S. POČTA
Veterinární ambulance, Nové Město nad Metují
Veterinářství 2007;57;611-614.
SOUHRN
Počta S. Význam eikosanoidů v managementu atopické dermatitidy u psů.
Management atopické dermatitidy zahrnuje vyhnutí se antigennímu dráždění, hyposenzibilizaci pacienta nebo použití systémových antipruritických léčiv a povrchovou léčbu k potlačení klinických příznaků atopické dermatitidy. V praxi se používá zpravidla kombinace výše uvedených možností léčby. Eikosanoidy jsou určitou alternativou k tlumení pruritu s možností dlouhodobého podávání bez vedlejších nežádoucích účinků. Pomocí vzájemných pozitivních interakcí lze dosáhnout uspokojivých výsledků terapie v kombinaci s nižšími dávkami antipruritických léčiv.
SUMMARY
Počta S. The importance of eicosanoids in the managment of canine atopic dermatitis.
Managment of canine atopic dermatitis includes avoiding of antigenic irritation, patient hyposensibilisation or use of systemic antipruritic drugs as well as surface therapy to control clinical signs of atopic dermatitis. Combination of therapy possibilities mentioned above is generally employed in practice. Eicosanoids are certain alternative for reducing pruritus with possibility of a long-term administration without any side effects. By means of mutual positive interactions is possible to achieve satisfactory results of therapy in combination with lower dosages of antipruritic drugs.
Úvod
Hypersenzitivní reakce se objevují v praxi veterinárního lékaře poměrně často, podle některých literárních údajů1 představují až 15 % všech dermatologických pacientů.
Obecně přijatelný způsob terapie u atopické dermatitidy je buď eliminace alergenů v přítomnosti pacienta nebo hyposenzibilizace na základě provedení kožního alergického testu. Bohužel, v praxi exaktně pouze tyto metody nelze z různých důvodů uplatnit a terapie zahrnuje zpravidla kombinaci výše uvedených možností s aplikací preparátů na tlumení pruritu nebo látek ovlivňujících metabolické děje v etiopatologii hypersenzitivních reakcí spolu s antimikrobiálními léčivy v případě sekundárních dermatitid.2 Glukokortikoidy jsou nejvíce používané protizánětlivé a imunosupresivní léky při léčbě atopické dermatitidy.3
Ve snaze nalézt jiné látky tlumící svědivost bez nežádoucích vedlejších účinků při dlouhodobém podávání se konci osmdesátých let se objevily práce,4-7 které použití glukokortikoidů nahradily nebo doplnily8,9 podáváním přípravků s obsahem nenasycených, esenciálních mastných kyselin (essential fatty acids – EFA) omega-6 a omega-3.
2. Mechanismus účinku EFA
Esenciální mastné kyseliny jsou mimořádně důležité v řadě fyziologických pochodů a jsou také složkou buněčných membrán. EFA mají také významné protizánětlivé a imuno-modulační vlastnosti.
2. 1. Zmírnění produkce eikosanoidů
EFA omega-6 jsou odvozeny od kyseliny linolové a zahrnují imunologicky velmi významnou kyselinu arachidonovou (arachidonic acid - AA). EFA omega-3 vycházejí z kyseliny linolenové a zahrnují imunomodulačně vysoce aktivní kyselinu eikosapentaenovou (eicosapentaenoic acid – EPA).
Tyto polynenasycené mastné kyseliny (polyunsaturated fatty acids – PUFA) jsou metabolizovány za vzniku řady eikosanoidů a ty pak sehrávají velmi důležitou úlohu v regulaci imunitní odpovědi a zánětlivého procesu.
Kaskádovitým štěpením kyseliny arachidonové vznikají enzymatickou cestou cyklooxygenázy a lipooxygenázy vysoce potentní prozánětlivé mediátory - prostaglandiny řady 2 (např. PGE2) a leukotrieny řady 4 (např. LTB4). Tyto mediátory vyvolávají v organismu řadu reakcí, které vyústí v přemrštěnou reakci organismu manifestovanou pruritem a zánětlivou reakcí kůže.10
Polynenasycená mastná kyselina dihomogammalinolenová soutěží s AA o výše zmíněné enzymy.Výsledkem této soutěže je vznik protizánětlivých mediátorů prostaglandinu 1 (PGE 1) a 15 hydroxyeicosatetraenové kyseliny (15 hydroxyeicosatetraenoic acid – 15-HETE). PGE 1 inhibuje další uvolňování AA z buněčných membrán, zatímco 15- HETE blokuje produkci LTB4.11
Esenciální mastné kyseliny omega-3 rovněž upravují metabolismus AA. Kyselina eikosapentaenová rovněž s AA soutěží o stejné enzymy a snižuje tak produkci prozánětlivých PGE2 a LTB4. V této reakci vznikají prostaglandiny řady 3 a leukotrieny řady 5,12 které jsou velmi málo potentní.
Zmírnění produkce leukotrienů bylo pozorováno u zdravých psů po zkrmování diet bohatých na omega-6 a omega-3 EFA.13 Zkrmováním diet obsahujích vysoký poměr omega-6 a omega-3 EFA 10 : 1 s nižším poměrem (5 : 1) bylo dosaženo snížení koncentrace LTB4 a zvýšení koncentrace LTB5 v kůží psů a v neutrofilech. Nebylo však prokázáno, zda změny produkce leukotrienů ovlivnila dieta s vysokým nebo nižším poměrem EFA.14 Ke snížení produkce LTB4 ex vivo došlo také po zkrmování diet s poměrem méně než 1 15omega-6 a omega-3 mastných kyselin.
2. 2. Inhibice buněčné aktivace a sekrece cytokinů
Kromě výše uvedené produkce leukotrienů a prostaglandinů mají EFA také početné imunologické vlastnosti.
Snižují syntézu prozánětlivých cytokinů jako jsou tumor necrosis faktor,16 interleukin-1 (IL-1), IL-6,17 IL-2 a rovněž snižují proliferaci a aktivaci lymfocytů.18 EPA mohou také ovlivnit vyjádření (expresi) povrchových molekul buněk.19,20
Omega-3 nenasycená EFA ovlivňuje signály v buňkách imunitního systému pomocí změny typu EFA ve fosfolipidech zapojených do signální transdukce.21
Doplnění omega-3 nenasycené EFA také ovlivňuje u makrofágů produkci reaktivních kyslíkových iontů a oxidu dusného a reguluje jejich cytotoxickou aktivitu.21 Suplementace omega-3 nenasycené EFA v krmivu vedla ke snížené produkci IgE a zvýšení syntézy IgG a IgA u potkanů.22
2. 3. Úpravy epidermálních lipidových defektů
Předpokládá se, že suchá kůže u humánních pacientů s atopickou dermatitidou (AD) je výsledkem fyzikálních a enzymatických defektů, které způsobují změny v chemickém složení epidermální lipidové membrány a tím dochází ke zvýšené ztrátě vody.23,24
U psů byly sice provedeny pokusy se snahou prokázat podobné nálezy,25 ale defekt v epidermální lipidové bariéře vedoucí k suché kůži u psů s atopickou dermatitidou se prokázat nepodařilo.25 Předmětem zájmu je především průkaz sfingo-lipidových ceramidů, které udržují epidermální lipidovou bariéru. Ceramid-1 je obsažen v kyselině linolenové (linoleic acid-LA). Podávání vysokých dávek omega-6 LA může ovlivnit klinické změny souvisící s abnormální lipidovou bariérou a významně snížit transepidermální ztrátu vody.26
3. Esenciální mastné kyseliny (eikosanoidy) v terapii AD psů
Jako zdroj EFA jsou používány především olej z brutnáku lékařského, pupalky dvouleté, slunečnicový olej, olivový olej, obsahující především LA a DLA a rybí olej s obsahem EPA a HETE.
Pro objektivní posuzování účinku EFA v terapii AD u psů by měly diety obohacené EFA obsahovat některé následující údaje.27 Jedná se o:
- zdroj všech EFA
- analýzu celkových omega-3 a omega-6 mastných kyselin, uváděných jako procento sušiny nebo energie
- analýzu specifických EFA uváděných jako procento sušiny nebo energie, zahrnující alfa-LA (18:3n3), EPA (20:5n3), dokosahexaenoiovou kyselinu
(22:6n3), LA (18:2n6), GLA (18:3n6) a kyselinu dihomogamalinolenovou (20:3n6)
- metodu stanovení množství EFA v dietě (váhové nebo energetické) a skutečný obsah u sledovaných případů
Obecně doporučená denní dávka omega-6 mastných kyselin se pohybuje v rozpětí 235 – 940 mg/kg ž.hm. omega-3 mastných kyselin je 50 – 283 mg / kg ž. hm.14
Ke změně hladiny EFA v plasmě a vnitřních orgánech dochází po různě dlouhé době podávání diety s přídavkem EFA. Tato doba je velmi variabilní jak mezi jedinci, tak i v jednotlivých orgánech, je ovlivněna stavem onemocnění, typem přídavku EFA v dietě a rozdílné jsou i bazální hladiny EFA.14
Přestože významné rozdíly EFA v plazmě mohou být pozorovány u psů již krátce po podávání přídavku EFA,28 trvalé změny EFA v plasmě se mohou objevit až 12 týdnů po zvýšeném přísunu EFA.29,30
S ohledem k působení EFA na zánětlivé kožní změny a epidermální lipidovou bariéru je doporučeno sledovat jak příznaky zánětu (erytém a pruritus), tak změny v kvalitě osrstění (šupinatění, lesk apod.). Při hodnocení efektu EFA je také třeba vzít v úvahu, že souběžné podávání dalších protizánětlivých léčiv může ovlivnit dynamiku biosyntézy EFA ovlivněním enzymů zapojených v metabolismu EFA.31,32
Je vhodné zmínit také některé vedlejší účinky EFA, které se mohou objevit při podávání vyšších dávek v gastrointestinálním traktu. U pacientů bývá trus měkké konsistence, v některých případech může přejít v průjem, pozorována je flatulence a tzv. rybí dech v důsledku podávání rybího oleje.14
Diskuse
Existuje mnoho studií, které popisují podávání EFA v terapií AD u psů 4-7,33-35 s různými výsledky snížení pruritu o více jak 50 % nebo zlepšení klinických projevů AD u pacientů v rozmezí od 0 %33 do 40 %.4 Tyto studie byly prováděny jako experimenty bez slepých pokusů nebo trvaly krátkou dobu, např. 14 dnů a jejich vypovídací hodnota je nižší.14
Jiné studie zabývající se doplněním diety EFA byly prováděny současně jako slepé a kontrolní u pacientů se solidním stanovením diagnózy AD.8,9,36-40 Některé z nich byly provedeny jako křížové experimenty,37-39což zvyšuje jejich vypovídací hodnotu.14 V jedné studii41 bylo prokázáno, že rozhodujícím faktorem pro příznivý efekt EFA v terapii AD není důležitý poměr omega-6 : 3 ani celková výše příjmu EFA. Snížení produkce IgE vlivem omega-3 EFA při opakovaném kontaktu s alergeny může významně ovlivnit průběh hypersenzitivní reakce I. typu a tím i vývoj dalších klinických příznaků atopické dermatitidy.
V případě použití antihistaminik v kombinaci s nenasycenými mastnými kyselinami může dojít ke zlepšení klinických projevů onemocnění až v 60 % případů.33,34,42 Podobný synergický efekt byl popsán také při současném podávání EFA a prednisolonu.8
Přestože teoreticky je mechanismus účinku EFA znám, efekt působení EFA při léčbě atopické dermatitidy zůstává neobjasněn.14 Stupeň poznání efektu eikosanoidů bude třeba doplnit ještě řadou studií zaměřených na význam poměru omega 6 a omega 3 EFA, úlohu samostatné omega 3 EFA, vliv plemene nebo individualitu na podávání EFA, význam synergického efektu s ostatními protizánětlivými léky a stanovení optimální výše a délky podávání.
Pro praktického veterinárního lékaře však eikosanoidy nabízí bezpečnou alternativu dlouhodobého podávání bez hrozby nežádoucích vedlejších účinků s dobrým efektem při tlumení klinických příznaků atopické dermatitidy psů, zejména pruritu. I přes možné potíže v gastrointestinálním traktu je použití EFA pro pacienta vhodné a bezpečné. Pozitivní odezvu na podávání eikosanoidů lze pozorovat zpravidla po dvou a více měsících a v tomto směru je vhodné informovat i majitele. Odměnou za trpělivost je nejen ústup pruritu, příp.dalších klinických změn, ale i lesklá kvalitní srst pacienta. Bakteriální pyodermií, bleší alergickou dermatitidu nebo malaseziovou dermatitidu je třeba řešit souběžně.
V současné době jsou EFA dostupné ve většině komerčně vyráběných diet určených k podávání při alergických onemocněních kůže a k dispozici jsou i samostatné doplňky stravy s vysokým obsahem EFA.
Závěr
Efekt působení EFA v terapii atopické dermatitidy je znám již od 90. let minulého století. V našich podmínkách jsou často lékem první volby k tlumení pruritu kortikoidy, které však při dlouhodobém podávání mají řadu nežádoucích účinků. EFA nabízí pro pacienta z dlouhodobého hlediska bezpečnější alternativu s poměrně dobrým efektem a snad i cenovou dostupností pro majitele.
Literatura:
1. Scott D. W., Miller J. R., Griffin C. E. Canine Atopy. In: Muller and Kirk´s Small Animal Dermatology, 5th ed. Philadephia; W. B. Saunders Comp., 1995:500-518.
2. Olivry T., Sousa C. A. The ACVD task force on canine atopic dermatitis (XX): glucocorticoid pharmacotherapy. Vet Immunol Immunopathol 2001:81(3-4)317-322.
3. Olivry T., Sousa C. A. The ACVD task force on canine atopic dermatitis
(XIX): general principles of therapy. Vet Immunol Immunopathol 2001:81:(3-4):311-316.
4. Pukay B. A clinical evaluation of the efficacy of omega 3 fatty acids in the
treatment of pruritus in canine atopy. CAVD Bull. 1987:4:2-4.
5. Scott D. W., Buerger R. G. Nonsteroidal anti-inflammatory agents in the
management of canine pruritus. J Am Anim Hosp Assoc 1988:24:425.
6. Lloyd D. H., Thomsett R. L. Essential fatty acid supplementation in the
treatment of canine atopy. Vet Dermatol 1989;1:41-44.
7. Miller W. H., Griffin C. E., Scott D. W., Angarano D. K., Norton, A. L.
Clinical trial of DVM Derm Caps in the treatment of allergic disease in dogs:
a nonblinded study. J Am Anim Hosp Assn 1989;25:163-168.
8. Bond R., Lloyd D. H. Combined treatment with concentrated essential fatty
acids and prednisolone in the management of canine atopy. Vet Rec 1994;134:30-32.
9.Bond R., Lloyd D. H. Randomized single – blind parallel comparison of an
evening primrose oil and fish oil in the management of canine atopy.
Vet Dermatol 1992;3:215-219.
10. Wright S. Essential fatty acids and the skin. Br J Dermatol 1991:125:503-515.
11. Miller C. C., McCreedy C. A., Jones A. D., Ziboh V. A. Oxidative metabolism
of dihomogammalinolenic acid by guinea pig epidermis: evidence of generation
of anti-inflammatory products.Prostaglandins. 1988;35:917-938.
12. Ziboh V. A., Miller C. C., Cho Y. Metabolism of polyunsaturated fatty acids by
skin epidermal enzymes: generation of antiinflammatory and antiproliferative
metabolites. Am J Clin Nutr 2000:71:361-366.
13. Vaughn D. M., Reinhart G. A., Swaim S. F., Lauten S. D., Garner C. A.,
Boudreaux M. K., Spano J. S., Hoffman C. E. Conner B. Evalution of dietary omega-6 and omega-3 fatty acid rations on leukotriene B synthesis in dog skin and neutrophils. Vet Dermatol 1994;5:163-173.
14. Olivry T., Marsella R., Hillier A. The ACVD task force on canine atopic
dermatitis (XXIII): are essential fatty acids effective? Vet. Immunol. Immunopathol. 2001;81:3-4,347-362.
15. Byrne K. P., Campbell K. L.,Davis C. A., Schaeffer D. J., Troutt H. F. The effects of dietary n-3 vs. n-6 fatty acids on ex-vivo LTB4 generation by canine neutrophils. Vet.Dermatol 2000:11:123-131.
16. Carrick J. B., Schnellmann R. G., Moore J. N. Dietary source of omega-3 fatty acids affects endotoxin – induced peritoneal macrophage tumor necrosis factor and eicosanoid synthesis. Shock 1994:2:421-426.
17. Endres S., Ghorbani R., Kelley V. E., Georgilis K., Lonnemann G., van der Meer J. W., Cannon J. G., Rogers, T. S., Klempner M. S., Weber P. C. Schaefer E. J., Wolff S. M., Dinarello C. A. The effect of dietary supplementation with n-3polyunsaturated fatty acids on synthesis of interleukin-1 and tumor necrosis factor by mononuclear cells. N Engl J Med 1989;320:265-271.
18. Rossetti R. G., Seiler C. M., Laposata M., Zurier, R. B. Differential regulation of human T lymphocyte protein kinase C activity by unsaturated fatty acids. Clin Immunol Immunopathol 1995;76:220-224.
19. Lu L., Okada N., Natakani S., Yoshikawa K. Eicosapentaenoic acid – induced changes in membrane fluidity and cell adhesion molecules in cultured human keratinocytes. Br J Dermatol 1995;133:217-222.
20. De Caterina, R., Libby P.: Control of endothelial leukocyte adhesion molecules by fatty acids. J Nutr 1996;125:1683-1686.
21. Calder P. C. Can n-3 polyunsaturated fatty acids be used as immunomodulatory
agents? Biochem Soc Trans 1996;24:211-220.
22. Gu J. Y., Wakizono Y., Tsujita A., Lim B. O., Nonaka M., Yamada K., Sugano M. Effects of sesamin and alpha-tocopherol, individually or in combination on the polyunsaturated fatty acid metabolism, chemical mediator production, and immunoglobulin levels in Sprague-Dawley rats. Biosci Biotechnol Biochem 1995;59:2198-2202.
23. Fartasch M., Diepgen T. L. The barrier function in atopic dry skin – disturbance of membrane-coating granule exocytosis and formation of epidermal lipids. Acta Derm Venereol Supp 1992;176:26-31.
24. Fartasch M. Atopic dermatitis and other skin diseases. In: Elsner P. Berardesca E. Maibach H. I (eds.) Bioengineering of the Skin: Water and the Stratum Corneum. Boca Raton CRS Press; FL, 1994;87-94.
25. Chesney C. J. Measurement of skin hydratation in normal dogs and in dogs with atopy or a scaling dermatosis. J Small Anim Pract 1995;36:305-309.
26. Marsh K. A., Ruedisueli F. L., Coe S. L., Watson T. D. G. Effects of zinc and linoleic acid supplementation on the skin and coat quality of dogs receiving a complete and balanced diet. Vet Dermatol 2000;11:277-284.
27. Remillard R. L. Omega 3 fatty acids in canine and feline diets: a clinical success or failure? Vet Clin Nutr 1998;5:6-11.
28. Hansen R. A., Ogilvie G. K., Davenport D. J., Gross K. L., Walton J. A., Richardson K. L., Mallinckrodt C. H., Hand M. S., Fettman M. J. Duration of effects of dietary fish oil supplementation on serum eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid concentrations in dogs. Am J Vet Res 1998;59:864-868.
29. Campbell K. L., Dorn G. P. Effects of oral sunflower oil and olive oil on serum and cutaneous fatty acid concentrations in dogs. Res Vet Sci, 1992;53:172-178.
30. Campbell K. L., Czarnecki-Maulden G. L., Schaeffer D. J. Effects of animal and soy fats and proteins in the diet on fatty-acid concentrations in the serum and skin of dogs. Am J Vet Res 1995;56:1465-1469.
31. Marx J. How the glucocorticoids suppress immunity. Science 1995;270:232-233.
32. Boothe D. M. Anti – inflammatory drugs. In: Boothe, D. M. (eds.): Small Animal Clinical Pharmacology and Therapeutics. Philadephia; Saunders, PA. 2001:281-313.
33. Scott D. W., Miller W. H. Nonsteroidal management of canine pruritus: chlorpheniramine and a fatty acid supplement ( DVM Derm Caps) in combination, and the fatty acid supplement at twice the manufacturer’s recommended dosage. Cornell Vet 1990;80:381-387.
34. Paradis M., Lemay S., Scott D. W. The efficacy of clemastine ( Tavist), a fatty
acid – containing product ( Derm Caps), and the combination of both products in
the management of canine pruritus. Vet Dermatol 1991;2:17-20.
35. Miller W. H., Scott D. W., Wellington J. R. Investigation on the antipruritic
effects of ascorbic acid given alone and in combination with a fatty acid
supplement to dogs with allergic skin disease. Canine Pract 1992;17:11-13.
36. Scott D. W., Miller W. H., Decker G. A., Wellington J. R. Comparison of the clinical efficacy of two commercial fatty acid supplements ( Efavet and DVM Derm Caps), evening primrose oil, and cold water marine fish oil in the management of allergic pruritus in dogs: a double – blinded study.
Cornell Vet 1992;82:319-329.
37. Scarff D. H., Lloyd D. H. Double blind, placebo – controlled, crossover study of
evening primrose oil in the treatment of canine atopy. Vet. Rec 1992;13:97-99.
38. Logas D., Kunkle G. A. Double-blinded crossover study with marine oil
supplementation containing high-dose eicosapentaenoic acid for the treatment of
canine pruritic skin disease. Vet Dermatol 1994;5:99-104.
39. Sture G. H., Lloyd D. H. Canine atopy disease – therapeutic use of an evening
primrose oil and fish – oil combination. Vet. Rec 1995;137:169-170.
40. Harvey, R. G.. A blinded, placebo-controlled study of efficacy of borage seed oil
and fish oil in the management of canine atopy. Vet Rec 1999;144:405-407.
41. Mueller R. S., Fieseler K. V., Fettman M. J. et al. Effect of omega-3 fatty acids on canine atopic dermatitis. J Small Anim Pract 2004;45:293-297.
42. Paterson S. Additive benefits of EFAs in dogs with atopic dermatitis after
partial response to antihistamine therapy. J Small Anim Pract 1995;36:389-394.
Adresa autora:
MVDr. Stanislav Počta, Ph.D.
Veterinární ambulance
Nové Město nad Metují
stanislav.pocta@gmail.com
