Sekundární renální hyperparatyreóza u psa – popis případu

S. KRÁLOVÁ-KOVAŘÍKOVÁ, T. FICHTEL, P. PROKS, D. HONZÁK, P. FICTUM, M. ŠKORIČ Fakulta veterinárního lékařství Veterinární a farmaceutické univerzity Brno Veterinářství 2010;60:135-140.

SOUHRN

Králová-Kovaříková S., Fichtel T., Proks P., Honzák D., Fictum P., Škorič M. Sekundární renální hyperparatyreóza u psa – popis případu.
Tento článek popisuje případ jedenáctileté feny křížence s chronickým selháním ledvin komplikovaným klinicky zjevnou sekundární renální hyperparatyreózou. Nejvýznamnějším nálezem byla demineralizace kostí lebky. V článku jsou zmíněny další důsledky zvýšené hladiny parathormonu, možnosti diagnostiky a navržena možná terapie sekundární renální hyperparatyreózy.

SUMMARY

Králová-Kovaříková S., Fichtel T., Proks P., Honzák D., Fictum P., Škorič M. Secondary renal hyperparathyreosis in a dog – a case description.
This article reports on 11-year-old female of crossbred with chronic renal failure complicated by secondary renal hyperparathyroidism. Demineralisation of bones of the skull was the main clinical finding. Other consequences of increased parathormon level, diagnostic and therapeutic possibilities are discussed.

Úvod

Sekundární renální hyperparatyreóza je častou komplikací chronického selhání ledvin u psů a koček, i když zjevné příznaky tohoto onemocnění diagnostikujeme jen zřídka.
Parathormon (PTH) společně s kalcitriolem udržují rovnováhu vápníku a fosforu v organismu. Hlavní mechanismy v udržování této rovnováhy jsou na úrovni střeva (vstřebávání vápníku a fosforu), ledvin (vylučování) a kostí („pool“). Vstřebávání fosforu ve střevě není na rozdíl od vstřebávání vápníku nijak regulováno. Pro udržování rovnováhy fosforu v organismu je tak klíčové jeho vylučování ledvinami. Hladina parathormonu je primárně regulována koncentrací ionizovaného vápníku (iCa) v plazmě. Při nízké hladině iCa se zvyšuje sekrece PTH. Tím se zvyšuje aktivita 1-hydroxylázy v renálních tubulech a tak se zvyšuje produkce kalcitriolu. Zvyšuje se tak resorpce vápníku a fosforu z kostí, absorpce vápníku ze střeva a jeho reabsorpce v distálním tubulu. Zároveň se zvyšuje vylučování fosforu ledvinami. Jakmile dojde ke zvýšení hladiny iCa, produkce parathormonu zase klesá.
Při selhání ledvin dochází k retenci fosforu v organismu. Jeho zvýšená koncentrace v proximálním tubulu inhibuje činnost 1-hydroxylázy, a tak se snižuje produkce kalcitriolu. Deficit kalcitriolu pak snižuje vstřebávání vápníku ze střeva. Stimuluje se tak vylučování parathormonu. Vznikající hyperparatyreóza vede ke zvýšení fosfaturie a zvýšení aktivity 1-hydroxylázy a tím se situace v organismu normalizuje, ale to se děje pouze za trvale zvýšené hladiny parathormonu. S postupem selhání ledvin však klesá schopnost vylučovat fosfor a tvořit kalcitriol, hladina parathormonu se tak nadále zvyšuje. 1

Zvýšená hladina parathormonu vede ke stimulaci osteoklastické aktivity, díky tomu dochází k demineralizaci kostí. U starších zvířat jsou z nejasných důvodů nejvíce postižené kosti lebky, zejména čelisti se stávají pružnými a vzniká tzv. gumová čelist (rubber jaw). Změny na kostech mohou být spojeny s nespecifickou bolestivostí nebo patologickými frakturami, ty se ale vyskytují u psů a koček zřídka. Dalším důsledkem hyperparatyreózy je kalcifikace měkkých tkání, často bývají postiženy plíce, ledviny, žaludek a myokard. 2

Popis případu

V září loňského roku byla na naše pracoviště přivedena jedenáctiletá fena křížence z důvodu několik dní trvající apatie a nechutenství. Fena byla na našem pracovišti vyšetřena již před dvěma roky, kdy byla zjištěna mírná azotemie (kreatinin 219,9 mol/l, močovina 18,8 mmol/l) a rentgenologicky málo zřetelné ledviny. V mezidobí byla ošetřována veterinárním lékařem v místě bydliště. Po příchodu na naše pracoviště byla primárně vyšetřena na stomatologické ambulanci, vzhledem k podezření na komplikace spojené s parodontititidou a případnou frakturu čelisti.

Při klinickém vyšetření byly zjištěny světle růžové sliznice, výrazná odontolitiáza, mírně prodloužené CRT, drobné eroze na sliznicích dutiny ústní, mírný systolický šelest a bolestivost při palpaci čelistí. Jiné odchylky nebyly zaznamenány. Při bližším stomatologickém vyšetření byla zjištěna pohyblivost jednotlivých zubů, aniž by byl zároveň zaznamenán vyšší stupeň zánětlivého onemocnění parodontu. Vnější změny parodontálních tkání byly omezeny na marginální gingivitidu s mírnou redukcí dásňového okraje. Zuby na maxile i mandibule byly vzájemně pohyblivé a pro jejich vychýlení dostačoval mírný tlak. Spontánně se vracely původní pozice. Mandibula byla abnormálně pohyblivá a horizontálně ji bylo možno výrazně vychýlit vpravo i vlevo. Pacientka byla následně rentgenologicky vyšetřena. Pro rentgenologické vyšetření byla uložena do celkové intravenózní anestezie. Byl aplikován medetomidin v dávce 20 g/kg ž. hm., současně s butorfanolem v dávce 0,2 mg/ kg ž. hm. Po nástupu účinku byl aplikován propofol v jednorázové dávce 1 mg/ kg ž. hm. V průběhu anestezie byl pacientce aplikován intravenózně fyziologický roztok v celkové dávce 300 ml. Na rentgenogramech byla patrná výrazná demineralizace čelistních kostí. Rentgenologický nález vyloučil jako příčinu stavu zánětlivé onemocnění parodontálních tkání a jeho komplikace, pacientka byla předána k dalšímu vyšetření. Bylo provedeno hematologické a biochemické vyšetření krve. Moč se majitelům bohužel nepodařilo zachytit. Na základě výsledků těchto vyšetření a v souvislosti s anamnézou byla vyslovena diagnóza chronické renální selhání komplikované sekundární renální hyperparatyreózou. Majitelům byla sdělena nepříznivá prognóza, ti se nakonec rozhodli pro euthanasii pacienta.

Při pitvě byly zjištěny velmi měkké čelisti s dobře pohyblivými zuby. Ledviny byly zmenšené (levá ledvina výrazněji), tuhé s nepravidelným povrchem a špatně slupitelným pouzdrem. Histopatologicky byla zjištěna multifokální chronická sklerotizující glomerulonefritida, místy cystická dilatace dutiny Bowmanova váčku místy s atrofií trsu glomerulárních kapilár. Dále byla zjištěna difúzní chronická nehnisavá intersticiální nefritida. Tubuly byly místy cysticky dilatované, místy patrná hyperplazie epitelu v tubulech, v luminech místy formace amfofilních krystalů, místy zjištěny eozinofilní válce v luminech, ojediněle drobná bazofilní ložiska mineralizace v luminu, ve stěně tubulů a v intersticiu. Ve stěně arteriol byla místy zjištěna hyalinní dystrofie. V řezech mandibuly byly odhaleny změny odpovídající fibrózní osteodystrofii (osteoklastická resorpce alveolární kosti a fibroplazie). Histopatologické vyšetření příštitných tělísek odhalilo difúzní hyperplazii hlavních buněk, dále místy formace struktur napodobujících aciny.

Diskuse
Diagnóza chronické selhání ledvin byla u tohoto pacienta zřejmá. Důležitým nálezem byla zjevná demineralizace čelistí, navíc v souvislosti s již dříve zjištěnou azotémií. Hematologické a biochemické vyšetření krve tak již sloužilo pro potvrzení pracovní diagnózy a posouzení míry postižení ledvin. Byla tak zjištěna velmi výrazná azotémie, hyperfosfatémie, mírně zvýšená hladina vápníku a glukózy a mírně zvýšená aktivita ALP. Všechny tyto nálezy odpovídají chronickému selhání ledvin. Z hematologických parametrů odpovídá chronickému selhání ledvin lymfopenie. Vzhledem k pokročilosti onemocnění se dala očekávat ještě anémie, nicméně parametry červené krevní řady u tohoto pacienta byly pouze při spodní hranici. Svou roli mohla hrát dehydratace pacienta a tak falešné zvýšení těchto hodnot. Podobně mohla být ovlivněna i hladina celkové bílkoviny a albuminu. Častým nálezem u pacientů s chronickým selháním ledvin je proteinurie, která vede k hypoproteinémii a hypoalbuminémii. Bohužel v tomto případě se nepodařilo získat moč a tak případná proteinurie nebyla zjišťována a ani kvanitifikována.
Zjevné klinické příznaky sekundární renální hyperparatyreózy diagnostikujeme ve veterinární medicíně pouze zřídka, ačkoliv je tzv. gumová čelist často uváděná v literatuře. Na rentgenogramu lebky se sekundární renální hyperparatyeróza projevuje v závislosti na závažnosti onemocnění jako generalizovaná demineralizace skeletu lebky. První změny jsou zpravidla zaznamenány v oblasti splanchnokrania. V okolí zubních kořenů dochází k vymizení lamina dura (radioopakní linie), v pokročilejších stádiích k redukci a až vymizení kostní trámčiny a zeslabení až vymizení kortikální kosti.3 Obdobné změny lze zaznamenat v některých případech i na kostech neurokrania. Čichový labyrint v kaudální části dutiny nosní je dobře viditelný následkem jeho fibrózní dysplazie a demineralizací skeletu nosní dutiny. Fibrózní dysplazie v oblasti horní čelisti může způsobit její zesílení a odtlačení zubů z jejich původního uložení.4 Zatímco v případě sekundární renální hyperparatyerózy se osteopenie projevuje nejvíce na skeletu lebky, nutriční sekundární hyperparatyeróza způsobuje osteopenii převážně na páteři a apendikulárním skeletu. Většina případů sekundární renální hyperparatyerózy je zaznamenána u mladých zvířat s vrozenou dysplazií ledvin, u dospělých psů a koček bývá ojediněle zaznamenána při získaném chronickém renálním selhání. U juvenilních jedinců jsou změny na kostním podkladu v důsledku vysokého kostního metabolismu často výraznější.
Parathormon je však také považován za důležitý uremický toxin, který se podílí na vzniku dalších klinických příznaků urémie. Svým působením zvyšuje hladinu vápníku v buňkách a tak narušuje jejich funkci. Vápník se tak hromadí v šedé a bílé hmotě mozkové a podílí se na rozvoji apatie.5 Při elektroencefalografickém vyšetření byl u uremických psů zjištěn abnormální nález, který se upravil po parathyroidektomii. Naopak u zdravých psů byl vyvolán aplikací parathormonu.6
Parathormon také přímo zvyšuje hladinu vápníku ve svalových vláknech a tak dochází k porušení funkce kosterní a srdeční svaloviny.7 Stejným způsobem jsou postiženy i pankreatické -buňky. Tím se snižuje vylučování inzulinu. Vzniklá mírná hyperglykémie může přispívat k inapetenci.8,9
Významným důsledkem chronického selhání ledvin je neregenerativní anémie. Za hlavní příčinu je považován nedostatek erytropoetinu. Nicméně původ této anémie je multifaktoriální, a na jejím vzniku se podílí i zvýšená hladina parathormonu. I v erytrocytech je zjišťována zvýšená hladina vápníku.10 Navíc působením PTH dochází ke změnám fosfolipidů membrány erytrocytů a ty se pak stávají křehčí (zvyšuje se osmotická fragilita).11 Přímý vliv PTH na erytropoézu je diskutabilní. Zvýšena hladina PTH může způsobit fibrózu kostní dřeně.12 V jedné studii byl zjištěn inhibiční efekt bovinního parathormonu na myší kostní dřeň,13 nicméně v pozdější studii při použití humánního parathormonu nebylo zjištěno žádné postižení erytropoezy.14
Parathormon se významnou měrou uplatňuje i při poškozování imunitního systému. Zvýšená hladina vápníku v neutrofilech inhibuje spotřebu kyslíku mitochondriemi a fosforylaci adenosindifosfátu s následně sníženou hladinou adenositrifosfátu. Dochází tak k narušení procesu fagocytózy (snižuje se tak utilizace glukózy a kyslíku).15 Receptory pro PTH mají i lymfocyty. Vlivem PTH dochází ke snížené proliferaci T-lymfocytů i B-lymfocytů, zároveň dochází ke snížení produkce protilátek B-lymfocyty.16,17
K hodnocení činnosti příštitné žlázy můžeme využít několik metod, většina z nich je však nepřímých. Nejjednodušší je měření hladiny fosforu v krvi. Při zvýšené hladině fosforu dochází i ke zvyšování hladiny PTH. Nicméně hladina PTH přesně nekoreluje s hladinou fosforu a navíc normofosfatémie nevylučuje sekundární renální hyperparatyreózu.18 Další nepřímou metodou je zjišťování frakční exkrece fosforu. Jedná se o frakci filtrovaného fosfátu, který není reabsorbován a prochází renálními tubuly. Toto měření je spíše vhodnější pro posouzení odpovědi organismu na dietu se sníženým obsahem fosforu (pokud je méně než 30 %, jedná se o adekvátní odpověď, méně než 10 % se označuje jako ideální).19,20
Přímou metodou hodnocení aktivity příštítné žlázy je měření hladiny parathormonu. Pro tento účel byla vybrána metoda RIA, která je schopná stanovit koncentraci aktivního hormonu v cirkulaci. Tato metoda je ale bohužel spojena s mnoha omezeními a navíc je velmi obtížně dostupná. Vzorek by měl být odebírán po 12 hodinách hladovky, pacient by neměl být vystaven tělesné námaze. Vzorek (odebraný na lithium heparin) by měl v pokojové teplotě setrvat co nejméně, ideální je hned jej přesunout do chladničky, příp. zmrazit na – 20 °C. Hodnocení výsledků by mělo probíhat vždy v souvislosti s biochemickými parametry, získanými při jednom odběru.21 Hodnotíme zejména v souvislosti s hladinou vápníku (ideálně ionizované frakce). V případě hypo- nebo hyperproteinémie je nutné hladinu vápníku korigovat.22 Zvýšení hladiny PTH můžeme zaznamenat i u pacientů s neléčeným Cushingovým syndromem nebo u pacientů léčených kortikoidy.23
Terapie sekundární renální hyperparatyreózy je zpočátku totožná jako terapie chronického selhání ledvin. Prvním krokem je snaha o omezení příjmu fosforu do organismu – tedy snížení hladiny fosforu v krmivu a zamezení vstřebávání fosforu ve střevě. Prvním krokem je tedy podávání diety se sníženým obsahem bílkovin a fosforu, ať už komerčně vyráběné nebo domácí. V těchto případech bychom měli pravidelně kontrolovat nejen biochemické parametry krve, ale také frakční exkreci fosforu. Pokud zůstává vysoká i po nasazení diety, je na místě zahájit podávání látek vázajících fosfor ve střevě. Jednou z možností jsou preparáty s obsahem hliníku. Podávání těchto látek může vést ke snížení chutnosti krmiva, mezi nežádoucí účinky patří konstipace. V souvislosti s podáváním těchto přípravků bylo u lidí popsáno jejich toxické působení, které se projevovalo bolestivostí kostí, osteomalácií, mikrocytární anémií a encefalopatií. U psů a koček nebyly zjištěny žádné toxické účinky těchto preparátů. Mezi vazače fosfátů patří i látky obsahující uhličitan vápenatý. Podobné účinky vázat fosfor ve střevě má i sukralfát, i když jeho hlavní použití je v boji proti žaludečním vředům. Ve všech případech bychom účinnost léčby měli sledovat pomocí zjišťování frakční exkrece fosforu a sledovat případný rozvoj hypofosfatémie. Akutní hypofosfatémie obvykle nevede k rozvoji klinických příznaků, chronická může vést k hemolýze, deficitu funkce leukocytů, abnormalitám CNS a postižení svalstva.24
Dietní opatření jsou obvykle dostačující pouze v počátečních fázích chronického selhání ledvin. V pozdějších stádiích se doporučuje podávání kalcitriolu. Kalcitriol přímo blokuje syntézu a sekreci PTH, potlačuje hyperplazii příštitných tělísek, zvyšuje absorpci vápníku ve střevě a koncentraci iCa v krvi. Doporučovaná dávka se pohybuje v rozmezí 1,5 – 3,5 ng/kg/den, k dispozici je ve specialitě Rocaltrol. Nevýhodou tohoto preparátu je kapsle obsahující 0,25 g (tj. 250 ng). Přesnou dávku pro menší pacienty je tak nutné připravit přímo ve spolupráci s lékárnou. U pacientů, kterým chceme nasadit kalcitriol, musíme mít jistotu, že se budou dostavovat na pravidelné kontroly. Hrozí totiž riziko hyperkalcémie, která se může rozvinout v kterémkoli okamžiku terapie. Kalcitriol sice sám o sobě nenarušuje činnost ledvin, ale jím navozená trvalejší hyperkalcémie může vést k reverzibilnímu nebo ireverzibilnímu poškození ledvin. Hyperkalcémie byla popsána u 30 – 57 % lidí léčených kalcitriolem. U psů se objevovala zřídka, pokud byl kalcitriol podáván v nízkých dávkách a to zejména v případech, kdy pacienti zároveň dostávali vazače fosfátů s obsahem uhličitanu vápenatého. Po přerušení podávání těchto látek se hladina vápníku vrátila do normálu.25 V případě zjištěné hyperkalcémie se doporučuje terapii kalcitriolem přerušit. Nedoporučuje se snižování dávky. Po úpravě hladiny vápníku je možné kalcitriol znovu nasadit.
V terapii sekundární renální hyperparatyreózy bylo popsáno i použití cimetidinu. Bylo zjištěno, že tento H2-blokátor podávaný v terapeutických dávkách zatím ne zcela jasným způsobem snižuje zvýšenou hladinu PTH u psů s experimentálně navozenou urémií.26 Je možné, že cimetidin zasahuje do syntézy nebo uvolňování PTH, může také snižovat objem příštitných tělísek. Nicméně jeho použití u psů vedlo ke snížení uvolňování fosforu z kostí, zvýšené aktivitě 1-hydroxylázy a zvýšení hladiny kalcitriolu. Kromě tohoto působení cimetidin upravuje hypergastrinémii a hyperaciditu žaludku, což jsou jevy typicky doprovázející CRF. Bohužel cimetidin jako humánní přípravek (Primamet) nebo veterinární specialita (Zitac) není v současnosti v České republice dostupný.

Závěr

Klinické příznaky sekundární renální hyperparatyreózy zjišťujeme v praxi zřídka, nicméně s hyperparatyreózou jako komplikací chronického selhání ledvin musíme v praxi počítat. Parathormon se totiž uplatňuje jako uremický toxin a tak bychom se měli pokusit kontrolovat jeho hladinu. I přes možnost pouze nepřímé diagnostiky je vhodné doplnit terapii chronického selhání ledvin o terapii sekundární renální hyperparatyreózy.

Literatura:
1. Barber, P. J., Elliott J. Assessment of parathyroid function in renal failure. In: Bainbridge, J., Elliott, J. BSAVA Manual of canine and feline nephrology and urology. BSAVA 1996:117-123.
2. Barber, D. L., Rolland, G. N. Radiographically detectable soft tissue calcification in chronic renal failure. Vet Radiol 1979;20:117-123.
3. Denis, R. Skull-general. In: Barr F.J., Kirberger R.M. BSAVA Manual of canine and feline musculoskeletal imaging. BSAVA 2006:173-191.
4. Forrest, L. J. Cranial and nasal cavites: canine and feline. In: Thrall, D. E. Textbook of veterinary diagnostic radiology. 5th edition, W. B. Saunders Company 2007:119-141.
5. Arieff, A. I., Massry, S. G. Calcium metabolism of brain in acute renal failure: Effects of uremia, hemodialysis and parathyroid hormone. J Clin Invest 1974;53:387-392.
6. Guisado, R. A., Arieff, A. I., Massry, S. G. Changes in the encephalogram in acute uremia. J Clin Invest 1975;55:738-745.
7. Massry, S. G., Smogorzewski, M. Mechanism through which parathyriod hormone mediates its deleterious effects on organ function in uremia. Semin Nephrol 1994;14:219-231.
8. Cianciaruso, B., Bellizzi, V., Napoli, R., Sacca, L, Kopple, J. D. Hepatic uptake and release of glucose, lactate, and amino acids in acutely uremic dogs. Metabolism 1991;40:261-269.
9. Mak, R. H, DeFronzo, R. A. Glucose and insulin metabolism in uremia. Nephron 1992;61:377-382.
10. Gafter, U., Nalachi, T., Barak, H., Djaldetti, M., Levi, J. Red blood cell calcium homeostasis in patients with end-stage renal disease. J Lab Clin Med 1989;114:222-231.
11. Ly, J., Marticorena, R., Donnely, S. Red blood cell survival in chronic renal failure. Am J Kid Dis 2004;44:715-719.
12. MacDougall, I. C. Role of uremic toxins in exacerbating anemia in renal failure. Kidney Int 2001;59:67-72.
13. Meytes, D., Bogin, E. Ma, A., Dukes, P. P., Massry, S. G. Effect of parathyroid hormone on erythropoiesis. J Clin Invest 1981;67:1263-1269.
14. Komatsuda, A., Hirokawa, M., Haseyama, T., Horiuchi, T., Wakui, H., Imai, H., Miuri, A. B., Human parathyroid hormone does not influence human erythropoiesis in vitro. Nephrol Dial Transplant 1998;13:2088-2091.
15. Kiersztejn, M., Smogorzewski, M., Thanakitcharu, P., Fadda, G. Z., Massry, S. G. Decreased O2 consumption by PMNL from humans and rats with CRF: role of secondary hyperparathyroidism. Kidney Int 1992;42:602-609.
16. Kaneko, T., Osono, E., Hayama, N., Lino, Y., Terashi, A. T-cell activation modified by parathyroid hormone (PTH) in patients with end-stage renal disease. Clin Nephrol 1997;48:353-358.
17. Smogorzewski, M., Massry, S. G. Defects in B-cell function and metabolism in uremia: Role of parathyroid hormone. Kidney Int 2001;59:186-189.
18. Barber, P. J., Elliott J., Torrance, A. G. Secondary renal hypeparathyroidism in the cat: prevalence and pathogenesis. Proc BSAVA Congress 1994:50.
19. Russo, E. A., Lees, G. E., Hightower, D. Evaluation of renal function in cats using quantitative urinalysis. Am J Vet Res 1986;47:1308-1312.
20. DiBartola, S. P., Chew, D. J. Quantitative urinalysis including 24-hour protein excretion in the dog. J Am Anim Hosp Assoc 1980;16:537.
21. Torrance, A. G., Nachreiner, R. Human-parathormone assay for use in dogs: validation, sample handling studies, and parathyroid function testing. Am J Vet Res 1989;50:1123-1127.
22. Meuten, D. J., Cheb, D. J., Capen, C. C., Kociba, G. J. Relationship of serum total calcium to albumin and total protein in dogs. J Am Vet Med Assoc 1982;180:63-67.
23. Sturgeon, C., Barber, P. J., Elliott, J. The effect of hyperadrenokorticism and high dose glucocorticoid therapy on parathyroid hormone secretion in the dog. Proc BSAVA Congress 1995:252.
24. Willard, M. D. Severe hypophosphatemia: significance and treatment. Proc 5th Annu Vet Med Forum ACVIM 1987:141-143.
25. Nagode, L., Chew, D., Podell, M. Benefits of calcitriol therapy and serum phosphorus control in dogs and cats with chronic renal failure. Both are essential to prevent of suppress toxic hyperparathyroidism. Vet Clin North Am Small Anim Pract 1196;26:1293-1330.
26. Jakob, A. I., Canterbury, J. M. Gavellas, G., Lambert, P. W., Bourgoignie, J. J. Reversal of secondary hyperparathyroidism by cimetidine in chronically uremic dogs. J Clin Invest 1981;67:1753-1760.

Adresa autora:
MVDr. Simona Králová-Kovaříková, PhD.
Klinika chorob psů a koček
FVL VFU Brno
Palackého 1-3
612 42 Brno

Napsat komentář

Vaše emailová adresa nebude zveřejněna. Vyžadované informace jsou označeny *