Kardiomyopatie a genetika – review

R. KVAPIL
Veterinární klinika pro malá zvířata, Praha
Veterinářství 2008;58:438-447.

SOUHRN
Kvapil R. Kardiomyopatie a genetika – review.
Dilatační kardiomyopatie je v našich podmínkách po onemocnění mitrální chlopně druhou nejčastější diagnózou u psů se selháním srdce. Primárním místem patologického procesu je myokard, většinou klasifikujeme tyto kardiomyopatie jako primární. Kardiomyopatie postihuje s vyšší prevalencí určitá konkrétní plemena a v rámci těchto plemen konkrétní linie nebo rodiny. Přičina je tedy hlavně genetická.

SUMMARY
Kvapil R. Cardiomyopathy and genetics – a review.
Dilatation cardiomyopathy is the most frequent second diagnosis after mitral valve disease in dogs with heart failure in this country. Primary focus of pathologic process is the myocard and these cardiomyopathies are mostly classified as primary. Cardiomyopathy affects certain breeds with higher prevalence and inside this breeds particular lines or families. The cause of this disease is chiefly of genetic origin.

Úvod

Historie tohoto onemocnění není dlouhá a během tohoto období se postupně vyvíjela také definice kardiomyopatie a s přibývajícími znalostmi se upřesňovala. Poprvé se o onemocnění myokardu píše kolem roku 1850 a jediným poznaným onemocněním srdečního svalu v této době byla chronická myokarditis. Až v roce 1957 byl poprvé použit termín kardiomyopatie. V dalších letech, jak přibývalo znalostí o těchto onemocněních, byla zavedena celá řada definicí a klasifikací. V roce 1980 WHO (World Health Organization) přijala klasifikaci kardiomyopatií a definovala je jako „onemocnění srdečního svalu neznámého původu“. Tato jednoduchá definice odráží skutečnost, že byly jen malé znalosti o příčinách a základních mechanismech onemocnění. Poslední snaha o konsensus při klasifikaci kardiomyopatií byla provedena v roce 1995. Tato poslední oficiální definice zněla „onemocnění myokardu spojená se srdeční dysfunkcí“ a zahrnovala nově i arytmogenní kardiomyopatii pravé srdeční komory. V dalších létech přibylo značné množství poznatků o kardiomyopatiích. Byla odhalena nová onemocnění (onemocnění kanálů pro ionty – tzv. channelopathies), výrazný pokrok byl zaznamenán v diagnostice, zlepšily se poznatky o etiologii, a toto si vyžádalo přesnější definici a klasifikaci kardiomyopatií. Také rychlý rozvoj poznatků z molekulární genetiky v oblasti kardiologie umožnil upřesnění možných etiologií kardiomyopatií.
Během minulých let byla představena celá řada různých klasifikací, které jsou založené na příčině, anatomii, fyziologii, primárním ošetření, metodě diagnostiky, histopatologii a symptomatologii. Tyto klasifikace však klinickému veterinárnímu lékaři nedávají přesnou metodologii nebo strategii při stanovování klinické diagnózy. Jsou spíše představením vědeckých poznatků o kardiomyopatiích a nových perspektiv v poznání této komplexní a heterogenní skupiny onemocnění.
Pokud bychom se snažili vytvořit etiologickou klasifikaci kardiomyopatií, zjistíme, že je to velmi problematické. Je to dáno tím, že jde o onemocnění, která mají stejný nebo podobný fenotyp, a přitom mohou mít různou příčinu a mechanismus vzniku. Takovým příkladem může být dilatační kardiomyopatie. U tohoto onemocnění je konečným patofyziologickým obrazem dilatace komor a systolická dysfunkce, ale příčina může být různá – genetická, infekční, autoimunitní (u psů nebyla jednoznačně prokázána) a toxická. Většina případů dilatační kardiomyopatie stále zůstává idiopatická.
V roce 2006 AHA (American Heart Association) v souvislosti s narůstající sumou poznatků v oblasti molekulární genetiky, etiologie a patofyziologie kardiovaskulárních onemocnění vydala novou definici kardiomyopatií:

Kardiomyopatie jsou heterogenní skupina onemocnění myokardu, které jsou spojeny s mechanickou a/nebo elektrickou dysfunkcí, které obvykle ( ale ne neproměnně) vykazují nevhodnou vetrikulární hypertrofii nebo dilataci a vznikají v důsledku řady příčin, které jsou často genetické. Kardiomyopatie jsou přímo vztaženy k srdci nebo jsou součástí celkového onemocnění, často vedou ke kardiovaskulární smrti nebo progresivnímu selhání srdce.

Z hlediska klasifikace kardiomyopatií, můžeme tyto rozdělit do dvou hlavních skupin. Primární kardiomyopatie představují onemocnění, která přímo postihují srdeční sval. Příčiny vzniku těchto kardiomyopatií můžeme rozdělit na genetické (u psů se vyskytují nejčastěji) a negenetické. Sekundární kardiomyopatie jsou potom skupinou onemocnění, u které postižení myokardu vyvolává celkové (většinou multiorgánové) onemocnění.1
Mezi primární kardiomyopatie genetické příčiny řadíme arytmogenní kardiomyopatii pravé komory (ARVC – Arrythmogenic Right Ventricular Cardiomyopathy).
Dilatační kardiomyopatii řadíme do skupiny onemocnění smíšených (s genetickou i negenetickou příčinou).1

Myokard

Jak název onemocnění kardiomyopatie napovídá, jde o onemocnění srdečního svalu – myokardu. Myokard je vysoce organizovaná tkáň, složená z několika buněčných typů a ty jsou: hladkosvalové buňky, fibroblasty a srdeční myocyty. Právě patologické stavy srdečních myocytů a jejich stavebních molekul jsou považovány za příčinu dědičných kardiomyopatií. Myokard se v mnohém podobá kosternímu svalstvu, patří také mezi příčně pruhované svalstvo. Základní funkční stavební buňkou srdečního svalu je kardiomyocyt.

Je to specializovaná svalová buňka, která má zhruba průměr 10 -20 μm a je asi 100 μm dlouhá. Tyto buňky vzájemně vytvářejí vlákna srdečního svalu, která jsou zapojena za sebou. Na rozdíl od vláken kosterní svaloviny, vlákna srdečního svalu nejsou sestavena souběžně, ale rozdvojují se a znovu spojují, a tak tvoří komplexní trojrozměrnou síť. Odlišností od kosterních myocytů je, že jádro kardiomyocytů není uloženo na periferii buňky pod sarkolemou, ale centrálně mezi myofilamenty. Jednotlivé kardiomyocyty jsou navzájem spojeny specializovanými oblastmi tzv. interkalárními disky, což jsou specializované molekulové komplexy oddělující buňky od sebe. Ony oddělují jednotlivé kardiomyocyty od sebe a napomáhají synchronizaci kontrakce srdeční tkáně. V interkalárním disku můžeme odlišit tři typy spojení membrán: fascia adherens, macula adherens (desmosom) a gap junction (skulinové spojení). Fascia adherens je tvořena N-adherinem, cateniny a vinculinem. Je místem, kde je zakotven aktin a těsně se spojuje se sarkomerou. Macula adherens zabraňuje separaci buněk během kontrakce, tím, že se spojuje s filamenty, která spojují buňky vzájemně, jsou to tzv. desmosomy. Desmosomy obsahují desmin, desmoplakin, desmocollin a desmoglein. Skulinová spojení – gap junctions - umožňují akčnímu potenciálu přecházet z buňky na buňku tím, že umožňují pasáž iontů mezi buňkami. Tato spojení jsou tvořena connexiny.2-5

Kardiomyocyt
Srdeční myocyty jsou ohraničeny tenkou membránou – sarkolemou. Vnitřek každého kardiomyocytu obsahuje svazky podélně uspořádaných myofibril, které mají příčně pruhovaný vzhled, stejně jako kosterní svalovina. Základ tohoto vzhledu je dán opakujícími se sarkomerami. Další důležitou součástí kardiomyocytů jsou mitochondrie, které dodávají energii pro činnost sarkomer.

Sarkomera
Sarkomeru můžeme definovat jako oblast myofilament mezi dvěma Z-liniemi, které ji ohraničují. Vzdálenost mezi Z-liniemi činí v lidském kardiomyocytu 1,6 – 2,2 μm. Sarkomera je základní strukturální a funkční jednotkou srdečního svalu a je tvořena tlustými a tenkými vlákny. Chemické a fyzikální interakce mezi těmito vlákny způsobují zkrácení sarkomery a tím se myocyt kontrahuje Mezi dvěma Z-liniemi jsou tři typy pruhů. Těsně u Z-linií jsou to pruhy I, které jsou tvořeny jen tenkými vlákny. Vedle I-pruhů jsou pruhy A, tvořené překrývajícími se tlustými a tenkými vlákny. Mezi pruhy A je tzv. M-linie, která je tvořena jen tlustými vlákny. Tlustá vlákna jsou tvořena hlavně myosinem a také obsahují myosin vážící proteiny C, H a X. V jednom tlustém vláknu je asi 300 molekul myosinu. Každý myosin vytváří dvě hlavy, na nichž se nachází ATP-asa. Tyto hlavy se váží na vazebná místa aktinu. Tenká vlákna jsou tvořena srdečním aktinem, -tropomyosinem a tropiny C, I a T. Aktin je globulární protein, uspořádaný do řetězce, jednotlivé molekuly aktinu spojuje tropomyosin. K tropomyosinu je v pravidelných intervalech připojen tropomyosinový komplex. Tento komplex je tvořen třemi subjednotkami: tropin T, který je připojen k tropomyosinu, troponin C slouží jako vazebné místo pro Ca++ a troponin I, který inhibuje vazebná místa aktinu pro myosin.
Aby sarkomera správně fungovala, je spojena s cytoskeletem. Cytoskelet je dynamický systém proteinových vláken a tubulů, jejichž hlavní funkcí je transport látek a buněčných komponent a opora buňky. Cytoskelet sarkomery je tvořen molekulami titinu a myomesiny, které vytvářejí „lešení“ pro tlustá a tenká vlákna. Titin je obří protein, který se rozpíná od Z-linie po M-linii. Přispívá ke kompletování sarkomer a jejich organizaci a je také hlavní determinantou elastických vlastností srdečních svalových vláken. Myomesiny 1 a 2 jsou proteiny spojené s titinem.
Z-disk (v Z-linii) je tvořen mříží proteinů spojených vzájemně, které udržují organizaci myofilament pomocí sítě antiparalelního titinu a tenkých vláken ze sousední sarkomery. Podstatnou komponentou Z-disku jsou háčkovité konce aktinu přikryté CapZ a překřížené α-aktinem. Titin je překryt T-cap proteinem, nebulettem (váže aktin a α-aktin), obscurinem, cypher/ZASP, svalovým LIM proteinem, myopalladinem, myopodinem, srdečním restrikčním ankyrinem a Ca2+ vážícím proteinem S-100.3 Dalšími proteiny Z-disku jsou -aktin, filamin, telethonin a myotilin. Z-disk jedné sarkomery je spojen se Z-diskem sousední sarkomery. K sarkolemě a obalu jádra je připojen pomocí sítě desminu. Hlavní spojení Z-disku se zbytkem sarkomery je tvořeno titinem. N-konec titinu je vsunut do Z-disku, kde se molekula titinu z druhé sarkomery překrývá. C-konec titinu se spojuje v M-linii sarkomery a vytváří kontakt s hlavami a krkem myosinových molekul pomocí myosin vážícího proteinu C (MyBP-C). Z-disk slouží jako kotva myofilament a cytoskeletu a má hlavní roli v přijímání, transdukci a přenosu mechanických a biochemických signálů.

Extrasarkomerní cytoskelet
Extrasarkomerní cytoskelet je komplexní síť proteinů spojující sarkomeru se sarkolemou a extracelulární matrix. Vytváří strukturální podporu pro subcelulární struktury a přenáší mechanické a chemické signály v buňce a mezi buňkami. Extrasarkomerní cytoskelet je tvořen intermyofibrilární a subsarkolemovou složkou.

Intermyofibrilární cytoskelet je tvořen z intermediárních vláken, mikrovláken a mikrotubulů. Z desminu vytvořená intermediární vlákna tvoří trojrozměrné lešení v celém extrasarkomerním cytoskeletu. Vlákna desminu obklopují Z-disk a vytvářejí podélné spojení se sousedním Z-diskem a laterální spojení k subsarkolemovým žebrům (costamery). Mikrofilamenta tvořená z nesarkomerního aktinu (hlavně -aktin) tvoří komplexní síť spojující sarkomeru (přes -aktin) s různými komponentami žeber (costamer). Tubulin je cytosolový protein, který se vyskytuje v polymerizované formě (jako mikrotubuly) a v nepolymerizované formě. Změny celkového obsahu tubulinu a části polymerizované formy ovlivňují pevnost cytoskeletu a tím kontraktilní funkci.

Subsarkolemová složka je tvořena tzv. costamerami – žebry. Tyto jsou lokalizovány periodicky, v podobě mřížky, lemující úroveň Z-linií a leží nad I-pruhem, podél cytoplasmatické strany sarkolemy. Costamery jsou místy vzájemného spojení mezi různými cytoskeletálními sítěmi, které spojují sarkomeru se sarkolemou. Fungují jako kotevní místo pro stabilizaci sarkolemy a pro integraci cest zahrnutých v transdukci mechanické síly. Costamery obsahují tři základní komponenty: ústřední adhezní komplex, komplex založený na spectrinu a dystrophin/dystrophin glykoproteinový komplex.
Ústřední adhezní komplex je tvořen cytoplasmatickými proteiny – vinculin, talin, tensin, paxillin a zyxin, které se spojují s cytoskeletálními vlákny aktinu a s transmembránovými proteiny - a -integriny. Extracelulární oblasti integrinů se spojují s kolageny, lamininem a fibronectinem v extracelulární matrix.
Komplex založený na spectrinu obsahuje ankyrin, který vytváří síť aktinu a spektrinu. Druhou složkou je spectrin, komponenta sarkolemy, který se spojuje s aktinem, ankyrinem a desminem.
Komplex dystrophin/dystrophin glykoproteinový je tvořen z cytoskeletálního proteinu dystrophinu, který se váže k aktinovým vláknům a z dystrophinu spojeného s glykoproteinovým komplexem (α- a β-dystroglycany; α-, β-, γ- a δ-sarcoglycany; dystrobrevin, syntrophin, caveolin-3, NO-syntetázy a sarcospan). Má cytoplasmatickou, transmembránovou a extracelulární komponentu. Cytoplasmatická doména se váže k COOH-terminálu dystrophinu; extracelulární doména se váže k lamininu. Některé proteiny spojené s aktinem jsou lokalizovány v místě připojení cytoskeletálních aktinových vláken s costomerním komplexem, zahrnují α-aktin a svalový LIM protein MLP. Má strukturální (vytváří mechanické spojení mezi intracelulární a extracelulární matrix) a signál přenášející vlastnosti.3,6

Kardiomyopatie

Onemocnění srdečního svalu – kardiomyopatie - se vyskytují u celé řady živočišných druhů. Vyskytnout se mohou hypertrofická, dilatační, restriktivní a arytmogenní kardiomyopatie. Příčiny kardiomyopatií mohou být různé, nejčastěji jsou uváděny faktory genetické, zahrnující biochemické defekty mitochondrií a proteinů, infekční, toxiny, nutriční deficience a imunologické mechanismy.1,7 U psů poznanými příčinami jsou genetické faktory, deficit taurinu, toxické faktory a možná deficit karnitinu. Také se začínají objevovat práce o imunologické etiologii.8 Experimentálně se používá k navození stavu dilatační kardiomyopatie u psů tachyarytmie.

Dilatační kardiomyopatie - DCM

Dilatační kardiomyopatie je charakterizována zvětšením srdečních komor a systolickou dysfunkcí. DCM (angl. dilated cardiomyopathy) vede k progresivnímu selhání srdce a poklesu kontraktilní funkce levé komory, abnormalitám kondukčního systému (především k supraventrikulárním arytmiím), tromboembolismu a náhlé smrti v důsledku srdečního selhání. Dilatační většinou popisuje sekundární vlastnost. Přesnější označení by bylo idiopatické primární selhání myokardu. Jde o morfologickou diagnózu.1,6-8
DCM byla popsána u mnoha plemen psů a to především u středně velkých, velkých a obřích plemen: anglický a americký kokršpaněl, skotský deerhound, dobrman, německá doga, novofundlandský pes, irský vlkodav, boxer, bernardýn, afgánský chrt a bobtail. Frekvence výskytu u jednotlivých plemen je ovlivněna geografickou lokalizací prováděné studie. Klinická DCM je onemocnění pozdního věku – postižení psi jsou starší. U většiny plemen pozorujeme dlouhé presymptomatické období tzv. okultní fáze, během které mohou být daní jedinci již využíváni v chovu.9 Rychlost progrese okultního stádia u jiných plemen než dobrmanů nebyla dosud stanovena. Přirozená progrese DCM u dobrmanů byla popsána ve třech stádiích. Stejnou progresi má pravděpodobně DCM i u jiných plemen s odlišnostmi v posledním stádiu onemocnění.8

Etiologii v jednotlivých případech DCM u psů není možné obvykle odhalit.10
Průměrný věk výskytu klinických příznaků tohoto onemocnění je 4 – 8 let, což jsou psi mladší než psi s onemocněním srdečních chlopní. Psi – samci jsou postiženi 2x častěji než feny.7,11
Juvenilní forma DCM byla odhalena u portugalských vodních psů a dobrmanů.
S vyšší prevalencí DCM se můžeme setkat u dobrmanů, novofundlandských psů, portugalských vodních psů, boxerů, německých dog, kokršpanělů a irských vlkodavů.11

Arytmogenní kardiomyopatie pravé komory - ARVC

Onemocnění je charakterizováno jako degenerativní onemocnění myokardu s jedinečným histologickým nálezem v pravé komoře, který zahrnuje progresivní atrofii myocytů a tukovou infiltraci. Onemocnění se vykytuje u boxerů. Má mnoho podobného s onemocněním vyskytujícím se u lidí.12 Hlavním patofyziologickým mechanismem jsou kondukční abnormality. Psi mají makroskopicky normální srdce, ale signifikantní histologické změny. Podobnosti s lidskou ARVC jsou v klinické prezentaci, genetické etiologii a histopatologii.1

Klinické rozdíly u jednotlivých plemen postižených kardiomyopatii

Klinické příznaky a abnormality zjišťované při anamnéze a vyšetření psů s DCM jsou: intolerance zátěže a neochota k pohybu, hubnutí a špatná kondice, synkopa, epizodická slabost, kolaps, abdominální distenze způsobená ascitem, hepatosplenomegalie, distenze v. jugularis, jugulární pulz, cyanóza, prodloužený capillar refill time, špatná perfuze periferie projevující se chladnými končetinami a ušními boltci, anorexie, z respiračních příznaků pozorujeme kašel, tachypnoi a dyspnoi. Při palpaci pulzu můžeme detekovat slabý a rychlý femorální pulz a někdy nepravidelný pulz a pulzové deficity.
Při auskultaci zjišťujeme abnormální plicní a pleurální šelesty, zastřené srdeční ozvy a plicní šelesty. Auskultací srdce můžeme odhalit cválavý rytmus – galop rytmus, systolický šelest, tachykardii
Na EKG můžeme zachytit široké a vysoké komplexy QRS, široké vlny P a různé arytmie, nejčastěji předčasné ventrikulární kontrakce, ventrikulární tachykardii a atriální fibrilaci.
Typickými nálezy na RTG jsou: kardiomegalie, plicní edém, pleurální efuze, rozšíření v.cava caudalis, hepatomegalie, splenomegalie a ascites.
Nejčastěji zmiňovanými nálezy na echokardiogramu jsou zvětšení průměru levé komory a zmenšení frakčního zkrácení. 2,9,14,23
Důležité je uvést, že existují klinické rozdíly v prezentaci klinických příznaků a progresi onemocnění mezi jednotlivými plemeny. 7,9

Dobrman
Nejvíce prací a tím i poznatků o DCM pochází ze studií tohoto onemocnění u dobrmanů. Jde o nejčastěji postižené plemeno v severní Americe i Evropě. Onemocnění se nejčastěji začne projevovat ve věku 7 let. Věkové rozpětí manifestace klinické DCM je 2-15 let.8 Objevují se příznaky spojené s levostranným nebo biventrikulárním selháním, často s atriálními nebo ventrikulárními tachyarytmiemi. Klinické stádium je u dobrmanů velmi maligní. Průměrná doba přežití po objevení se klinických příznaků srdečního selhání je 9,6 týdne. Někteří dobrmani uhynou náhle bez předchozího projevení jakýchkoliv klinických příznaků.3 Okultní fáze trvá 2 – 4 roky. Feny manifestují zjevnou DCM ve starším věku (průměrně 9,5 roku) než psi-samci (průměrně 7,2 roku). Asi 50 % psů-samců a 33% fen s okultní DCM rozvíjí klinické příznaky DCM.8 Psi s okultní kardiomyopatií i s kongestivním selháním srdce mají echokardiografické a elektrokardiografické abnormality. Asi 30 – 40% dobrmanů ve zjevném stádiu onemocnění náhle uhyne.14

Irský vlkodav
Pro irské vlkodavy s DCM je typický výskyt atriální fibrilace. Nicméně tato arytmie se může objevit u psů bez příznaků DCM. Také často zjistíme echokardiografické abnormality i bez evidence příznaků DCM.14 Psi samci mají signifikantně vyšší prevalenci DCM než feny. 15,16 Průměrný věk výskytu klinických příznaků je 4,2 roku (obr. 3).3,8

Portugalský vodní pes
DCM se vyskytuje u štěňat. Projevuje se akutními nejasnými příznaky s náhlým úhynem. Onemocnění je spojeno s nízkou hladinou taurinu v plazmě. 18 Postižená štěňata uhynula před rozvojem příznaků srdečního selhání ve věku 13 týdnů. 3

Německá doga a novofundlanský pes
Průměrný věk výskytu onemocnění u německých dog je 5 let. Klinické příznaky i nálezy z paraklinických vyšetření nevykazují typická specifika pro uvedená plemena (obr. 4).3,17

Boxer
U boxerů se vyskytuje DCM i ARVC (obr. 5). ARVC i DCM jsou u tohoto plemene onemocnění postihující dospělé psy. Při klinické prezentaci, klinickém a přístrojovém vyšetření u psů s ARVC můžeme zjistit tři formy:
a. skrytá forma– asymptomatičtí psi s občasnými předčasnými ventrikulárními komplexy
b. zjevná forma– vyskytují se tachyarytmie a synkopy nebo neochota k pohybu
c. dysfunkce myokardu – nejméně často se vyskytuje a je charakterizována vývojem systolické dysfunkce myokardu 12
Obr. 5
Patologické rozdíly u plemen

Plemenům specifické rozdíly byly také nalezeny při histologickém vyšetření postižených srdcí.9 Histologická vyšetření odhalila u psů s klinicky diagnostikovanou DCM dvě histologicky odlišné formy DCM:

1. kardiomyopatie s tukovou infiltrací myokardu a jeho degenerací u boxerů a dobrmanů
Patologické změny představují myocytolysis, degeneraci myofibril, vakuolizaci a atrofii myocytů s nadměrnou fibrosis a infiltrací tukem, které nahrazují myofibrily.
Multifokální intersticiální fibrosis a náhrada svalových vláken kolagenem a tukem byla pozorována v srdci psů, kteří uhynuli náhle.13

2. kardiomyopatie se ztenčenými a zvlněnými vlákny u mnoha obřích, velkých a středních plemen a také u některých boxerů a dobrmanů
Tento typ byl popsán u psů, koček a lidí. Myokardiální buňky jsou v průměru menší než 6 μm (normálně jsou 10-20μm v průměru) a jsou zvlněné. Myocyty jsou separovány čistými prostory bez celulárního infiltrátu, pravděpodobně v důsledku edematózní tekutiny. Jde o nejčastěji se vyskytující formou DCM u psů. Tento typ je někdy považován za časné stádium DCM, které předchází klinickým a echokardiografickým příznakům. 10

Genetická etiologie

O genetické etiologii vypovídají tyto charakteristiky: rodinný výskyt onemocnění, predominance postižení psů-samců a geografické rozdíly výskytu. Geny mohou onemocnění inicializovat nebo ovlivnit jeho progresi.7 Dědičná etiologie se zvažuje z důvodu výskytu onemocnění jen u některých plemen a v určitých rodinách psů.10
Kromě hlavních mutací v jednom genu – způsobující gen, ovlivňuje fenotyp onemocnění tzv. polymorfismus modifikujících genů. Polymorfismus genů znamená, že v populaci existuje několik variant genu – nejenom jeden. Tyto varianty se liší ve velikosti nebo sekvenci. Některé polymorfismy v genu jsou spojeny s rozdíly ve funkci proteinu kódovaného genem. A některé tyto rozdíly ve funkci způsobují biologickou variaci, kterou běžně zaznamenáváme v populaci, a ovlivňují vnímavost k onemocnění nebo klinickou odpověď na terapii.
Identifikace genetických mutací způsobujících rodinná strukturální onemocnění poskytla nový pohled na to, jak alterace strukturálních komponent kardiomyocytů vedou k různým formám kardiomyopatií.19

Dědičnost kardiomyopatií u jednotlivých plemen psů

Na základě rozborů rodokmenů postižených jedinců u jednotlivých plemen byly odhaleny způsoby pravděpodobné dědičnosti kardiomyopatií. Tyto jsou shrnuty v následující tabulce 3.

Geny způsobující kardiomyopatie

Existuje mnoho onemocnění, která se současně vyskytují u psů a člověka. Mezi tyto onemocnění patří i nemoci srdce jako je dilatační kardiomyopatie a arytmogenní kardiomyopatie pravé komory. Jsou také známy kompletní sekvence genů u člověka i psa – jejich genomy. Francis Collins, šéf světového projektu pro luštění lidského genomu, řekl: “Při srovnání s genomem člověka a dalších důležitých organismů poskytuje genom psů účinný pomocný prostředek pro identifikaci genetických faktorů zdraví a nemoci člověka.“ Proto výzkum dědičných nemocí u psa mnohdy slouží jako vzor pro výzkum stejných onemocnění u člověka. Jak se jeví u onemocnění DCM a ARVC, může podobnost genomů člověka a psa, sloužit ve prospěch zdraví psů.

DCM u lidí
Byla odhalena mutace více než 20 genů, která způsobuje DCM. Mutace byly odhaleny na autosomech a pohlavním X chromozomu, ale byla odhalena i mutace mitochondriální DNA. DCM je způsobena řadou mutací v genech, které kódují proteiny cytoskeletu a sarkolemy, obalu jádra, sarkomery a transkripční koaktivátory.1,9,20

ARVC u lidí
U lidí autosomálně dominantní ARVC byla přiřazena mutaci na chromozomu 8. Popsány byly mutace 4 genů – srdečního ryanodin receptoru RyR2, desmoplakinu, plakophillinu-2 a mutace transformačního růstového faktoru- β.1

Mnoho genů, které způsobují DCM u lidí, ale i u zvířat, myší a křečků bylo odhaleno. Mutace v těchto genech způsobují abnormality proteinů, které kódují. Výsledkem těchto mutací potom může být rozvoj onemocnění, v tomo případě DCM. V posledních letech také probíhají výzkumy v srdečního sodného kanálku.

Ověřování genů

Pátrání po genech způsobujících DCM u psů již začalo a objevily se první studie zkoumající možnost mutací výše uvedených genů u psů. Výsledky těchto studií jsou shrnuty v následující tabulce 5.
Tab 5
Vzhledem k tomu, že DCM i ARVC u psů jsou onemocnění, která se projevují v dospělosti postižených jedinců, kdy někteří z nich jsou již používáni v chovu, dochází neustále k přenášení genů daného onemocnění z generace na generaci. Odhalení způsobujících genů může dát vznik testům, které budou schopny odhalit přenašeče těchto genů dříve než budou v chovu použiti.

Literatura:
1. Maron, B. J., Towbin, J. A., Thiene, G., Antzelevitch Ch, Corrado, D., Arnett, D., Moss, A. J., Seidman, Ch. E., Young, J. B. Contemporary Definitions and Classification of the Cardiomyopathies. Circulation. 2006;113:1807-1816.
2. Fatkin, D., Graham, R. M. Molecular Mechanism of Inherited Cardiomyopathies. Physiol Rev 82, 2002;945-980.
3. Stabej, P, Meuers, K., van Oost, B. A. Molecular Genetics of Cardiomyopathies in Dogs. PhD thesis. University of Utrecht, Faculty of Veterinary Medicine, Dept of Clinical Science of Companion Animals. 2005:183.
4. Trojan, S. et all. Lékařská fyziologie. Grada Publishing, 1996;11-28.
5. Walker, C. A., Spinale, F. G. The structure and function of the cardiac myocyte: A review of fundamental concepts. J Thorac Cardiovasc Surg 1999;118:375-382.
6. Kittleson, M. D., Kienle, R. D. Small Animal Cardiovascular Medicine. Mosby. 1998;319-346.
7. Ettinger, S. J., Feldman, E. C. Textbook of Veterinary Internal Medicine. W.B.Saunders Company, 2000;874-886.
8. O´Grady, M. R., O´Sullivan, M. L. Dilated cardiomyopathy: an update. Vet Clin Small Anim 2004;34:1187-1207.
9. Wiersma, A. C., Leegwater, P. A. J., van Oost, B. A. et all. Canine candidate genes for dilated cardiomyopathy: annotation of and polymorphic markers for 14 genes. BMC Veterinary Research www.biomedcentral.com, 2007;3:28.
10. Tidholm, A., Jönsson, L. Histologic Characterization of Canine Dilated Cardiomyopathy. Vet Pathol 2005;42:1-8.
11. Broschk, C., Distl, O. Dilatative Kardiomyopathie (DCM) beim Hund. Deutsche Tierärztliche Wochenschrift 2005;112(10):380-385.
12. Meuers, K. M. Boxer dog cardiomyopathy: an update. Vet Clin Small Anim 2004;34:1235-1244.
13. Calvert, C. A., Hall, G., Jacobs, G. et all. Clinical and pathological findings in Doberman pinchers with occult cardiomyopathy that died suddenly or developed congestive heart failure: 54 cases (1984-1991). J Am Vet Med Assoc 1997;10(4):505-11.
14. Vollmar, A. C. The prevalence of cardiomyopathy in the Irish wolfhound: a clinical study of 500 dogs. J Am Anim Hosp Assoc 2000;36(2):125-132.
15. Ute, P., Broschk, C., Vollmar, A., Distl, O. Evaluation of Tafazzin as Candidate for Dilated Cardiomyopathy in Irish Wolfhounds. J Heredity 2007;98:5.
16. Distl, O., Vollmar, A. C., Broschk, C. et all. Complex segregation analysis of dilated cardiomyopathy (DCM) in Irish wolfhounds. Hereditary 2007;99:460-465.
17. Meurs, K. M., Miller, M. W., Wright, N. A. Clinical features of dilated cardiomyopathy in Great Danes and results of a pedigree analysis: 17 cases (1990-2000). J Am Vet Med Assoc 2001;218(5):729-732.
18. Alroy, J., Rush, J. E., Freeman, L. et all. Inherited infantile dilated cardiomyopathy in dogs: Genetic, clinical, biochemical and morphologic findings. Genet 2000;95:57-66.
19. Nicol, R. L., Frey, N., Olson, E. N. From the sarcomere to the nucleus: Role of Genetics and Signaling in Structural Heart Disease. Anual Review of Genomics and Human Genetics 2000;1:179-223.
20. Stabej, P., Leegwater, P. A., Imholz, S. et all. The canine sarcoglycan delta gene: BAC clone contig assembly,chromosome assignment and interrogation as a candidate gene for dilated cardiomyopathy in Dobermann dogs. Cytogenet Genome Res 2005;111(2):140-146.
21. Liu, P., Rudick, M., Anderson, R. G. W. Multiple Functions of Caveolin – 1. J Biol Chem 2002;277(44):41295-41298.
22. Kostin, S., Heling, A., Hein, A. et all. The Protein Composition of the Normal and Diseased Cardiac Myocyte. Heart Failure Review 1998;2(4):245-260.
23. Meuers, K. M., Magnon, A. L., Spier, A. W. et all. Evaluation of the cardiac actin gene in Doberman Pinchers with dilated cardiomyopathy. Am J Vet Res 2001;62(1):33-36.
24. Stabej, P., Imholz, S., Versteeg, S. A. et all. Characterization of canine desmin (DES) gene and evaluation as candidate gene for dilated cardiomyopathy in the Dobermann. Gene 2004;340(2):241-249.
25. Wiersma, A. C., Stabej, P., Leegwater, P. A. J. et all Evaluation of 15 Candidate Genes for Dilated Cardiomyopathy in the Newfoundland Dog. J Heredity 2008;99(1):73-80.
26. Stabej, P., Leegwater, P. A., Stokhof, A. A. et all. Evaluation of the phospholamban gene in purebred large-bred dogs with dilated cardiomyopathy. Am J Vet Res 2005;66(3):432-436.
27. Schatzberg, S., Olby, N., Steingold, S. et all. A polymerase chain reaction screening strategy for the promoter of the canine dystrophin gene. Am J Vet Res 1999;60(9):1040-1046.
28. Meuers, K. M., Fox, P. R., Norgard, M. et all. A Prospective Genetic Evaluation of Familial Dilated Cardiomyopathy in the Doberman Pincher. J Vet Int Med 2007;21(5):1016-1020.

Adresa autora:
MVDr. Roman Kvapil
Veterinární klinika pro malá zvířata
Kolmá 12
190 00 Praha 9