Hypertrofická osteopatie se skvamózním karcinomem plic u psa – kazuistika

J. BICEK, J. SLABÝ Klinika ARVET, Písek Veterinářství 2005;55:527-533

SOUHRN
Bicek J., Slabý J. Hypertrofická osteopatie se skvamózním karcinomem plic u psa – kazuistika. Veterinářství 2005;55:527-533.
Článek popisuje případ výskytu hypertrofické osteopatie (HO) u psa plemene tosa-inu se skvamózním karcinomem plic. V úvodu jsou zmíněny současné poznatky o etiologii a patogenezi HO, krátce jsou nastíněny základní aspekty diagnostiky HO. V další části je popsán klinický případ, jsou prezentovány výsledky paraklinických a patologických vyšetření. V závěru je shrnuta korelace případu se současným stavem vědění o HO.

SUMMARY
Bicek J., Slabý J. Hypertrophic osteopathy in dog with squamous carcinoma of the lung – case report. Veterinářství 2005;55:527-533.
This article reports a case of hypertrophic osteopathy (HO) in tosa-inu with squamous carcinoma of the lung. First part of the article reviews some contemporary facts about etiology and pathogenesis of HO including basic aspects of diagnostic procedures. Second part describes clinical case of HO, results of radiologic examination, blood examination and histopathology are being presented. Comparison of mentioned case report and actual knowledge of HO is discussed.

Úvod
Hypertrofická osteopatie (HO) je patologický proces, jehož podstatou je generalizovaná periostální proliferace zejména na dlouhých kostech končetin. Příčinou vzniku této reakce je pulmonální patologická léze nejčastěji neoplastické povahy.
Patogenetický mechanismus hypertrofické osteopatie nebyl ještě zcela objasněn. Existuje hypotéza vysvětlující vznik proliferace iritací periostu a synovie toxickými produkty pulmonální léze. Další teorie přisuzuje význam hemodynamickým změnám u postiženého jedince. Různá klinická pozorování i měření odhalila zvýšený průtok krve periferií pacienta.1 Excesivní množství hypoxemické krve prochází preferenčně A-V zkraty a obchází tak kapiláry. V oblasti kapilární sítě dochází ke kongesci, lokální hypoxii a proliferaci periostu. Po odstranění primární pulmonální patologie dochází k poklesu krvení periferie a regresi kostních lézí.
Jedna z novějších teorií popisuje vznik hypertrofické osteopatie na základě reflexního oblouku. Podle této teorie vychází aferentní vlákna tohoto oblouku z plic, bronchů a mediastina (oblastí primární patologie) a vstupují do nervu vagu nebo glossopharyngeu. Vlákna těchto nervů v daných oblastech inervují cévní stěny. Podle zmíněné hypotézy se tato oblast podílí významným způsobem na regulaci systémového intravaskulárního objemu. Abnormální stimulace tohoto regulačního systému defektní cirkulací (způsobenou primární patologií) vede k centrálně řízenému zadržování extracelulárního sodíku. Následkem je zvýšení intravaskulárního objemu a dilatace cév na končetinách.2 Je popsán případ regrese periostálních lézí po vagotomii.3
Poslední popsaná teorie, akceptovaná v současné době také v humánní medicíně, vysvětluje vznik hypertrofické osteopatie na základě alterace pulmonální funkce a vzniku pulmonálních arteriovenózních zkratů. Teorie vychází z podobné situace u pacientů s PDA komplikovaným pulmonální hypertenzí a pravo-levým zkratem. U těchto pacientů vzniká HO na končetinách krvených nesaturovanou krví.4 HO byla také experimentálně indukována u psů vytvořením pravo-levého zkratu.1,5 Předpokládá se proto, že příčinou vzniku HO jsou cirkulující faktory normálně inaktivované v plicích.6 Trombocyty jsou fyziologicky fragmentovány v pulmonálních kapilárách před dosažením systémové cirkulace. U pacientů s cyanotickou srdeční vadou cirkulují abnormální velké trombocyty s bizarní morfologií. Tyto trombocyty nejsou filtrovány pulmonální vaskulaturou, dosahují systémové cirkulace a dochází k jejich vychytávání v systémových kapilárách. Zde aktivují endotel uvolněním růstových faktorů (PDGF, TGF) z alfa granulí a indukují syntézu pojivové tkáně.6,7 Podobným mechanismem (makrotrombocyty, aktivace endotelu) dochází ke vzniku HO i u pacientů s intrapulmonálním cévním zkratem.
Hypertrofická osteopatie (HO) byla popsána u lidí, psů, kočky, skotu, ovcí, koní, králíka, drůbeže a řady exotických druhů, např. klokana.8,9
Charakteristickým nálezem u psa je bilaterálně symetrický otok končetin, zejména distálních partií. Deformity jsou patrné zejména v oblasti distálního antebrachia a tarzu. Kloubní plochy jsou postiženy velmi vzácně.
Převážná většina pacientů postižených HO trpí nádorovým onemocněním plic, i když jsou popsány případy výskytu HO v souvislosti s karcinomem přechodného epitelu (TCC) močového měchýře, adenokarcinomem jater, adenokarcinomem nadledviny, pleurálním a peritoneálním mesoteliomem a tumory nervové tkáně (schwannom) bez pulmonálních metastáz.10-13 Nejobvyklejší příčinou HO u psa jsou pulmonální metastázy.9,14 Velmi vysoká je frekvence HO u pacientů s primárními tumory plic (fibrosarkom, adenokarcinom) a osteosarkomem kostí končetin s pulmonálními metastázami.15 Vzácný je výskyt HO u pacientů s nenádorovým onemocněním plic – plicními abscesy, chronickou bronchopneumonií, alergickou bronchitidou, tuberkulózou plic, a infekčními granulomy.14,16-19 V tropech a subtropech je popisován vznik HO u pacientů se spirocerkózou. Invaze Spirocerca lupi vede ke vzniku esofageálního granulomu, později také fibrosarkomu a v některých případech i HO.20 Další nepulmonální nenádorové léze vedoucí ke vzniku HO zahrnují endokarditidu, patentní ductus arteriosus s pravolevým zkratem, dirofilariózu a hepatozoonózu.4,21,22 Popsán byl také výskyt HO u šestiletého německého ovčáka s kongenitálním megaesofagem.23
Protože je HO následkem celé řady patologických procesů, není možno odhalit plemennou predispozici u psů. Častější postižení velkých plemen psů je dáváno do souvislosti s frekvencí výskytu osteosarkomu u této váhové kategorie. Zvýšený výskyt HO u samičího pohlaví souvisí s častým výskytem pulmonálních metastáz u karcinomu mléčné žlázy. Průměrný věk postižených pacientů je 8,5 roku.14
Pacient s HO má mnohdy nespecifické příznaky, jako např. inapetenci, neochotu k pohybu a ztrátu hmotnosti. Majitel často popisuje kulhání a otok končetin. Příznaky postižení plic jsou často v době prezentace pacienta nevýrazné. Klinické vyšetření odhalí febrilii, otok a vyšší teplotu končetin, v některých případech bolestivost při palpaci a abnormality při auskultaci hrudníku.
Diagnózu HO stanovíme na základě rentgenologického vyšetření. Nejčasněji je periostální proliferace pozorovatelná na prstech a metakarpu/metatarzu. Kost má většinou normální strukturu (lze dobře ohraničit kortex a medulu), periost však vykazuje příznaky proliferace. Proliferativní změny mohou být hladké a pravidelné nebo obláčkovité a asymetrické. Periostální reakce se mohou šířit proximálně a postihovat i ostatní kosti končetin, v některých případech i obratle a žebra. V časných fázích je HO patrná pouze jako denzní fibrovaskulární pojivová tkáň opticky zvětšující průměr kosti. V této fázi signifikantně stoupá průtok krve periferními částmi těla až na dvoj- i trojnásobek.24 S přechodem do chronicity nastává pokles krevního průtoku a výrazná proliferace periostu. U každého pacienta s příznaky HO je zapotřebí provést rentgenologické vyšetření hrudníku pro odhalení primární patologie. Mnohdy jsou periostální léze na končetinách patrné týdny až měsíce před nástupem klinické symptomatologie v souvislosti s postižením plic.
Histologické vyšetření vzorku kosti odhalí proliferaci vaskulární pojivové tkáně, která obaluje kosti a šlachy. Spikuly nové kosti se ukládají kolmo k povrchu kortexu. Fibrovaskulární tkáň podléhá v další fázi chondroidní nebo fibrochondroidní metaplazii. Postupně je periost odtlačován od původního kortexu a hlubší vrstvy nové kosti podléhají lamelární rekonstrukci. Nikdy však nedosahují struktury a kompaktnosti původního kortexu.
V terapii HO se uplatňuje pouze chirurgická resekce primární pulmonální léze. Tato možnost je většinou omezena pouze na případy primárních tumorů plic a vzácnější nodulární neneoplastické plicní léze. Jsou popsány i ojedinělé případy úspěšného řešení HO excizí primárního tumoru, metastatektomií a doplňkovou chemoterapií.11,15,17,18,25 U mimo hrudních primárních lézí (nefroblastom, TCC, adenokarcinom jater apod.) se terapeuticky uplatňuje opět resekce a doplňková chemoterapie.12,26 Většina případů HO doprovází masivní metastatické postižení plic a v době diagnózy je terapeuticky neovlivnitelná.

Popis případu
Pacient byl samec plemene tosa inu. Narodil se 15. 9. 2002, vážil 52 kg. Začátkem února 2005 byla u něj na našem pracovišti chirurgicky řešena salivární mukocéle v submandibulární oblasti standardní technikou preparace a excize glandula mandibularis a glandula sublingualis monostomatica a drenáží pseudocysty. Po 14 dnech byly již rány zhojené a pacient zcela bez obtíží. Přetrvávalo zvětšení submandibulární mízní uzliny na straně léze, postupně docházelo k její regresi.
V polovině dubna 2005 majitel zpozoroval u pacienta mírnou anorexii, apatii, menší ochotu k pohybu při vycházce, zrychlené dýchání, snížený příjem tekutin a purulentní výtok z očí.
Při klinickém vyšetření byla zjištěna febrilie (39,5 °C), mírná tachypnoe (36 dechů za minutu), normální tepová frekvence (100 úderů za minutu). Pacient ztratil 2 kg ze své obvyklé hmotnosti, byl mírně dehydratován (5 %), chování v ordinaci bylo vzhledem k flegmatickému temperamentu normální.
Sliznice dutiny ústní byly normálně růžové, konjunktivy hyperemické s purulentní sekrecí. Povrchové mízní uzliny byly generalizovaně mírně zvětšené. Při auskultaci hrudníku bylo zjištěno zostřené vezikulární dýchání bez přídatných zvukových fenoménů. Srdeční ozvy byly ohraničitelné, pravidelné, bez šelestu. Úder srdečního hrotu byl slabší, pulsové vlny symetrické, silné, pravidelné. Palpací dutiny břišní nebyly zjištěny žádné abnormality, dutina břišní byla dobře prohmatná a nebolestivá.
Byla odebrána krev na hematologické a biochemické vyšetření.
Pacientovi byl podán doxycyklin v dávce 5 mg/kg 2x denně per os.
Po pěti dnech se stav příliš nezměnil, majitel však popisoval prohloubení dyspnoe.
Při klinickém vyšetření byla zjištěna mírná febrilie (39,2 °C), tachypnoe a normální tepová frekvence. Při auskultaci hrudníku bylo evidentní zostřené vezikulární dýchání, v oblasti srdečního hilu bronchiální dýchání, výrazné praskoty a hvízdoty, patrné zejména v levém hemitoraxu. Perkuze byla v místě poslechového nálezu výrazně ztemnělá. Byl patrný symetrický otok distálních partií končetin, viditelný zejména v oblasti distálního antebrachia. Končetiny byly temperované, nepříliš bolestivé. Pacient nekulhal, ale nebyl ochoten skákat a rychleji se pohybovat.
Bylo provedeno RTG vyšetření hrudníku (laterolaterální a dorzoventrální snímek) a RTG vyšetření končetin.
Rentgenogram hrudníku prokázal výskyt mnohočetných nodulů rozdílné velikosti, od 1 cm do několika cm v průměru. Srdeční silueta byla normální velikosti, zastřená okolo ležícími noduly v plicním parenchymu. Ve ventrální části hrudníku bylo patrné menší množství pleurální efuze. Žebra a obratle hrudní páteře nevykazovaly patologické odchylky od normálního stavu, kontura bránice byla symetrická a nepřerušovaná, plicní vaskulatura bez kongesce.
RTG nález na antebrachiu a distální části hrudní končetiny: byla patrná výrazná periostální reakce převážně lineárního typu (někdy označovaná jako periostóza) postihující distální část diafýzy radia evidentní na kraniokaudálním i mediolaterálním snímku, vznikající na kosti po celém obvodu. V oblasti proximální metafýzy radia na mediolaterálním snímku byla periostální reakce malého rozsahu, spíše nepravidelného povrchového typu, na ulně byla patrna periostální reakce lineárního typu zejména na kraniokaudálním snímku v oblasti proximální a distální části diafýzy. Na dorzopalmární projekci distální části pravé končetiny byla patrna nepravidelná stejnoměrná periostální reakce na phalanx proximalis et distalis digiti I.; stejný typ periostální reakce byl patrný i na abaxiální ploše os metacarpale V. obou končetin (tato lokalizace je pro onemocnění zcela typická). Denzita kostní tkáně v oblasti dřeňové dutiny diafýz a spongiózní kosti metafýz na kostech antebrachia byla variabilní. To je zřejmě způsobeno sumací s nepravidelně tvořenou periostální tkání.
Na základě rentgenologického vyšetření byla stanovena diagnóza pulmonální neoplazie a hypertrofická osteopatie. Byla vyslovena nepříznivá prognóza.
Stav pacienta se poměrně rychle zhoršoval a 26. 4. 2005 se majitel rozhodl pro eutanazii.
V době eutanazie byl pacient kachektický, hrudník byl v několika lokalitách deformován rychle rostoucími noduly.
Dutina hrudní byla při patoanatomickém vyšetření bezprostředně po eutanazii vyplněna nesraženou krví. Pleurální efuzi jsme klasifikovali jako hemotorax. Plicní parenchym byl difuzně prorostlý mnohočetnými noduly bílé barvy, velikosti od několika mm do několika cm. Pleurální povrch nebyl postižen a nebylo lokalizováno místo krvácení. Byl proveden odběr vzorků tkáně plic na histologické vyšetření.
V preparátech byla výrazně zastoupena buněčná složka, četné buňky s vřetenitým tvarem, četné mitózy. Novotvary obsahovaly malé množství kolagenního vaziva, barvení na přítomnost hlenu PAS a alciánovou modří bylo negativní. Byla stanovena histologická diagnóza skvamózní karcinom (SCC) s nižším stupněm diferenciace.

Diskuse a závěr
HO u psa je v klinické praxi poměrně vzácným nálezem. Protože frekvence nitrohrudních patologických stavů (např. metastázy adenokarcinomu mléčné žlázy a jiných tumorů, megaesofagus, cyanotické srdeční vady apod.) je na druhé straně relativně častější, měla by povaha primární léze vykazovat určitá specifika. Současná neznalost přesného patogenetického schématu vzniku HO však neumožňuje detailně posoudit korelaci mezi specifickými vlastnostmi primární léze a následným vznikem periostální proliferace.
Pokud se přikloníme k teorii přijímané v současné době (aberantní filtrace makrotrombocytů procházejících A-V zkratem), měla by být primární léze velmi agresivní, rychle rostoucí, invadující krevní cévy, s tvorbou zkratů a vedoucí k výrazné hypoxemii. V námi popsaném případě stav velmi rychle progredoval, docházelo dokonce k deformaci tvaru hrudníku vlivem rychle rostoucích tumorů. Od objevení se klinických příznaků po eutanazii pacienta uplynulo 14 dní. Podobně jako v jiných případech popsaných v literatuře se periostální proliferace objevila v časné fázi vývoje klinických příznaků. Vzhledem k elevaci ALP (doprovází v tomto případě zřejmě aktivaci osteoblastů a kostní novotvorbu) při biochemickém vyšetření krve je možno usuzovat na výskyt decentní periostální proliferace již v době, kdy respirační příznaky nebyly vyjádřené a klinickým vyšetřením nebyla pulmonální patologie detekovatelná. Monocytóza, doprovázející často neoplastická onemocnění, je naopak parametrem poukazujícím na možnou přítomnost zmiňovaného tumoru v organismu pacienta.
Rentgenologické vyšetření umožnilo stanovit diagnózu vzhledem k charakteristickému nálezu difuzní periostální proliferace (nejvýraznější nález na abaxiálních partiích kostí prstů a záprstí), zejména v korelaci s pulmonální patologií. Hypertrofická osteopatie však není definitivní diagnóza, ale spíše paraneoplastický syndrom, doprovázející v našem případě skvamózní karcinom plic.
Na základě histopatologického vyšetření nelze posoudit, zda je SCC u tohoto pacienta primární pulmonální neoplazie (vzniklá skvamózní metaplazií epitelu bronchů nebo alveolů a následným vývojem SCC) nebo metastatické šíření primárního tumoru z jiné lokality. Nepřítomnost hlenu při barvení vzorků metodou PAS a alciánovou modří snižuje pravděpodobnost, že se jednalo o tumor z epitelu bronchů a gastrointestinálního traktu. Pro tyto orgánové systémy je přítomnost hlenu v epiteliálních buňkách charakteristická.
Lokalizace případného primárního tumoru nebyla prokázána. Možná souvislost mukocéle (při chirurgickém řešení byl vzhled pseudocysty a slinných žláz „standardní“) a přetrvávající pooperační submandibulární lymfadenopatie s pozdějším vývojem SCC v plicích je spekulativní. Nelze však vyloučit vývoj primárního SCC v oblasti slinné žlázy, následnou rupturu duktu a vývoj mukocéle a pozdější metastatické postižení plic. Podle jedné studie, analyzující výsledky histologického vyšetření plicní tkáně u 218 psích pacientů s pulmonální neoplazií, patří SCC v četnosti na druhé místo mezi karcinomy plic.27 Podle studií zmiňovaných v úvodu však nelze vystopovat korelaci mezi histologickou diagnózou u pulmonálních patologických stavů a výskytem hypertrofické osteopatie. Na etiologii vzniku HO se patrně podílí soubor faktorů a pouze jejich specifická kombinace vede následně ke vzniku charakteristické proliferace periostu.

Literatura:
1. Gerbode F., Birnstuigl J., Braimbridge M. Experimental hypertrophic osteoarthropathy. Surgery 1966;60:103.
2. Doyle L. Pathogenesis of secondary hypertrophic osteoarthropathy: a hypothesis. Eur Respir J. 1989;2:105-106.
3. Watson A. D., Porges W. L. Regression of hypertrophic osteopathy in a dog following unilateral intrathoracic vagotomy. Vet Rec. 1973;93(9):240-243.
4. Anderson T. P., Walker M. C., Goring R. L. Cardiogenic hypertrophic osteopathy in a dog with a right-to-left shunting patent ductus arteriosus. J Am Vet Med Assoc. 2004;224(9):1464-1466.
5. Mendlowitz M., Leslie A. The experimental stimulation in the dog of cyanosis and hypertrophic osteoarthropathy which are associated to congenital heart disease. Am Heart J. 1942;24:141-152.
6. Martinez-Lavin M. Hypertrophic osteoarthropathy. Curr Opin Rheumatol. 1997;9(1):83-86.
7. Matucci-Cerinic M., Martinez-Lavin M., Rojo F. von Willebrand factor antigen in hypertrophic osteoarthropathy. J Rheumatol. 1992;19(5):765-767.
8. Wayne J., Nicholson V. Hypertrophic osteopathy and pneumonia in a macropod. Aust Vet J. 1999;77(2):98.
9. DeSanto J. Hypertrophic osteopathy associated with an intrathoracic neoplasm in a rabbit. J Am Vet Med Assoc. 1997;210(9):1322-1323.
10. Becker T. J., Perry R. L., Watson G. L. Regression of hypertrophic osteopathy in a cat after surgical excision of an adrenocortical carcinoma. J Am Anim Hosp Assoc. 1999;35(6):499-505.
11. Hara Y., Tagawa M., Ejima H. et al. Regression of hypertrophic osteopathy following removal of intrathoracic neoplasia derived from vagus nerve in a dog. J Vet Med Sci. 1995;57(1):133-135.
12. Hahn K. A., Richardson R. C. Use of cisplatin for control of metastatic malignant mesenchymoma and hypertrophic osteopathy in a dog. J Am Vet Med Assoc. 1989;195(3):351-353.
13. Craig J. A., Helman R. G., Walker M. Costal bone changes similar to hypertrophic osteopathy associated with pulmonary and abdominal mesothelioma in a dog. J Am Vet Med Assoc. 1985;186(10):1100-1101.
14. Brodey R. Hypertrophic osteoarthropathy int he dog: A clinicopathologic study of 60 cases. J Am Vet Med Assoc. 1971;159:1242.
15. Madewell B. R., Nyland T. G., Weigel J. E. Regression of hypertrophic osteopathy following pneumonectomy in a dog. J Am Vet Med Assoc. 1978;172(7):818-821.
16. Hesselink J. W., van den Tweel J. G. Hypertrophic osteopathy in a dog with a chronic lung abscess. J Am Vet Med Assoc. 1990;196(5):760-762.
17. Caywood D. D., Kramek B. A., Feeney D. A., Johnston G. R. Hypertrophic osteopathy associated with a bronchial foreign body and lobar pneumonia in a dog. J Am Vet Med Assoc. 1985;186(7):698-700.
18. Wylie K. B., Lewis D. D., Pechman R. D., Cho D. Y., Roy A. Hypertrophic osteopathy associated with Mycobacterium fortuitum pneumonia in a dog. J Am Vet Med Assoc. 1993;202(12):1986-1988.
19. Wester P. W., van den Ingh T. S. Chronic eosinophilic bronchitis in a dog associated with hypertrophic osteoarthropathy. Zentralbl Veterinarmed B. 1980;27(1):73-78.
20. Stephens L. C., Gleiser C. A., Jardine J. H. Primary pulmonary fibrosarcoma associated with Spirocerca lupi infection in a dog with hypertrophic pulmonary osteoarthropathy. J Am Vet Med Assoc. 1983;182(5):496-498.
21. Panciera R. J., Mathew J. S., Ewing S. A., Cummings C. A., Drost W. T., Kocan A. A. Skeletal lesions of canine hepatozoonosis caused by Hepatozoon americanum. Vet Pathol. 2000;37:225-230.
22. Vulgamott J. C., Clark R. G. Arterial hypertension and hypertrophic pulmonary osteopathy associated with aortic valvular endocarditis in a dog. J Am Vet Med Assoc. 1980;177(3):243-246.
23. Watrous B. J., Blumenfeld B. Congenital megaesophagus with hypertrophic osteopathy in a 6-year-old dog. Vet Radiol Ultrasound. 2002;43(6):545-549.
24. Holling H., Brodey R., Boland C. Pulmonary hypertrophic osteoarthropathy. Lancet. 1961;2:1269.
25. Liptak J. M., Monnet E., Dernell W. S., Withrow S. J. Pulmonary metastatectomy in the management of four dogs with hypertrophic osteopathy. Veterinary and Comparative Oncology. 2004;2(1):1-12.
26. Seaman R. L., Patton C. S. Treatment of Renal Nephroblastoma in an Adult Dog. J AmAnim Hosp Assoc 2003;39:76-79.
27. Moulton J. E., von Tscharner C., Schneider R. Classification of lung carcinomas in the dog and cat. Vet Pathology. 1981;18(4):513-528.

Adresa autora:
MVDr. Jan Bicek
Klinika ARVET
Vrcovická 2227
397 01 Písek

Napsat komentář

Vaše emailová adresa nebude zveřejněna. Vyžadované informace jsou označeny *