Natriuretické peptidy – změní se veterinární kardiologové v biochemiky?

P. SCHEER, D. KOSÁKOVÁ, J. DOUBEK Ústav fyziologie Fakulty veterinárního lékařství VFU Brno Veterinářství 2004;54:66-74

SOUHRN
Scheer P., Kosáková D., Doubek J. Natriuretické peptidy – změní se veterinární kardiologové v biochemiky? Veterinářství 2004;54:66-74.
V práci je podán přehled současných poznatků o peptidech natriuretického systému s ohledem na jejich fyziologické účinky, diagnostický a terapeutický význam. Je popsán současný stav diagnostických možností ve veterinární medicíně a je nastíněna představa nejbližšího vývoje v této problematice.

Soudobá kardiologie je ve světle závěrů experimentálních a klinických studií nucena brát vážně dříve jen doplňující či tolerované biochemické markery. V posledních letech jde především o přehodnocení diagnostických kritérii u závažných onemocnění srdce. Výsledkem je například v humánní medicíně nová definice akutního infarktu myokardu a vymezení skupiny akutních koronárních syndromů. V diagnostice akutních koronárních syndromů a stavů spojených s nekrózou kardiomyocytů zaujaly klíčové místo právě biochemické parametry (srdeční troponiny T nebo I, myoglobin). Stejně významné se jeví využití stanovení natriuretických peptidů pro potvrzení diagnózy některých onemocnění srdce v medicíně malých zvířat, odhad jejich prognózy a kontrolu účinnosti terapie.
Objev DeBolda z počátku 80. let minulého století změnil pohled fyziologů a později i kliniků na srdce. Jeho zlomový experiment s extraktem z potkaních síní prokázal endokrinní funkci myokardu. Tento objev otevřel nové pole pro výzkum „natriuretického faktoru“, později nazývaného atriový (síňový) natriuretický peptid a posléze celé skupiny natriuretických peptidů. Natriuretické peptidy (NP) tvoří skupinu peptidů podílejících se na regulaci tlaku krve a regulaci obsahu tělesné vody.

Typy natriuretických peptidů
Na natriuretické peptidy je nutno pohlížet jako na systém hormonů vznikajících štěpením biologicky neaktivních polypeptidů (viz dále).
U obratlovců můžeme izolovat 4 typy natriuretických peptidů: A-, B-, C- a V-typ, získané z krve.1 Později sem byl přiřazen i DNP (dendroaspis natriuretic peptide). Tento byl izolován z jedu mamby (Dendroaspis angusticeps).2 První tři typy se vyskytují u všech obratlovců. Typ V (VNP) byl izolován jen z ryb. Označení VNP (venticular natriuretic peptide) je odvozeno od místa jeho sekrece, a to svaloviny komor.1 Někteří autoři ještě k výše zmíněným NP přiřazují urodilatin produkovaný v ledvině.3 Tento peptid je alternativní cestou syntetizován v buňkách ledvin expresí genu pro atriový natriuretický peptid.
Natriuretické peptidy – atriový (ANP, atrial natriuretic peptide) a mozkový (BNP, brain natriuretic peptide) – jsou považovány za srdeční peptidy/hormony, neboť jsou produkovány přímo kardiomyocyty. Atriový natriuretický peptid je u zdravého dospělého jedince produkován převážně kardiomyocyty síní, zatímco mozkový natriuretický peptid kardiomyocyty síní i komor.4 Oba zmíněné NP jsou v kardiomyocytech syntetizovány ve formě polypeptidových prepro-, resp. prohormonů (prepro-/proANP, resp. prepro/proBNP). Pro-ANP je při sekreci štěpen na vlastní ANP (též označovaný jako ANP nebo C-koncový fragment) a N-koncový fragment (Nt-proANP).5,6 C-typ (CNP) je dominantně produkován endotelem, nervovou tkání (mikrogliemy) a makrofágy .3,4 Počet aminokyselin je u neaktivních i aktivních forem druhově mírně odlišný. U jednotlivých druhů živočichů jsou rozdíly i v sekvencích AK.6
Biologický účinek srdečních NP je vázáný na prstencovou strukturu peptidového řetězce.7 Peptidový kruh se ukazuje jako fylogeneticky stabilní prvek, společný i pro CNP. Podle něj lze známé savce rozdělit na příbuzné skupiny a načrtnout fylogenetický strom.8
Z Nt-proANP může být odštěpen betaANP, nazývaný také kardiodilatin. Je to molekula obsahující dvě molekuly ANP se dvěma disulfidickými můstky umožňujícími vznik velikého kruhu.
Receptory pro ANP a BNP mají guanidylcyklázovou aktivitu. Druhým poslem je cyklický guanozinmonofosfát (cGMP). C-typ má vlastní C-receptor (clearance receptor), který je prostý guanidylcyklázové aktivity.9 Novější práce však uvádějí působení CNP v buňkách vaziva a hladké svaloviny přes guanidylcyklázu B (používající jako druhého posla cGMP).10,11
Receptory pro ANP a BNP jsou lokalizovány v různých tkáních a dělají z těchto tkání tkáně cílové. Průkaz těchto receptorů v srdci svědčí pro parakrinní efekt (účinek na buňky v okolí) nebo efekt autokrinní (účinek na produkční buňky). Receptory pro ANP a BNP jsou umístěny u ryb a ptáků jak ve vtokové, tak výtokové části srdce. U savců je pozoruhodné objevení zmíněných receptorů v koronárních cévách, což poukazuje na intrakardiální humorální regulaci koronární perfuze.1

Fyziologický význam natriuretických peptidů
Za hlavní regulovanou veličinu je možno u ANP a BNP považovat bazální tlak krve – tj. zjednodušeně střední systémový tlak krve.
Dominantním stimulem pro sekreci obou zmíněných NP je vzestup napětí stěny myokardu.12 C-typ reguluje cévní přestavbu cestou ovlivňování fenotypu hladkosvalových buněk cév. Je považován za lokální regulátor s antiproliferativním účinkem na cévní buňky.13 Popisována je schopnost CNP zvyšovat srdeční kontraktilitu.14
Dominantní efekt natriuretických peptidů je spojen s blokádou účinku aktivace systému renin-angiotenzin-aldosteron a částečně i inhibice efektu vazopresinu (antidiuretického hormonu). Atriový a mozkový NP dokáží inhibovat sekreci aldosteronu nejen v kůře nadledvin, ale i lokální sekreci přímo v myokardu.7,15
Uvolnění ANP je závislé na objemové zátěži síní, tzn. napětí stěny síní, a tím i kardiomyocytů. Poukazuje se na možnost uvolnění ANP po stimulech zprostředkovaných oxidem dusnatým, angiotenzinem II či endotelinem.4 Při poškození levé komory (objemové či tlakové přetížení, vazivová přestavba aj.) se začne ANP uvolňovat i z levé komory. Hlavně však dojde ke zvýšení produkce BNP.16
Pro klinickou interpretaci je nutné si uvědomit, že ANP je v kardiomyocytech uložen v zásobních granulích a je podle potřeby uvolňován do cirkulace, tj. ANP je regulátorem a markerem akutních změn dotížení/předtížení. Zásoba BNP v granulích kardiomyocytů je minimální a zvýšení plazmatických hladin BNP jde na vrub syntézy de novo, tzn. BNP je regulátorem a markerem dlouhodobých změn dotížení/předtížení zejména levé komory. Z diagnostického hlediska musíme rovněž vést v patrnosti řádově minutový eliminační poločas ANP a BNP oproti zhruba hodinovým poločasům Nt-proANP a Nt-proBNP. Z toho vyplývají indikace pro stanovení. Například u pacienta s kardiogenním šokem v důsledku dekompenzace mitrální isuficience zvolíme pro kontrolu správnosti terapie u akutního stavu stanovení BNP. Atriový natriuretický peptid je použitelný, ale méně vhodný. Naproti tomu u pacienta s dušností (klidovou nebo zátěžovou) s auskultovaným systolickým dmýchavým šelestem nad srdečním hrotem bez klinických známek edému plic budeme účinnost terapie monitorovat pomocí Nt-proBNP.

Klinické korelace změn plazmatických hladin srdečních natriuretických peptidů
Vyšetření plazmatických hladin srdečních NP se ukazuje jako perspektivní neinvazivní diagnostická metoda pro zjištění prognózy, velikosti poškození či zátěže myokardu, a to především u kardiovaskulárních, renálních a respiračních onemocnění. Pro většinu onemocnění kardiovaskulárního systému má stanovení plazmatických hladin NP vysokou – téměř 100% negativní předpovědní hodnotu. To znamená, že u téměř všech pacientů s hodnotami NP v referenčním rozmezí lze předpovídat absenci onemocnění kardiovaskulárního systému.
Chronické selhání srdce (CHSS): Již na konci roku 1997 se objevují první klinické práce doporučující vyšetření hladin BNP pro posouzení závažnosti chronického selhání srdce u ambulantních pacientů.17,18 Hirata (2001) v pozdější práci popisuje u pacientů s dilatační a hypetrofickou kardiomyopatií vysokou hladinu BNP a u skupiny s dilatační kardiomyopatií i vysokou hladinu ANP.19 Plazmatická hladina BNP stoupá se stupněm poškození srdce podle klasifikace NYHA (New York Heart Association, klasifikace NYHA je nejrozšířenější klasifikací CHSS a po úpravě je akceptována i ve veterinární medicíně). Autoři popisují pozitivní korelaci mezi plazmatickou hladinou BNP a šířkou stěny, resp. hmotou levé komory. Naproti tomu hladina ANP signifikantně koreluje s objemem levé komory. Trochu skepse vnáší do euforických zpráv studie provedená na psech, která potvrdila korelaci hladin ANP a BNP se zaklíněným tlakem v plícnici u experimentální mitrální insuficience. Ve skupině klinických pacientů však nebyla korelace mezi hladinami ANP a BNP a stupněm klinické klasifikace CHSS podle NYHA. Autoři vyzývají ke střízlivému zhodnocení významu stanovení hladin NP, zejména BNP.20 Studie má ale výrazné limity – počet pacientů jen 19 s asi 5 pacienty v jedné NYHA třídě, z těchto 19 pacientů byli dva s deklarovanou dilatační kardiomyopatií a 17 s blíže nespecifikovanou chronickou chlopenní vadou a nejednotnou terapií. Největší výtka směřuje proti nepoužití aprotininu v preanalytické fázi. Aprotinin brání degradaci NP ve vzorku sérovými proteinázami. Dále výběr parametrů ANP a BNP je v daném konceptu studie nešťastný. Musíme mít na paměti nízké poločasy BNP a ANP. Tento nedostatek „fyziologicky aktivních“ peptidů je silně redukován u Nt-proANP a Nt-proBNP. Pokud chceme stanovovat ANP a BNP u běžných pacientů je nutná zhruba půl hodina klidu před vlastním odběrem. Z dnešního pohledu je pro posouzení stavu kardiovaskulárního systému a tím i stupně NYHA vhodnější Nt-proBNP.15,21 Naproti tomu ve studii na 25 psech s mitrální insuficiencí (MI) a 9 zdravých psech byly prokázány vysoké hladiny BNP u pacientů s MI. Hladiny korelovaly s klinickým stavem a u pacientů s hladinou BNP vyšší než 10 pg/ml byla 4měsíční mortalita vyšší o 44 %. 22
Byla také potvrzena závislost plazmatické hladiny BNP na velikosti hmoty levé komory a pozitivní korelace hladiny ANP (i Nt-proANP) s velikostí konečného systolického objemu levé síně.23 Tento fakt potvrzuje i dramatický pokles plazmatické hladiny ANP u tří psů po úspěšné chirurgické korekci perzistentní Botalovy dučeje.24 Hladina BNP nebo lépe Nt-proBNP je považována za vhodnější pro předpověď prognózy chronického selhání srdce než plazmatické koncentrace ANP.19
V klinické studii na 130 neléčených pacientech s příznaky kardiovaskulárního onemocnění byly použity jako diagnostické metody stanovení BNP a dále RTG, EKG a echokardiografie. U těchto metod byly stanoveny předpovědní parametry. Citlivost, specifičnost a správnost diagnózy byly signifikantně vyšší u stanovení BNP a echokardiografie oproti RTG hrudníku a EKG.25
Citlivost stanovení NP u CHSS (zejména vysoká negativní předpovědní hodnota) vedla již v roce 2000 Evropskou kardiologickou společnost k zařazení stanovení NP do diagnostického algoritmu CHSS.26 V roce 2002 bylo zařazeno stanovení NP i do českých Doporučených postupů pro diagnostiku a léčbu srdečného selhání. Od roku 2002 se v ČR rozběhla rutinní diagnostika na základě stanovení BNP a Nt-proBNP v kardiocentrech.
Dušnost – kardiální vs plicní: Stanovení plazmatických koncentrací srdečních NP pro diferenciální diagnostiku dušnosti (plicního nebo srdečního původu) doporučuje řada autorů.27-30 Zatím nemáme klinické výsledky pro veterinární pacienty, ale lze z vysokou mírou pravděpodobnosti předpokládat analogické trendy.
Fibrilace síní: Význam stanovení ANP u fibrilace síňí (FS) je opačný než u jiných onemocnění srdce. Nízká hladina ANP a dlouhá délka trvání FS signifikantně zhoršovaly prognózu návratu sinusového rytmu.31 Vysvětlit to lze vazivovou přestavbou stěny síní, jež provází chronickou fibrilaci síní. Tato remodelace je spojena se sníženou sekrecí ANP. Bylo to prokázáno v klinické studii u pacientů podstupujících MAZE proceduru (MAZE procedura eliminuje – chirurgicky, radiofrekvenční ablací nebo kryotechnikami možnost vzniku mikroreentry v okolí ústí plicních žil). Plazmatické hladiny ANP a délka trvání FS negativně korelovaly s úspěšností uvedeného zákroku.31
Nefropatie: U diabetických pacientů jsou signifikantně vyšší hladiny ANP a BNP.32 Předpokládaným mechanismem zvýšení srdečních NP je diabetická nefropatie. Taktéž chronické selhání ledvin je spojeno s elevací plazmatických hladin ANP a BNP.33
Stáří: Podobně jako u lidí je i u psů popsána korelace mezi plazmatickými hladinami NP a věkem. Byla potvrzena pozitivní korelace plazmatických hladin Nt-proANP s věkem u zdravých kavalír King Charles španělů.34 Koncentrace BNP v této studii s věkem nekorelovala. Při konstrukci referenčního rozmezí na tento fakt nesmíme zapomínat.

Terapeutické využití natriuretických peptidů
Z pohledu farmakoterapie je použití NP systému (rekombinantní analoga, agonisté, inhibitory eliminace) perspektivní v oblastech léčby hypertenze, selhání srdce a poruch metabolismu vody.
V experimentu na psech se selháním srdce indukovaným kardiostimulací (tachystimulace na cílových 240/min) byla použita 30minutová infuze 100 ng x kg ž. hm.-1 x min-1 ANP, BNP a CNP pro sledování jejich účinku.35 Atriový a mozkový natriuretický peptid redukovaly u stimulovaných psů end-diastolický tlak levé komory a časovou konstantu izovolumové relaxace a byly bez efektu na stažlivost. Oba NP zlepšily systolické i diastolické funkce. Na modelu CHSS u psa Lisy a kol. (2001) u skupiny psů popsali zlepšení myokardiálních funkcí po aplikaci syntetického DNP, který je zkoumán pro svůj potenciální terapeutický efekt.36 V práci popisují pokles plnících tlaků pravé síně a redukci zaklíněného tlaku v plícnici, vzestup glomerulární filtrace a potlačení plazmatické reninové aktivity.
V Japonsku je syntetický ANP (hANP) užíván v terapii akutního selhání srdce.37 Nevýhodou této terapie je vysoká spotřeba a cena preparátu odvíjející se od velice krátkého poločasu rozpadu ANP a náročné výroby. Dalším NP použitým v praxi je nesiritid (rekombinantní hBNP), který zlepšuje hemodynamiku a kvalitu života u akutního selhání srdce.38 Od jeho schválení do klinické praxe v USA v roce 2001 do dubna 2003 bylo léčeno přes tisíc pacientů s velice povzbudivými výsledky.
Farmakokinetika NP stěžuje použití ANP a BNP v dlouhodobé terapii hypertenze či stavů spojených s retencí vody nebo solí. Perspektivní se v terapii těchto stavů jeví agonisté na receptorech pro NP a látky moderující endogenní clearance NP – inhibitory vazopeptidázy (VPI), resp. inhibitory neutrální endopeptidázy (NEPI).39,40
Inhibitory vazopeptidázy jsou novou skupinou látek kombinujících účinek inhibitorů enzymu konvertujícího angiotenzin (ACEI) a inhibitoru neutrálních endopeptidáz (cestou snížení degradace NP). Důsledkem kombinované blokády je synergická redukce vazokonstrikce a „zvýšení“ vazodilatace. Inhibitory vazopeptidázy potencují účinek bradykininu a adrenomedulinu.
Velké naděje vkládáné do omapatrilátu se ve velkých studiiích nepotvrdily. Omapatrilát působí vyváženou inhibici ACE a NEP. Klinická studie OCTAVE ve svých výsledcích potvrzuje antihypertenzní účinek omapatrilátu, ale upozorňuje na vyšší výskyt dramatického angioedému při účinku srovantelném s běžnými ACEI. Dalšími paralelně studovanými VPI jsou sampatrilát a gemopatrilát.38,41 Právě pro výskyt angioedému u VPI zůstávají ve hře i inhibitory neutrálních endopeptidáz. Oproti VPI blokují jenom degradaci NP a adrenomedulinu. Neznámějším zástupcem skupiny je kandoxatril. Kandoxatril má významný diuretický a natriuretický efekt srovnatelný s furosemidem bez hrozby vzniku angioedému.38 Výsledky velkých klinických studií nám jistě dají definitivní odpověď na nastíněné vize.

Současná situace v ČR (září 2003)
Ve veterinární medicíně jsou k dispozici jen exprimentální sety pro radio- a enzymoimunoanalýzy. Stanovit lze ANP (možnost použití humánního setu) u psa, prasete, potkana; Nt-proANP, BNP a Nt-proBNP (všechny druhově specifické) u prasete, psa a potkana. Set pro BNP psa má 100% zkříženou reakci s prasečím BNP, ale prasečí BNP dává pouze 83% zkříženou reakci se psím BNP. Zmíněné sety nejsou typu „bed site“ (sety pro rychlou diagnostiku, tj. pro jeden vzorek s výsledkem řádově v desetiminutách), a tudíž jejich klinické použití je prakticky nulové. Někteří výrobci dokonce vylučují klinické použití (např. Phoenix Pharmaceuticals Inc., USA). Sety jsou pouze pro vyzkumné učely a jejich použití má řadu specifik, které neumožní použití v běžné klinické praxi.
Limitem je podle našich zkušeností zejména technicky náročný způsob zpracování vzorků (odběr krve na K-EDTA a aprotinin, okamžitá separace v chlazené centrifuze a skladování při -72 ºC pouze 1 měsíc, dále separace peptidu na kolonách a skladovaní vzorků opět pouze 1 měsíc při -28 ºC) a nutnost analýz s velkými sériemi vzorků (40 – 80 ks), což odporuje požadavkům klinické praxe, tzn. pokud možno okamžitý výsledek stanovení za přijatelnou cenu.

Co lze očekávat v blízké budoucnosti
Pokud se diagnostických možností stanovení NP chopí veterinární divize firem vyrábějících diagnostickou techniku (nutno dodat, že to jsou divize velkých farmaceuitckých firem zastoupenych i v ČR, jako např. Bayer, Roche, Abbot), otevírá se před námi příjemná vize téměř jednoznačného rozetnutí diagnostických dilemat – srdce vs. plíce u dušnosti, organický vs. funkční srdeční šelest, zvětšený srdeční stín vs. norma. Vysoká negativní předpovědní hodnota stanovení Nt-proBNP blížící se 100 % umožní potvrdit nebo vyvrátit podezření klinika na onemocnění srdce, umožní samoukům v zobrazovacích technikách (echokardiografie, RTG plic a srdce) a elektrokardiografii verifikovat jejich diagnózu a zdokonalovat se ve zmíněných technikách.
Uskutečnění vize má jedinou podmínku – musí se najít výrobce rychlého setu (bed site) na stanovení alespoň psího a kočičího Nt-proBNP. Sety nejsou druhově zaměnitelné a tudíž neexistuje možnost stanovovat NP v běžných humánních laboratořích. Set pro rychlou diagnostiku poskytne:
• veterinárnímu kardiologovi nezávislý biochemický parametr potvrzující diagnózu onemocnění srdce a umožňující objektivní kontrolu terapie,
• praktickému veterinárnímu lékaři možnost kvalifikovaného rozhodování o potřebě specialisty, u neakutní dušnosti (kardiální vs. plicní), dále u chlopenních vad může pomoci stanovit bod, kdy je nutná farmakoterapie,
• experimentátorovi (v klinickém nebo základním výzkumu) významné vstupní kritérium u klinických studií (podobně jako stupně NYHA) nebo objektivní marker zátěže (míněno v nejširším smyslu slova) myokardu v modelovaných situacích.

Závěr
Dvě dekády výzkumu v oblasti natriuretických peptidů nás opravňují k hodnocení získaných poznatků a vyřčení jisté předpovědi v této problematice. První dekáda přinesla poznatky o biochemismu a fyziologických účincích ANP. Přelom dekád byl spojen s objevením dalších typů NP a akcelerovaným nárůstem znalostí o funkčních vazbách natriuretického systému v organismu. Tato fáze výzkumu se již blíží praktickým aplikacím ve směru diagnostiky a terapie.
Diagnostický potenciál stanovení NP je v běžné veterinární praxi podstatně vyšší než v humanní medicíně. Je to dáno především nízkou dostupností jediného paraklinického vyšetření schopného konkurovat svou senzitivitou a predikční hodnotou stanovení NP, a to kvalitní echokardiografie (samozřejmě s možností dopplerovského vyšetření). Pokud trh zohlední požadavek praxe na rychlý test, nebudeme se snad již střetávat s pacienty s kardiogenním edémem plic léčenými pro svou manifestní dušnost neúspěšně antibiotiky.
Využití systému NP v terapii je plně v rukách farmaceutických firem a lze jen doufat, že tato nika bude velice rychle zaplněna účinnými a pro pacienty bezpečnými látkami.

Literatura:
1. Cerra M. C. Cardiac distribution of the binding sites for natriuretic peptides in vertebrates. Cardioscience 1994;431:215-224.
2. Schweitz H., Vigne P., Moinier D., Frelin C., Lazdunski M. A new member of the natriuretic peptide family is present in the venom of the green mamba (Dendroaspis angusticeps). J Biol Chem 1992;276:13928-13932.
3. Matsukawa N., Grzesik W. J., Takahashi N. et al. The natriuretic peptide clearance receptor locally modulates the physiological effects of the natriuretic peptide system. Proc Natl Acad Sci USA 1999;207:7403-7408.
4. Ruskoaho H., Leskinen H., Magga J. et al. Mechanisms of mechanical load-induced atrial natriuretic peptide secretion: role of endothelin, nitric oxide, and angiotensin II. J Mol Med 1997;55:876-885.
5. Horký F. Natriuretický faktor ze srdečních předsíní. Čas Lék Čes 1985;124:771-777.
6. Vesely D. L., San Miguel G. I., Hassan I., Schocken D. D. Intact feedback of four cardiac hormones in congestive heart failure. Metabolism 2002;51:582-588.
7. Inagami T., Misono K. S., Grammer R. T. et al. Biochemical studies of rat natriuretic factor. Clin Exp Hypertens A 1985;7:851-867.
8. Liu Z. L., Wiedmeyer E., Sisson D. D., Solter P. F. Cloning and characterization of feline brain natriuretic peptide. Gene 2002;292:183-190.
9. Suga S., Nakao K., Hosoda K. et al. Receptor selectivity of natriuretic peptide family, atrial natriuretic peptide, brain natriuretic peptide, and C-type natriuretic peptide. Endocrinology 1992;130:229-239.
10. Doi K., Ikeda T., Itoh H. et al. C-type natriuretic peptide induces redifferentiation of vascular smooth muscle cells with accelerated reendothelialization. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2001;21:930-936.
11. Suda M., Tanaka K., Yasoda A. et al. C-type natriuretic peptide/guanalate cyclase B systém in ATDC5 cells, a chondrogenic cell line. Bone Miner Metab 2002;20:136-141.
12. Yokota A., Aburaya M., Yamamoto Y. et al. Increased plasma brain natriuretic peptide levels in DOCA-salt hypertenzive rats: relation to blood pressure and cardiac concentration. Biochem Biophys Res Commun 1990;173:632-638.
13. Matsuo H. Discovery of a natriuretic peptide family and their clinical application. Can J Physiol Pharmacol 2001;79:736-740.
14. Hirose M., Furukawa Y., Kurogouchi F., Nakajima K., Miyashita Y., Chiba S. C-type natriuretic peptide increases myocardial contractility and sinus rate mediated by guanylyl cyclase-linked natriuretic peptide receptors in isolated, blood-perfused dog heart preparations. J Pharmacol Exp Ther 1998;286:70-76.
15. Mánek F. Natriuretické peptidy. Remedia 2002:146-150.
16. Yasue H., Yoshimura M., Sumida H. et al. Localization and mechanism of secretion of B-type natriuretic peptide in comparison with those of A-type natriuretic peptide in normal subjects and patients with heart failure. Circulation 1994;93:195-203.
17. Tsutamoto T., Wada A., Maeda K. et al. Attenuation of compensation of endogenous cardiac natriuretic peptide system in chronic heart failure: prognostic role of plasma brain natriuretic peptide concentration in patients with chronic symptomatic left ventricular dysfunction. Circulation 1997;97:509-516.
18. Selvais P. L., Donckier J. E., Robert A. et al. Cardiac natriuretic peptides for diagnosis and risk stratification in heart failure: influences of left ventricular dysfunction and coronary artery disease on cardiac hormonal activation. Eur J Clin Invest 1998;93:636-642.
19. Hirata Y., Matsumoto A., Aoyagi T. et al. Measurement of plazma brain natriuretic peptide level as a guide for cardiac overload. Cardiovasc Res 2001;51:585-91.
20. Asano K., Masuda K., Okumura M., Kadosawa T., Fujinaga T. Plasma atrial and brain natriuretic peptide levels in dog with congestive heart failure. J Vet Med Sci 1999;61:523-529.
21. Špinar J., Ludka O., Vítovec J., Tomandl J. Diurnální variabilita big endotelinu a BNP u nemocných s chronickým srdečním selháním. Suppl Cor Vasa 2002;44:116.
22. MacDonald K. A., Kittleson M. D., Munro C., Kass P. Brain natriuretic peptide concentration in dogs with heart disease and congestive heart failure. J Vet Inter Med 2003;17:172-177.
23. Cappellin E., Gatti R., Spinella P. et al. F. Plasma atrial natriuretic peptide (ANP) fragments proANP (31-67) measurements in chronic heart failure: a useful index for heart transplantation? Clin Chim Acta 2001;31:49-52.
24. Asano K., Kadosawa T., Okumura M., Fujinaga T. Peri-operative changes in echocardiographic measurement and plasma atrial and brain natriuretic peptide concentration in 3 dogs with patent ductus arteriosus. J Vet Med Sci 1999;61:89-91.
25. Ogawa K., Oida A., Sugimura H. et al. Clinical significance of blood brain natriuretic peptide level measurement in the detection of heart disease in untreated outpatients: comparison of electrocardigraphy, chest radiography and echocardiography. Circ J 2002;66:122-126.
26. European Society of Cardiology, Remme W. J., Swedberg K. (Co-chairman): Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic heart failure. Eur Heart J 2001;22:1527-1560.
27. Pedersen E. B., Pedersen H. B., Jensen K. T. Pulsatile secretion of atrial natriuretic peptide and brain natriuretic peptide in healthy humans. Clin Sci (Colch) 1999;97:201-206.
28. Stejskal D., Lačňák B, Horalík D., Oral I. Využití stanovení NT-proBNP v diferenciální diagnostice dušnosti. Suppl. Cor Vasa 2003;45:87.
29. Oral I. Natriuretické peptidy – současný stav klinického využití jejich stanovení. Vnitřní lékařství 2003;49:521-523.
30. Maisel A. B-type natriuretic peptide levels: diagnostic and prognostic in congestive heart failure. What´s next? Circulation 2002;105:2328-2331.
31. Yoshihara F., Nishikimi T., Sasako Y. et al. Plasma atrial natriuretic peptide concentration inversely correlates with left atrial collagen volume fraction in patient with atrial fibrillation: plasma ANP as a posible biochemical marker to predict the outcome of the maze procedure. J Am Coll Cardiol 2002;39:288-294.
32. Yano Y., Katsuki A., Gabazza E. C. et al. Plasma brain natriuretic peptide levels in normotensive noninsulin-dependent diabetic patients with microalbuminuria. J Clin Endocrinol Metab 1999;93:2353-2356.
33. Haug C., Metzele A., Steffgen J., Grünert A. Changes in brain natriuretic peptide and atrial natriuretic peptide plasma concentrations during hemodialysis in patients with chronic renal failure. Horm Metab Res 1994;26:246-249.
34. Eriksson A. S., Jarvinen A. K., Eklund K. K., Vuolteenaho O. J., Toivari M.H., Nieminen M. S. Effect of age and body weight on neurohumoral variables in healthy Cavalier King Charles spaniel. Am J Vet Res 2001;62:1818-1824.
35. Lainchbury J. G., Burnett J. C., Meyer D., Redfield M. M. Effects of natriuretic peptides on load and myocardial function in normal and heart failure dogs. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2000;278:H33-H40.
36. Lisy O, Lainchbury J. G., Leskinen H., Burnett J. C. jr. Therapeutic actions of a new synthetic vasoactive and natriuretic peptide, dendroaspis natriuretic peptide, in experimental severe congestive heart failure. Hypertension 2001;37:1089-1094.
37. Yoshimura M., Yasue H., Ogawa H. Patophysiological significance and clinical application of ANP and BNP in pacients with heart failure. Can J Physiol Pharmacol 2001;79:730-735.
38. Bultas J., Karetová D. Farmakoterapie kardiovaskulárních chorob na počátku třetího milenia – součastnost a výhledy. Remedia 2002;12:67-76.
39. Maki T., Horio T., Yoshihara F. et al. Effect of neutral endopeptidase inhibitor on endogenous atrial natriuretic peptide as a paracrine factor in cultured cardiac fibroblasts. Br J Pharmacol 2000;131:1204-1210.
40. Maki T., Nasa Y., Yamaguchi F. et al. Long-term treatment with neutral endopeptidase inhibitor improves cardiac function and reduces natriuretic peptides in rats with chronic heart failure. Cardiovasc Res 2001;51:608-617.
41. Nawarkas J., Rajan V., Frishman W. H. Vasopetidase inhibitors, neutral endopeptidase inhibitors, and dual inhibiotors of angiotenzin-converting enzyme and neutral endopeptidase. Heart Dis 2001;3:378-385.

Adresa autora:
MVDr. Peter Scheer
Veterinární klinika MaScHEER
664 65 Malešovice
schp@email.cz

Napsat komentář

Vaše emailová adresa nebude zveřejněna. Vyžadované informace jsou označeny *