Farmakologické ovlivnění nádorových onemocnění

Pejřilová S., Zavadilová R. Veterinářství 2007;57: 797-800.

S. PEJŘILOVÁ, R. ZAVADILOVÁ
Fakulta veterinárního lékařství Veterinární a farmaceutické univerzity Brno

SOUHRN
Pejřilová S., Zavadilová R. Farmakologické ovlivnění nádorových onemocnění.
Veterinářství 2007;57: 797-800.
V článku je podán přehled skupin látek, používaných k chemoterapii nádorových onemocnění. U nejčastěji používaných látek pak uvádíme podrobnější informace, tedy indikaci, HVLP přípravky, jejich lékové formy a dávkování. Orientace v dostupném sortimentu léčiv je důležitá pro správné sestavení chemoterapeutického protokolu.

SUMMARY
Pejřilová S., Zavadilová R. Pharmacological interference of tumorous diseases. Veterinářství 2007;57: 797-800.
The article gives survey of drugs used for chemotherapy of tumorous diseases. In the most often employed drugs we cite particular information, consequently indication, HVLP medicaments, their drug forms and dosages. Orientation in accessible drug assortments is important for proper compilation of the chemotherapeutical protocol.

Úvod
Léčba nádorových onemocnění je záležitostí složitou, obvykle dlouhodobou a náročnou pro pacienta, lékaře i chovatele. Existuje několikero postupů, jimiž se snažíme dosáhnout co nejlepšího léčebného výsledku, nejlépe dlouhodobé kompletní remise. Jednotlivé postupy volíme podle typu nádoru, stadia zhoubnosti, druhu zvířete, celkového stavu pacienta i finančních možností chovatele. Často volíme multimodální terapii, tedy kombinaci několika různých postupů, čímž se snažíme o dosažení intenzivnějšího účinku při snížení toxických vlivů farmaka a o prevenci vývoje rezistence nádorových buněk.
1) Chirurgie hraje velikou roli v diagnostice a léčbě nádorů. Bez chirurgické biopsie je nemožné posoudit stupeň postižení a hlavně histologické stadium tumoru. Prognóza nádorového onemocnění je vždy daná histologickým nálezem.
2) Chemoterapie je obecně indikovaná pro diseminované typy nádorových onemocnění. Je používána samostatně nebo v kombinaci s jinými možnostmi. Léčba chemoterapeutiky je oblast rychle se rozvíjející zvláště u malých zvířat.
3) Imunoterapie využívá možnosti manipulace s imunitním systémem pacienta na pomoc léčbě. Dnes jsou to hlavně schopnosti aktivovaných makrofágů tvořit cytokiny jako IL-1, IL-6, tumor necrosis factor a interferon. Příkladem využití těchto postupů je terapie monoklonálními protilátkami u psů s lymfosarkomem.
4/ O radiační terapii se uvažuje, není-li nádor vhodný k chirurgické extirpaci, což je nejčastěji z důvodu jeho lokalizace a velikosti. Ozáření se často používá také jako následná léčba po chirurgickém odstranění nádoru. Existuje více typů používaných záření: nízko- a vysokoenergetické paprsky, gama záření nebo implantace radioizopů přímo do nádoru.
5) Při hypertermii se prohřívají tkáně na teplotu 40 – 43 °C, což způsobuje částečné zpomalení průtoku krve nádorem, snížení přísunu kyslíku a změnu pH ke kyselejším hodnotám.V praxi se často použití hypertermie kombinuje s radiační terapií a chemoterapií. Hypertermie jako jedna z možností léčby tumorů je ve veterinární praxi využívána zcela ojediněle, jelikož potřebnými zařízeními jsou u nás vybaveny pouze humánní pracoviště, a to FN Bulovka a FN v Hradci Králové.

Chemoterapie ¹
Použití farmak – cytostatik v léčbě nádorových onemocnění je důležitou součástí léčby zvláště u malých zvířat, někdy se uplatňuje i u vybraných typů nádorů u koní.
Princip působení cytostatik spočívá ve schopnosti některých látek ovlivnit růst a množení rakovinných buněk. Intenzita usmrcování nádorových buněk stoupá exponenciálně se zvyšující se dávkou. Antineoplastické látky mohou působit fázově specificky, zasahovat tedy jen v některé fázi dělení buněk, nebo nespecificky, kdy mají vliv na buňku ve všech fázích jejího dělení.
Dle tohoto pohledu můžeme členit cytostatika na:
1. Fázově specifická – působí na proliferující buňky v konkrétní fázi buněčného cyklu (vinca alkaloidy v mitóze, metotrexát v S-fázi).
2. Cyklus specifická – působící na proliferující buňky ve všech fázích buněčného cyklu (cisplatina, doxorubicin).
3. Cyklus nespecifická – zabíjející nádorové buňky ve stejném rozsahu (bleomycin, deriváty nitrosomočoviny).
Cytostatika mohou ovlivňovat nádorové buňky několika různými mechanismy:
– přímým poškozením DNA,
– ovlivněním syntézy DNA,
– interakcí s mikrotubuly,
– ovlivněním regulačních pochodů organismu,
– dalšími, méně častými mechanismy.
Cytostatika jsou látky typické nespecifičností svého účinku. Intenzivně ovlivňují veškeré tkáně s rychlým buněčným dělením, zvláště pak kostní dřeň, buňky pohlavních žláz, buňky střevní sliznice. Možnost použití chemoterapeutika záleží na poměru intenzity neoplastického účinku a toxického účinku na organismus. Tab. 1, 2

Přehled hlavních skupin cytostatik
1) Alkylující látky
Jejich působením dochází k alkylaci DNA, nesprávnému zakódování DNA, zlomení řetězce a depurinizaci. To obvykle vede ke smrti buňky.
Do této skupiny se řadí:
a) ß-chloretaminy (N-yperit /mechlorethamin, mustin/, chlorambucil, melfalan)
b) oxizafosforiny (cyklofosfamid, isofosfamid)
c) estery kyseliny methansulfonové (busulfan)
d) deriváty nitrosomočoviny (karmustin, lomustin, fotemustin, streptozocin)
e) triazeny (prokarbazin, dakarbazin)
f) deriváty platiny (cisplatina, karboplatina)
g) mitomycin
Velmi často používaný je cyklofosfamid, zejména při lymfoproliferativních onemocnění, pro který je typická urologická toxicita (hemoragická cystitida). Samostatný cyklofosfamid je neúčinný, cytostatický efekt má až jeho metabolit vznikající v játrech. Proto paravenózní únik nezpůsobí komplikace, zatímco metabolit cyklofosfamidu akrolein, který je vylučován močí, je zodpovědný za poškození sliznice močových cest.2 Prevencí cystitidy může být změna za jiné alkylační cytostatikum (chlorambucil). Riziko cystitidy lze zmenšit ranní aplikací cyklofosfamidu a volným přístupem k vodě během dne. Pokud je součástí chemoterapeutického protokolu i prednison, aplikujeme oba léky současně, a tak zvýšíme polyurii.
Další často používanou látkou je cisplatina. I při její aplikaci je nejzávažnější toxicita urologická – přímá tubulární toxicita. Cisplatina je kontraindikována u koček, protože zapříčiňuje těžké postižení respiračního systému: hydrotorax, plicní edém a edém mediastina.
Karboplatina na rozdíl od cisplatiny nezpůsobuje nefrotoxicitu a může se používat i u koček.
U derivátů, jako je chlorambucil a melfalan, dochází k prodloužení biologického poločasu, umožnění perorální aplikace a snížení toxicity – např. nezpůsobují alopecii.
Nežádoucí účinky: výrazná toxicita. Přechodný útlum kostní dřeně – leukopenie, trombocytopenie, gastrointestinální toxicita – nauzea, zvracení a průjem. Při kontaktu s kůží dochází ke vzniku puchýřů. Je zde riziko vzniku sekundárních malignit.
2) Inhibitory mitózy – rostlinné alkaloidy
Vazbou na tubulin během mitózy poškozují dělící vřeténko, čímž zastaví buněčné dělení.
Do této skupiny se řadí:
a) alkaloidy z barvínku růžového (Catharanthus roseus neboli Vinca rosea) – vinkristin, vinblastin, videsin, vinorelbin (obr. 1).
Vinkristin je velmi užívané a mnohostranné léčivo ve veterinární medicíně. V kontrastu s ostatními chemoterapeutiky i velmi tolerovaný kočkami. Velmi často je používaný v kombinaci s cyklofosfamidem a prednisonem pro léčbu lymfosarkomu, leukémie a mastocytomu u psů a koček.
Vinblastin je ve srovnání s vinkristinem méně používaný.
Alkaloidy barvínku nejsou absorbovány gastrointestinálním traktem. Podléhají intenzivnímu metabolismu v játrech a vylučují se žlučí.
Nežádoucí účinky: vinkristin je silně neurotoxický – vyvolává periferní neuropatie, dále způsobuje podkožní nekrózy a alopecie. Vinblastin způsobuje myelosuprese (zvlášť neutropenii). Alkaloidy barvínku mohou vyvolat plicní obtíže (dyspnoe s bronchokonstrikcí).
b) taxany – z tichomořského tisu Taxus brevifolia – paclitaxel (Taxol), a jako derivát látek z tisu červného Taxus baccata – docetaxel (obr. 2).
Taxol je využívaný zejména v humánní medicíně při léčbě ovariálních karcinomů a karcinomů prsu.
Nežádoucí účinky: způsobují útlum kostní dřeně, parestezie, hypotenze, bradykardie, hypersenzitivní reakce (pruritus, edém, erytém). Obr. 1, 2
3) Antimetabolity
Jsou odvozeny od endogenních látek důležitých pro syntézu DNA a RNA. Jsou strukturálně podobné kyselině listové, pyrimidinům či purinům. Antimetabolity jsou inkorporovány jako falešné stavební kameny na vazebných místech enzymů a poškozují tak syntézu DNA.
Do této skupiny se řadí:
a) antagonisté kyseliny listové (metotrexát; metotrexát inhibuje dihydrofolát reduktázu, což je enzym nutný k syntéze purinů a pyrimidinů)
b) antagonisté purinů (6-merkaptopurin, thioguanin, azathioprin)
c) antagonisté pyrimidinů (5-fluorouracil, tegafur, cytarabin /cytosin-arabinosid/)
Nežádoucí účinky: ovlivnění funkce GIT– průjem, ledvin – akutní tabulární nekróza a blokáda renálních tubulů, postižení kostní dřeně, stomatitidy. Fatální je neurologická toxicita u 5-fluorouracilu při překročení doporučených dávek. Vysoce neurotoxický je zvláště pro kočky. Kočkám proto nepodávat!! Dalšími nežádoucími účinky mohou být křečové stavy a dysorientace.
4) Cytostatika s interkalačním účinkem – antracyklinová antibiotika
Účinek spočívá především ve schopnosti nekovalentně se navázat a po té se vmezeřit mezi řetězce DNA (interkalace). Tím dochází k blokádě transkripce.
Do této skupiny se řadí doxorubicin (adriamycin – antracyklinové antibiotikum, izolované z kultur plísně kmene Streptomyces pencetius var. caesius), daunorubicin, epirubicin, idarubicin, zorubicin, aklarubicin.
Doxorubicin je páteří řady chemoterapeutických protokolů u lymfosarkomu psů. Tyto protokoly se označují zkratkami účinných látek, např. VCAA (vinkristin, cyklofosfamid, doxorubicin – adriamycin, aspargináza), COPA (cyklofosfamid, vinkristin – písmeno O je dle názvu americké speciality vinkristinu Oncovin, prednison, adriamycin), ACOPA (adriamycin, cyklofosfamid, vinkristin, prednison, aspargináza).3
Při podávání kočkám způsobuje doxorubicin urologickou toxicitu, leukemii, trombocytopenii, zvracení a urtikarii. Je tedy na místě aplikaci u koček dobře zvážit.
Další problém při podávání doxorubicinu jsou možné alopecie, a to nejčastěji u dlouhosrstých plemen, a dále angioedém.
Při perivaskulární aplikaci dochází k těžkému poškození tkáně. V takovém případě je doporučeno do postiženého místa aplikovat fyziologický roztok pro naředění chemoterapeutika, dexametazon, případně hyaluronidázu.
Nežádoucí účinky:
U psa způsobují myelosupresi, gastroenteritidu, urtikarie. Významná je kardiologická toxicita, která může vést od akutního kolapsu až k chronické kardiomyopatii (volné radikály poškozují myokardiální membrány).2
Ke snížení kardiotoxicity se doporučuje limitovat kumulativní dávku na 180 – 240 mg/m2 (což je zhruba 6 – 8 aplikací) během života pacienta. Plemena predisponovaná k dilatační kardiomyopatii (velká plemena psů) a pacienti před léčbou by měli být elektrokardiograficky vyšetřeni. Zvířata, u kterých dávka doxorubicinu překročila 180 mg/m2, by měla být také vyšetřena elektrokardiograficky.
5) Hormony
Inhibice růstu určitých typů nádorů, jejichž rozvoj je podmíněn přítomností hormonů, mohou vyvolat hormony s opačnými účinky či antagonisté podmiňujících hormonů.
Do této skupiny se řadí:
a) androgeny (testosteron)
b) antiandrogeny (cyproteron, flutamid)
c) estrogeny (ethinylestradiol, diethylstilbestrol)
d) antiestrogeny (tamoxifen, toremifen)
e) gestageny (medroxyprogesteron)
f) analoga gonadoliberinu (buserelin, goserelin)
g) inhibitory aromatáz (aminoglutetimid, formestan)
h) glukokortikoidy (prednison, dexametazon)
Významnou látkou z této skupiny je prednison, který má nezastupitelnou úlohu při terapii lymfoproliferativních neoplazií. Jeho toxicita je dána možností vzniku iatrogenního hyperadrenokorticismu.
Nežádoucí účinky souvisí s jednotlivými hormony. Často se jedná retenci sodíku a tekutin, gynekomastii či galaktoreu a řadu dalších.
6) Léčiva indukující buněčnou diferenciaci
Jde o deriváty vitamínu A, schopné indukovat diferenciaci myeloidních a epiteliálních buněk, tedy retinoidy. Retinoidy mají vliv na regulaci epiteliální diferenciace a možná i na zvrácení maligní diferenciace. Nicméně přesný nechanismus na neoplastické buňky není znám.3
Do této skupiny se řadí: tretinoin a isotretinoin.
Tyto látky byly ve veterinární terapii použity při léčbě kožního typu lymfosarkomu u psů a koček se sporadickým efektem.
Nežádoucí účinky: kromě vysokého stupně teratogenity, je to keratokonjuctivitis sicca, blefarospasmus, letargie nebo anorexie, zvracení , bolesti kloubů a svalů, nitrolební hypertenze aj.
7) Radiomimetika
Antibiotika polypeptidové povahy, která jsou schopna štěpit molekulu DNA, podobně jako ionizující záření.
Do této skupiny se řadí: bleomycin a peplomycin. Bleomycin se využívá v humánní onkologii relativně málo. V indikacích převažují maligní lymfomy a tumory ze zárodečných tkání (seminomy). Bleomycin má však výrazně nežádoucí účinky v plicním parenchymu, a to jak akutní, tak kumulativní, chronické. Přípustná kumulativní dávka u lidí je dle některých pramenů 160 mg/m2, jiné prameny uvádějí až 300 mg/m2. Momentálně není na našem trhu žádný HVLP s bleomycinem registrovaný.2
8) Cytostatika s dalšími mechanismy účinku
Do této skupiny se řadí:
a) Mitotan – dichlordifenyltricholrethan příbuzný DDT. Selektivně destruuje buňky kůry nadledvin, ale mechanismus účinku není znám. Používá se u psů a koček k léčbě hyperadrenokorticismu a paliativní léčbě neoperabilních tumorů kůry nadledvin.
Nežádoucí účinky: zvracení, anorexie, letargie, dermatitidy.
b) L- aspargináza je enzym destruující extracelulární asparagin na aspartát a amoniak. Asparagin je standardní aminokyselina buněčných proteinů. Neoplastické buňky lymfomu nejsou schopny syntetizovat asparagin potřebný pro jejich růst a jsou odkázány na mimobuněčné zdroje. Nedostatek asparaginu indukovaný L-asparginázou způsobuje jejich destrukci.
To se netýká normálních buněk a většiny nelymfoidních neoplastických buněk, takže indikací pro L-asparginázu je lymfom a akutní lymfatická leukémie.
Nežádoucí účinky: anafylaxe – nejčastěji při intravenózní nebo subkutánní aplikaci, nejméně při aplikaci intramuskulární.

Závěr
V posledních letech velmi výrazně stoupá výskyt případů zhoubného bujení u malých zvířat. Je to dáno zvláště prodloužením života u těchto druhů zvířat, ale také způsobem jejich chovu a vlivy životního prostředí. Mnohem častěji se rovněž setkáváme s požadavkem na léčbu těchto onemocnění a dá se předpokládat, že tento trend bude i nadále pokračovat.

Seznam literatury
1. Květina J., Herink J., Vopršalová M. Cytostatika. In: Základy farmakologie. Brno; Ediční středisko VFU Brno, 2000:71-84.
2. Adam Z., Vorlíček J., Sedláčková Š. Přehled protinádorové farmakologické léčby. Praktické lékárenství 2005;2:76-80.
3. Morrison W. B. Cancer in dogs and cats: Medical and Surgical Managment. USA, Teton NewMedia. 2002:751.
4. Gorman N. Canine Medicine and Therapeutics. 4 th Edition. United Kindom, London. Blackwell Science, 1998:1086.

Adresa autora:
MVDr. PharmDr. Radmila Zavadilová
Ústav farmakologie FVL VFU Brno
Palackého 1 – 3
612 42 Brno

Napsat komentář

Vaše emailová adresa nebude zveřejněna. Vyžadované informace jsou označeny *