Idiopatická imunitně zprostředkovaná neerozivní polyartritida u německého ovčáka – popis případu

J. BERÁNEK,1 D. HANZLÍČEK,1 P. ŠRENK,1 D. PANÁČEK,1 H. JAREŠOVÁ,1 J. ZAHRADNÍKOVÁ,1 Š. JANÁSKOVÁ,2 RADEK MUSIL3 1Klinika JAGGY Brno 2Veterinární ordinace Vimperk 3Veterinární nemocnice Český Brod Veterinářství 2008;58:533-537.

SOUHRN
Beránek J., Hanzlíček D., Šrenk P., Panáček D., Jarešová H., Zahradníková J., Janásková Š., Musil R.: Idiopatická imunitně zprostředkovaná neerozivní polyartritida u německého ovčáka – popis případu.
V září 2006 byl na klinice JAGGY prezentován německý ovčák, pes, 5 let a 7 měsíců s chronickými, jeden rok trvajícími bolestivými obtížemi pohybového aparátu. Předchozí mnohočetné terapeutické pokusy nevedly k trvalému zlepšení klinického stavu. Klinické vyšetření odhalilo bolestivé onemocnění více než jednoho kloubu (zápěstí, loket, koleno oboustranně). Rentgenologický nález byl nespecifický. Cytologické vyšetření punktátu synovie z postižených kloubů bylo pozitivní s nálezem odpovídajícím primární polyartritidě. Cytologické rozlišení septické a imunitně zprostředkované polyartritidy nebylo možné vzhledem k chronicitě problému a předchozí terapii. Kultivace synovie byla pozitivní na částečně rezistentní Staphylococcus aureus. Diagnostická terapie kultivačně citlivými antibiotiky po šesti týdnech nevedla ke zlepšení cytologického obrazu. Následná imunosupresivní steroidní terapie způsobila zásadní obrat k lepšímu v klinickém stavu pacienta. Rok po diagnostikované idiopatické imunitně zprostředkované polyartritidě je pacient klinicky bez obtíží, vrátil se k aktivnímu způsobu života. Pacient zůstává dlouhodobě na velmi nízkých dávkách prednisonu.

SUMMARY
Beránek J., Hanzlíček D., Šrenk P., Panáček D., Jarešová H., Zahradníková J., Janásková Š., Musil R.: Idiopatic immune-mediated nonerosive polyartritis in German Shepherd Dog– case report.
German Shepherd Dog, male, 5 years and 7 months old was presented at JAGGY Clinic in September 2006. He suffered from chronic (one year) painful disease leading to serious mobility troubles. Previous multiple nonspecific therapeutic attempts did not show any permanent positive effect. Clinical examination revealed painful joint disease of more than one joint. Both carpuses, elbows and stifles were involved. Radiological findings were nonspecific. Cytology of synovial tap of previously mentioned joints displayed positive picture of primary polyarthritis. It was not possible to distinguish between septic and immune mediated polyarthritis only from cytology due to chronic course of disease and previous treatment. Synovial bacteriology was positive for partial resistant Staphylococcus aureus. Diagnostic therapy of sensible antibiotics did not show suspected positive therapeutic effect after six weeks of treatment. Following immunosuppressive steroid therapy improved clinical situation of animal very rapidly. Patient returned to active life during one year after diagnosis of idiopathic immune mediated polyarthritis had been established. He does not present any obvious clinical problems in present time, although he stays on low-dose long-term prednisone therapy.

Úvod
Primární zánětlivé stavy na kloubech malých zvířat se projevují apatií, strnulostí a bolestivostí více než jednoho kloubu. Punkce synovie a cytologické vyšetření je významným diagnostickým úkonem. Imunitně zprostředkované polyartritidy jsou diagnostikovány častěji než infekční zánětlivá onemocnění kloubů.1

Anamnéza
V září roku 2006 byl na Kliniku JAGGY doporučen k neurologickému vyšetření německý ovčák, pes ve věku 5 let a 7 měsíců. Pacientovy problémy započaly v říjnu 2005. Na začátku se objevilo kulhání na hrudních končetinách, které se postupně rozšířilo i na končetiny pánevní. V té době bylo provedeno vyšetření krve a serologické testy na lymskou boreliózu. Výsledkem serologického vyšetření byly pozitivní titry na IgM a IgG. Přesné hodnoty titrů nejsou autorům známy. Byla zahájena léčba antibiotiky, která nevedla ke zlepšení stavu pacienta. Nadále přetrvávalo kulhání na hrudní a pánevní končetiny, obtížné vstávání a sedání, ztuhlost, apatie, postupná ztráta hmotnosti. Stav se zhoršil natolik, že pacient odmítal vstát a podle údajů majitele asi tři měsíce pouze ležel. Asi po půl roce od začátku potíží se potíže mírně upravily. Pacient byl apatický, chronicky bolestivý, nahrbený, vyhublý, s výraznou generalizovanou svalovou atrofií. Přestože se dříve jednalo o velmi aktivní zvíře, v této době pouze polehával a popocházel, pohyboval se v domácím prostředí, i kratší zátěž venku ho rychle vyčerpala. Posledních šest měsíců je jeho stav více či méně setrvalý. Majitel se zmínil o blíže nespecifikovaných problémech s prostatou, které předcházely pohybovým potížím. Na předchozí diagnostice a terapii se podílelo více veterinárních lékařů. V terapii se postupně vystřídala celá řada preparátů (antibiotika, steroidní a nesteroidní antiflogistika, anabolika a další) bez trvalého účinku: Colvasone, Rimadyl, Amoxycilin, Deoxymykoin, Ketofen, Superanabolon, Metacam, Buscopan, Baypamun, Ancesol, Depedin.

Klinické vyšetření:
Generalizovaná svalová atrofie, kachexie. Teplota 39,0 °C, dech 20/min, pulz 108/min. CRT do 2 sec. Sliznice růžové, vlhké. Srst matná, elasticita kožní řasy zachovaná. Dýchání symetrické, auskultace s nálezem normálního vesikulárního dýchání. Srdeční akce auskultačně ohraničitelná, bez přídatných šelestů, respirační arytmie. Břicho vykasané, prohmatné, v kaudální části abdomen hmatný močový měchýř střední velikosti, palpace močového měchýře je pacientovi nepříjemná. Prostata rektálně nezvětšená, symetrická, hladká, při palpaci nebolestivá.

Specializované neurologické vyšetření nepotvrdilo podezření na možnou neurologickou příčinu onemocnění. Majiteli bylo doporučeno ortopedické vyšetření.

Ortopedické vyšetření
Chůze toporná na všech čtyřech končetinách, hlava nesena nízko. Pacient nahrbený. Obtížné vstávání, zejména na pánevních končetinách, při vstávání naříkání. Zvýraznění pohybových obtíží na kluzkém povrchu (hladká dlažba).
Vyšetření na boku: oba karpy oteklé, při manipulaci bolestivé, částečná ankylóza ve flexi. Oba lokty bolestivé v extenzi, laterálně otok kloubního pouzdra, na kůži v oblasti lokte chronické otlaky. Obě kolena bolestivá při palpaci i ortopedické pasivní manipulaci, hmatný otok kloubu kolem přímého čéškového vazu, kraniální/kaudální zásuvkový pohyb negativní, tibiální kompresivní test negativní. Oba kyčelní klouby bolestivé při axiální kompresi, abdukci a extenzi, extenze omezená bilaterálně.

Ortopedická lokalizace: polyartropatie (bilaterálně karpus, loket, koleno, kyčelní kloub)

Vzhledem k výsledkům klinického vyšetření bylo majiteli doporučeno provést rentgenologické vyšetření postižených kloubů, punkci synovie a její následné cytologické a bakteriologické vyšetření, ultrazvuk močového měchýře a vyšetření moči. Současně byla odebrána krev pro zhodnocení krevního obrazu a sedimentace.

Další diagnostické metody:

Rentgenologické vyšetření:
V anestézii byly vyšetřeny všechny lokalizované klouby, ve dvou standardních ortogonálních projekcí. Kyčelní klouby byly vyšetřeny v extenzní ventrodorzální projekci.
Na loktech byly zjištěny bilaterálně příznaky dysplazie loketního kloubu (inkongruence) s rozvojem mírných degenerativních příznaků (exostóza na procesuss anconeus). Nebyly zjištěny příznaky odpovídající izolaci processus anconeus, osteochondróze mediálního kondylu humeru nebo fragmentaci processus coronoideus medialis. Na loktech nebyly objeveny agresivní změny subchondrální kosti.
Obě zápěstí měla normální rentgenologický tvar, ohraničení a celkovou opacitu. Na rentgenogramu se na několika místech objevily malé dobře ohraničitelné subchondrální lytické změny stejné velikosti na os carpi radialis a os carpi ulnaris.
Obě kolena byla bez rentgenologických příznaků degenerativního onemocnění nebo agresivní léze. Zmenšení infrapatelárního tukového polštáře signalizovalo otok obou kolen.
Na rentgenogramu kyčelních kloubů byly dobře patrné příznaky těžké dysplazie kyčelního kloubu s rozvinutými degenerativními změnami.

Punkce synovie:
Synovie byla v krátké anestézii sterilně odebrána z obou zápěstí, obou loktů a obou kolenních kloubů. Makroskopicky ze všech kloubů byla synovie zakalená, se sníženou viskozitou. Nejhorší makroskopický nález byl v obou loketních kloubech, v levém lokti byla synovie hemoragická. Punkce levého lokte byla nekomplikovaná (jeden vpich), krev byla od začátku difúzně rozptýlena v synoviálním punktátu, iatrogenní příčina krvácení byla nepravděpodobná. Odebrané vzorky byly cytologicky vyšetřeny a současně odeslány na standardní (aerobní, anaerobní) bakteriologické vyšetření

Cytologické vyšetření: (barvení Hemacolor®)
Buněčnost preparátu byla střední. Na jemně granulovaném bazofilním pozadí s malým množstvím detritu a granulí barviva převažovala populace jaderných buněk – neutrofilní granulocyty (80 %). Neutrofily vykazovaly znaky mírné karyolýzy. Dále se vyskytovaly malé až středně velké makrofágy a individuálně nebo v malých shlucích ležící synoviocyty. Ve vzorku z levého lokte se navíc masivně objevili erytrocyty a ojediněle byly pozorovány lymfocyty. Buňky postrádaly formování do řad (windrowing).
Cytologická diagnóza byla primární zánětlivé onemocnění kloubů s diferenciální diagnostikou imunitně zprostředkovaná nebo septická arthritida.

Kultivace:
Byly odeslány vzorky punktátu z každého kloubu. Ve třech vzorcích byla kultivace negativní, ve třech vyrostla populace Staphylococcus sp. – koaguláza negativní a v jednom vzorku současně Staphyloccoccus aureus. Kaoaguláza negativní stafylokok nevykazoval žádné příznaky rezistence na antibiotika, St. aureus byl rezistentní na clindamycin a slabě citlivý na amoxicilin a kotrimaxozol. Dobrá citlivost byla prokázána na norfloxacin, ofloxacin, cefalotin a gentamycin.

Ultrazvuk močového měchýře a prostaty:
Močový měchýř se střední náplní, hyperechogenní sediment a drobné urolity, stěna močového měchýře nezesílená, prostata 4 x 4,2 cm, v parenchymu dvě oválná hypoechogenní ložiska (průměr 1,2 a 1,9 cm).

Vyšetření moče (spontánní mikce):
USG 1,080; pH 7, protein +++, bilirubin +++, sediment: hojně spermie, hojně tukové a hyalinní válce, místy dlaždicové a přechodné epitelie, vzácně malé renální epitelie, leukocyty ojediněle, žádné krystaly.

Vyšetření krve:
Krevní obraz bez anémie, trombocytopenie nebo leukocytózy/leukopenie, kolmá sedimentace výrazně zrychlená (15 – 45 – 90 min – 20 – 97 – 108 mm).

ANA test: pozitivní (dr. Musil, bohužel bez přesné kvantifikace titru)

Klinické vyšetření vedlo k lokalizaci bolestivého kloubního onemocnění. Byly postiženy bilaterálně symetricky klouby v různých úrovních, velké klouby hrudních a pánevních končetin společně s karpy na hrudních končetinách. Rozhodujícím klinickým nálezem byl otok a bolestivost při ortopedické manipulaci. Svalová atrofie byla symetrická, rozšířená na všechny svalové skupiny hrudních i pánevních končetin, palpace svalů nevedla k vyvolání bolestivé reakce. Svalová atrofie byla sekundární v důsledku snížené zátěže (chronické bolestivé onemocnění kloubů). Neurologické vyšetření bylo negativní. Degenerativní změny nebyly zjištěny na všech klinicky postižených kloubech, artróza loktů a kyčelních kloubů byla sekundární v důsledku dysplazie loketních a kyčelních kloubů. Při rentgenologickém vyšetření nebyly zjištěny příznaky agresivní kostní léze a destrukce klinicky postižených kloubů. Drobná lytická dobře ohraničená ložiska v subchondrální kosti os carpi radiale a ulnare nevykazovala vysoký stupeň agresivity a byla interpretována jako subchondrální cysty. Pozitivní cytologický nález v synovii všech kloubů zúžil spektrum diferenciální diagnózy na primární zánětlivá onemocnění kloubů (polyartritida). Synovie byla makroskopicky změněná, cytologie byla se středně zvýšeným počtem buněk s vysokým procentem neutrofilů. Neutrofily nevykazovaly příznaky toxické degenerace, cytologicky nebyly nalezeny žádné extracelulární ani intracelulární bakterie. Pozitivní kultivace Staphylococcocus sp. byla vyhodnocena jako kontaminace, částečně rezistentní. St. aureus by mohl být potencionálním patogenem septické polyartritidy. Pro zánětlivá onemocnění svědčila i zrychlená sedimentace, nezměněný krevní obraz u chronického průběhu zánětlivých onemocnění není výjimečným nálezem. Močový měchýř nebo prostata bývá jednou z nejčastějších vstupních bran infekce. Předchozí potíže s prostatou se dokonce objevily v anamnéze. USG močového měchýře a prostaty společně s vyšetřením moči neodhalily aktuálně probíhající infekci.

Diferenciální diagnostika a diskuse

Diferenciální diagnóza polyartritid zahrnuje relativně velký počet možných onemocnění kloubů.1 Prvním krokem je diferenciace příslušnosti onemocnění do dvou základních skupin; septické nebo imunitně zprostředkované polyartritidy. Vyšetření, která by měla toto rozlišení umožnit, zahrnují rentgenologický nález, cytologické vyšetření synovie, kultivace synovie, serologická vyšetření a imunologická vyšetření.6 Interpretace výsledků je vždy ztížená chronickým průběhem onemocnění a předchozí nespecifickou terapií (protizánětlivé preparáty, antibiotika).
Rentgenologický nález u septických a neerozivních imunitně zprostředkovaných polyartritid bývá většinou nevýznamný a nespecifický.2 U chronických pacientů se mohou objevit mírné sekundární degenerativní změny, u pacientů s chronickým průběhem septických polyartritid by mohlo dojít k rozvoji lytických intraartikulárních změn. Erozivní imunitně zprostředkované polyartritidy mají specifický obraz z pohledu agresivity intraartikulární kostní léze a symetrické lokalizace na distálních kloubech končetin.
Pozitivní cytologický nález svědčící pro primární polyartritidy je založen na významném zvýšení počtu buněk v synovii a nálezu vysokého procenta neutrofilů.3 V našem případě nebyla stanovena absolutní čísla obsahu jaderných buněk v objemové jednotce synovie. Orientační semikvantifikace množství buněk (mírná, střední a vysoká buněčnost) je většinou dostačující. Limity hodnot počtu buněk stanovených pro různé typy onemocnění kloubů jsou velmi široké a navzájem se překrývají. Výsledky počítání buněk z laboratoře mohou být zatížené chybou v závislosti na viskozitě synovie a způsobu zpracování. Množství získané synovie nemusí být dostačující pro provedení všech testů. V takovém případě je kvalitativní cytologie důležitější. Mezi septickými a imunitně zprostředkovanými polyartritidami není striktní hranice v cytologickém obrazu. Typickým nálezem svědčícím pro akutní septickou polyartritidu je vysokobuněčná cytologie s procentem neutrofilů nad 95 %, nálezem toxické degenerace neutrofilů nebo dokonce záchytem intracelulárních bakterií. Chronický průběh onemocnění a předchozí antibiotická nebo steroidní terapie výrazně mění objektivitu a specifitu nálezu. Počet buněk se snižuje, procento neutrofilů klesá, toxické změny nemusí být patrné a záchyt intracelulárních bakterií je spíše náhodný a ojedinělý. Cytologická diferenciace septických a imunitně zprostředkovaných polyartritid pak v takových případech v podstatě není možná.
Pozitivní kultivace posouvá diferenciální diagnostiku směrem k septickým příčinám onemocnění, zejména v případě záchytu typické bakterie s částečnou antibiotickou rezistencí.4 V našem případě byl potencionální patogen Staphylococcus aureus zachycen pouze v jednom punktátu, naopak kontaminující Staphylococcus sp., koaguláza negativní ve třech punktátech. Pravděpodobnost kontaminace vzorku a falešně pozitivní interpretace v takovém případě narůstá.
ANA test bývá považován za relativně senzitivní test pro systemický lupus (SLE).1,5,8 Bohužel byla prokázána pozitivita i v případě jiných imunitně zprostředkovaných onemocněních nebo dokonce chronických infekčních zánětlivých onemocnění. Negativní ANA test na druhou stranu nevylučuje možnost SLE. V našem případě se SLE jako možná příčina onemocnění nedá vyloučit. Pacient vykazoval pozitivitu několika SLE kritérií: polyartalgie, proteinurie, ANA test pozitivní. Diagnóza SLE je založena na faktu, jak striktní je uplatňování nezbytné pozitivity jednotlivých kritérií nastavených jako soubor příznaků lupoidního pacienta9,10. Každopádně SLE patří do komplexu imunitně zprostředkovaných neerozivních polyartritid.
V případě dubiózních nepřesvědčivých výsledků, které neumožňují přesnou diferenciaci septických a aseptických polyartritid, je významným přínosem monitoring dynamiky onemocnění a zjištění odpovědi na diagnostickou terapii. V našem případě byl monitorovaným parametrem zvolen cytologický obraz kloubního punktátu a diagnostickým medikamentem antibiotikum cefazolin (Biodroxil, Sandoz). Cefazolin patří mezi cefalosporiny I. generace, které dobře pronikají do kostěné tkáně a synoviálních struktur. Současně při kultivaci byla zjištěna citlivost na daná antibiotika u všech zachycených bakterií. Očekávanou odpovědí po dostatečně dlouhé době terapie (šest týdnů) by bylo klinické zlepšení a výrazné zlepšení cytologického obrazu punktátu synovie z postižených kloubů. Pro zlepšení komfortu bolestivého pacienta a zastavení rozvoje svalové atrofie byla nasazena nespecifická analgetická clona. Tramadol (Tramal, Grünenthal Pharma AG) nepatří mezi steroidní ani nesteroidní antiflogistika. Jeho aplikace by neměla ovlivnit cytologický obraz synovie. V průběhu šesti týdnů terapie došlo k mírnému klinickému zlepšení pacienta. Pacient byl mobilnější, méně bolestivý. Palpačně přetrvávala náplň a bolestivost kloubů, nejvýrazněji kolen a loktů. Byla provedena kontrolní punkce synovie postižených kloubů a kontrolní cytologie. Současně byl proveden kontrolní krevní obraz a sedimentace.

Kontrolní vyšetření po šesti týdnech
Kontrolní punkce synovie: makroskopicky stále zákal a snížená viskozita
Cytologie: (barvení Hemacolor® a Giemsa-May Grünwald). Převažující populací jaderných buněk byly opět neutrofilní granulocyty, které nevykazovaly známky karyolýzy. Ostatní cytologické nálezy byly totožné s nálezy z prvního vyšetření.

Kontrolní vyšetření krve:
Kontrolní krevní obraz: leukopenie (4,7 x 109/l), lymfopenie (0,235 x 109/l)
Sedimentace: stále zrychlená (30/60/90 min – 50/96/110 mm).

Diagnostická antibiotická terapie nepřinesla očekávaný efekt v podobě zlepšení cytologického obrazu. Mírné klinické zlepšení bylo možné připsat nespecifické analgetické terapii. Přetrvávala zrychlená sedimentace, krevní obraz se změnil směrem k leukopenii a lymfopenii. Pravděpodobnost septické polyartritidy byla nadále považována za velmi nízkou. Konečná diagnóza zněla idiopatická imunitně zprostředkovaná neerozivní polyartritida.7 V současné době se idiopatické imunitně zprostředkované neerozivní polyartritidy dělí do čtyř skupin I – IV. Typ II je vyvolán proběhlou infekcí, typ III vzniká v v souvislosti s gastrointenstinálním onemocněním, typ IV je spojen s paraneoplastickým komplexem a typ I zůstává nespojen s vyvolávající příčinou. Dělení idiopatických imunitně zprostředkovaných neerozivních polyartritid se může jevit akademické, zejména ve světle chronického pacienta, kde je obtížné určit vyvolávající příčinu (dlouhá doba od vzniku onemocnění, obtížná objektivace anamnestických dat) . Nejpravděpodobnější příčinou v našem případě se jeví cirkulující imunokomplexy v důsledku předchozího infekčního onemocnění močového měchýře nebo prostaty (viz. anamnéza). Onemocnění by tedy mohlo být klasifikováno jako typ II, respektive I (v případě že anamnestická data nepovažujeme za dostatečně objektivní).
Bylo započato s imunosupresivní terapií prednisonem (Prednison, Zentiva, 2 mg/kg, rozděleně ve dvou dávkách denně), která velmi brzy přinesla významné zlepšení klinického obrazu pacienta. Přes opatrnou prognózu se pozitivní vývoj pacienta nezastavil a neobjevily se možné komplikace spojené s aplikací steroidních hormonů. Také nebylo nezbytné kombinovat nebo nahradit terapii prednisonem dalšími imunosupresivy (azathioprin, cyklofosfamid, cyklosporin, levamisol).7 Po třech týdnech maximálního dávkování započala sestupná terapie. V průběhu sestupné terapie se po vysazení dávky 0,15 mg/kg denně znovu začaly podle komentáře majitele objevovat klinické příznaky (ztuhlost, apatie). Tato dávka tedy byla ponechána chronicky, její aplikace není spojena s vedlejšími příznaky PU/PD. V současné době (více než rok po stanovení diagnózy) je pacient klinicky bez obtíží. Podle majitele se vrátil k aktivnímu způsobu života před vypuknutím onemocnění. Pacient zůstává chronicky na nízké dávce prednisonu (0,15 mg/kg denně). Prognóza však nadále zůstává obezřetná, exacerbace onemocnění se nedá definitivně vyloučit.

Závěr
Primární imunitně zprostředkovaná zánětlivá onemocnění mají své místo v diferenciální diagnostice polyartritid7. Klinická četnost výskytu primárních zánětlivých onemocnění kloubů se postupně rozšiřuje. Zároveň patří tato onemocnění k diagnosticky podceňovaným problémům. Cytologické vyšetření hraje významnou roli v odlišení primárních zánětlivých stavů od jiných artropatií.

Literatura:
1. Pedrsen, N. C., Morgan, J. P., Vasseur, P. B. Joint Diseases of Dogs and Cats. In:Etinger: Textbook of Veterinary Internal Medicine, Saunders, 5th ed, 2000.
2. Graeme, A. Radiographic Signs of joint Disease. In: Thrall: Textbook of Veterinary Diagnostic Radiology, Saunders, 4th ed, 2002.
3. Parry, B. W. Synovial Fluid. In Cowell, R. L. Diagnostic Cytology and Hematology of the Dog and Cat, Mosby, 2nd ed, 1999.
4. Greene, C. E. Budsberg, S. C. Musculosceletal Infections. In: Greene: Infectious Diseases of the Dog and Cat. Saunders, 3rd ed. 2006.
5. Meric, S. Joint Disorders. In: Nelson, R. W. Essentials of Small Animal Internal Medicine. Mosby, 1992.
6. Jacques, D. A Retrospective Study of 40 Dogs With Polyarthritis. Veterinary Surgery 31:428-434, 2002
7. Clements, D. N. Type I Immune-mediated Polyarthritis in Dogs: 39 Cases (1997-2002), JAVMA 2004;224(8):1323-1327.
8. Smee, N. M. Measurement of Serum Antinuclear Antibody Titer in Dogs with and without Systemic Lupus Errythematosus: 120 Cases (1997-2005) JAVMA 2007;230(8):1180-1183.
9. Fournel, C. Canine Systemic Lupus Erythematosus. I: A Study of 75 cases. Lupus 1992;1:133-139.
10. Grindem, C. B. Systemic Lupus Erythematosus: Literature Review and Report of 42 New Canine Cases. J Am Anim Hosp Assoc 1983;19:489-503.

Adresa autora:
MVDr. Jan Beránek
Klinika JAGGY
Komárovská 5
617 00 Brno
beranek@jaggy.cz

Napsat komentář

Vaše emailová adresa nebude zveřejněna. Vyžadované informace jsou označeny *