle. J Am Vet Med Assoc 1975;166:1772-1175.
13. Giger, U., Mason, G. D., Wang P. Inherited erythrocyte pyruvate kinase deficiency in a Beagle. Vet Clin Path 1991;20:83-86.
14. Chapman, B. L., Giger, U. Inherited erythrocyte pyruvate kinase deficiency in the West Highland White terrier. J Small Pract 1990;31:610-616.
15. Skelly, B., Wallace, M., Rajpurohit, Y., Wang, P., Giger, U. Identification of a 6 base pair insertion in West Highland White Terriers with erythrocyte pyruvate kinase deficiency. Am J Vet Res 1999;60:1169-1172.
16. Schaer, M., Harvey, J. W., Calderwood-Mays, M., Giger, U. Pyruvate kinase deficiency causing hemolytic anemia with secondary hemochromatosis in a Cairn terrier. J Am Anim Hosp Asoc 1992;28:233-239.
17. Whitney, K. M., Goodman, S., Bailey, E., Lothrop, C. E. The molecular basis of canine pyruvate kinase deficiency. Exp Hematol 1994;22:866-874.
18. Giger, U., Noble, N. A. Determination of erythrocyte pyruvate kinase deficiency in Basenjis with chronic hemolytic anemia. J Am Vet Med Asoc 1991;198:1755-1761.
19. Dhindsa, D. S., Black, J. A., Koler, R. D., Rigas, D. A., Templeton, J. W., Metcalfe, J. Respiratory characterictics of blood from basenji dogs with classical erythrocyte pyruvate kinase deficiency. Resp Physiol 1976;26:65-75.
20. Giger, U. Erythrocyte phosphofruktokinase and pyruvate kinase deficiencies. In: Feldman, B. F., Zinkl, J. G., Jain, N. C., eds. Schalm’s Veterinary Hematology. Philadelphia PA; Lippincott Williams & Wilkins, 2000:1020-1025.
21. Harvey, J. W. Congenital erythrocyte enzyme deficiencies. Vet Clin North Am Small Anim Pract. 1996;26:1003-1011.
22. Smith, J. E., Agar, N. S. The effect of phlebotomy on canine erythrocyte metabolism. Res Vet Sci 1975;18:231-236.
23. Brun, A., Gaudernack, G., Sandberg, S. A new method for isolation of reticulocytes:positive selection of human reticulocytes by immunomagnetic separation. Blood. 1990;76:2397-2403.
24. Searcy, G. P., Miller, D. R., Tasker, J. B. Congenital hemolytic anemia in the basenji dog due to erythrocyte pyruvat kinase deficiency. Can J Comp Med 1971:35:67-70.
25. Zaucha, J. A., Yu, C., Lothrop, C. D. J. et al. Severe canine hereditary hemolytic anemia treted by nonmyeloablative marrow transplantation. Biol Blod Marrow Transplant 2001;7:14-24.
26. Ford, S., Giger, U., Duesberg, C., Beutler, E., Wang, P. Inherited erythrocytepyruvat kinase (PK) deficiency causing hemolytic anemia in an Abyssinian cat (abstract). J Vet Intern Med 1992;6:123.
27. Mansfield, C. S., Clark, P. Pyruvate kinase deficiency in a Somali cat in Australia. Aust Vet J. 2005;83:483-485.
28. Kohn, B., Fumi, C., Giger, U. Anemia due to erythrocytic pyruvate kinase deficiency and its incidence in Somali and Abyssinian cats in Germany. Kleintierpaxis. 2005;50:305-312.
29. Glader, B. E., Lukens, J. N. Hereditary hemolytic anemias associated with abnormalities of erythrocyte glycolysis. In: Lee, G. R. et al., eds. Wintrobe’s clinical hematology. 10th ed. Baltimore; Williams & Wilkins, 1999;1160-1175.
30. Giger, U., Harvey, J. W. Hemolysis caused by phosphofruktokinase deficiency in English springer spaniels: seven cases (1983 – 86). J Am Vet Med Assoc 1987;191:453-459.
31. Harvey, J. W., Sussman, W. A., Pate, M. G. Effect of 2,3-diphosphoglycerate concentration on the alkaline fragility of phosphofruktokinase – deficient canine erythrocytes. Comp Biochem Physiol 1988;89:105-109.
32. Giger, U., Teno, P., Reilly, M. P., Asakura, T., McLaughlin, A. C. Phosphofruktokinase-deficient canine erythrocytes studied in vitro. Blood 1986;68:35a.
33. Giger, U., Harvey, J. W., Yamaguchi, R. A., McNulty, P. K., Chiapella, A., Beutler, E. Inherited phosphofruktokinase deficiency in dogs with hyperventilation induced hemolysis:increased in vitro and in vivo alkaline fragility of erythrocytes. Blood 1985;65:435-351.
34. Harvey, J. W., King, R. R., Berry, C. R., Blue, J. T. Methaemoglobin reductase deficiency in dogs. Comp Haematol Int 1991;1:55-59.
35. Harvey, J. W., Dahl, M., High, M. E. Methemoglobin reductase deficiency in a cat. J Am Vet Med Assoc 1994;205:1290-1291.
36. Stockham, S. L., Harvey, J. W., Kinden, D. A. Equine glucose-6-phosphate dehydrogenase deficiency. Vet Pathol 1994;31:518-527.
37. Harvey, J. W., Stockham, S. L., Scott, M. A., Johnson, P. J., Donald, J. J., Chandler, C. J. Methemoglobinemia and eccentrocytosis in equine erythrocyte flavin adenine dinucleotide deficiency. Vet Pathol 2003;40:632-642.

Adresa autora:
MVDr. Ida Piperisová
Clinical Pathology Resident
Department of Population Health and Pathobiology
College of Veterinary Medicine
4700 Hillsborough Street
Raleigh, NC 27606
USA

Napsat komentář

Vaše emailová adresa nebude zveřejněna. Vyžadované informace jsou označeny *