R. KVAPIL,1 J. BERÁNEK2
1Veterinární klinika, Praha
2Specializované pracoviště pro choroby oční, Pardubice
Veterinářství 2006;56:659-663.
SOUHRN
R. Kvapil Herpesvirus a oftalmologické nálezy onemocnění u koček.
Kočičí herpesvirus typ 1 neboli virus infekční rinotracheitidy (Rhinotracheitis contagiosa felium) je součástí skupiny původců komplexu onemocnění horních cest dýchacích u koček, který se nazývá kočičí rýma. Setkáváme se s ním zejména v místech s vyšší koncentrací koček a nižší úrovní hygieny, u jedinců mladších a imunodeficitních. Oftalmologické nálezy jsou velmi rozmanité a vyskytují se bilaterálně. Nejčastěji se manifestují jako konjunktivitidy, keratitidy a ulcerace rohovky. V příspěvku je uvedena diagnóza, diferenciální diagnóza, vakcinace a terapie koček.
SUMMARY
R. Kvapil Herpesvirus and ophtalmologic findings of diseases in cats.
Feline herpesvirus type 1 and/or virus of infectious rhinotracheitis (Rhinotracheitis contagiosa felium) is a part of the complex of upper respiratory diseases in cats that is called feline rhinitis. This virus especially occurs in the places with higher cats concentration and lower hygiene as well as in young and immunodeficient individuals. Ophtalmological findings vary profoundly and occur bilaterally. These findings most often manifest as conjunctivitis, keratitis and ulceration of cornea. Diagnosis, differential diagnosis, vaccination and therapy of cats are described in this article.
Úvod
Herpesviróza je častým klinickým problémem koček žijících ve větších společenstvích (útulky, chovné stanice).1 Jedná se o onemocnění způsobené herpesvirem a je součástí komplexu onemocnění horních cest dýchacích u koček – kočičí rýmy.
Původcem onemocnění je kočičí herpesvirus typ 1 (FHV-1 = feline herpesvirus type 1). Virus byl poprvé izolován v roce 1958 Crandellem a Maurerem v USA.2 Tento DNA virus je zástupcem rodu Herpesviridae a podrodu Alphaherpesviridae. Jeho DNA je uložena uvnitř viru a vir je obdán obalem z lipidů a glykoproteinů. Jeho velikost se pohybuje od 120 do 180 nm.2 Podle onemocnění, které vyvolává, bývá nazýván také virem infekční rinotracheitidy koček.
Charakteristickým znakem alfa herpesvirů je období latence, která se vyvíjí po primární infekci.3 Latenci definujeme jako období bez klinických příznaků onemocnění, během kterého nemůžeme infekční virus získat z čerstvé homogenizované tkáně, ale virus se může reaktivovat pod vlivem různých stimulů. Virus je však stále přítomen v organismu postiženého jedince. Během latence tedy nedochází k transkripci viru v buňkách.4
Virus FHV-1 je svou strukturou a patogenitou podobný herpesviru simplex (HSV-1) u lidí.3,5,6 Oba patří do čeledi Alphaherpesviridae a postihují velkou část populace, mají neuronální latenci a vytvářejí reaktivovanou nebo rekurentní infekci očí nebo jiných faciálních struktur. Proto se léčba HSV-1 empiricky používá v terapii očních onemocnění způsobených FHV-1.
Po uzdravení z akutní infekce se asi 80 % koček stává chronickými nosiči FHV-1 a vzniká u nich doživotní latence.9 Chroničtí nosiči bývají zcela asymptomatičtí. Při vyšetření na přítomnost protilátek v populaci koček se zjistilo, že až 95 % koček je séropozitivních na FHV-1.1 U těchto asymptomatických nosičů byl virus izolován z ganglium trigeminale, bulbus olfactorius, chiasma opticum a nervus opticus. DNA herpesviru byla také detekována v 5,9 až 46 % rohovek u koček bez klinických příznaků onemocnění očí.10
Polovina těchto chronických nosičů FHV-1 později vylučuje virus intermitentně. Období vylučování může být navozeno stresem, jako je březost, laktace, změny v chovu, podávání glukokortikoidů. Nicméně 29 % latentně nemocných koček vylučuje virus spontánně.6 K vylučování herpesviru dochází typicky čtyři až jedenáct dní po stresové situaci a trvá asi jeden až dva týdny.
Virus FHV-1 je rozšířen na celém světě. Celosvětové statistiky uvádějí, že kočičí herpes virus je příčinou 50 – 80 % infekcí horních cest dýchacích u koček. Onemocnění způsobené herpesvirem se pravidelně vyskytuje v koncentrovaných chovech koček s nízkou úrovní zoohygienických podmínek, kde může způsobit až 100 % morbiditu. Mortalita může dosáhnout až 70 %. Je nejvyšší u nejmladších věkových kategorií koček, kde se zvyšuje díky sekundární bakteriální infekci.7
K přenosu je obvykle nutný přímý kontakt mezi postiženou a nepostiženou kočkou nebo kontakt s infekčními sekrety a exkrety. Herpesvirus se také přenáší aerosolem. Při pokojové teplotě může virus zůstat infekční více než 30 dní. Akutně infikované kočky mohou vylučovat velké množství viru ve výtocích z oka a nosu po dobu několika týdnů. Infikované březí kočky mohou přenést virus na koťata in utero . Častěji jsou koťata infikována ve věku čtyř až šesti týdnů, když jejich mateřské protilátky poklesnou pod hladinu chráněnosti. V populaci koček se virus FHV-1 udržuje díky pasáži z nemocného zvířete na zdravé, přežívání v prostředí a nosičství.8
Klinické příznaky
Inkubační doba onemocnění se v průměru pohybuje okolo sedmi (2 – 10) dní. V organismu se FHV-1 nejlépe replikuje při teplotě nižší než je teplota tělesná. K množení viru nedochází při teplotách vyšších než 37 °C. Proto bývá infekce omezena na povrchové epiteliální tkáně – nosní sliznice, spojivky, tonzily a nosní skořepy, kde přímým cytopatickým efektem způsobuje nekrózu epitelu.10
Exponovaná nosní sliznice vykazuje během 48 hodin nekrózu epiteliálních buněk s infiltrací neutrofilními granulocyty, a vytváří ideální prostředí pro rozvoj sekundární infekce. Závažná infekce může způsobit nekrózu a deformaci konch (skořep) a predisponuje kočky k chronické sekundární bakteriální infekci. Důsledkem osteolytického procesu může vzácně dojít k ireverzibilnímu poškození stavby nosních skořep a paranazálních dutin.
Třetí den po infekci FHV-1 se vyvíjí keratokonjunktivitis, charakterizovaná neutrofilní infiltrací. Často se popisuje výskyt intranukleárních inkluzí v buňkách stěru ze spojivky.
Typickými klinickými příznaky jsou právě keratokonjunktivitis a postižení horních cest dýchacích. Onemocnění horních cest dýchacích se projevuje příznaky kýchání a zánětu nosní sliznice, doprovázené výtokem z nosu, horečkou (kolem 40 °C) a anorexií. Výtok je zpočátku serózní, ale stává se mukopurulentní. Alopecie vznikající kolem očí a nosu jsou následkem dráždivého výtoku. Někdy se mohou vyvinout ulcerace jazyka a tvrdého patra, které způsobují bolestivost při příjmu potravy a u některých jedinců způsobují hypersalivaci.9,7
Závažnější klinické příznaky se vyskytují častěji u koťat než u dospělých koček. Nejčastěji se infikují koťata po odstavu. Klinické příznaky onemocnění koťat se neliší od příznaků u dospělých koček. Příznaky infekce mohou být mírné a vymizí samy během několika dní, nebo mohou přetrvávat několik týdnů.
Infekce genitálního aparátu způsobují vaginitis a cervicitis a mají za následek neplodnost. Pokud dojde k onemocnění březí kočky, může kromě typických příznaků postižení dýchacích cest dojít k abortu,11 úhynu plodů s následným vstřebáním či porození slabých koťat, u kterých se rozvíjí tzv. fading kittens syndrome (syndrom chřadnutí koťat). Takto postižená koťata často hynou. V literatuře se také uvádí vztah FHV-1 s ulcerativní a perzistentní faciální dermatitis a stomatitis.12 Specifická diagnostika infekce způsobené FHV-1 je obtížná. Klinická diagnostika je komplikována tím, že většina původců komplexu onemocnění kočičí rýmy má podobné klinické příznaky. Mezi původce komplexu kočičí rýmy patří kalicivirus, Chlamydia spp., Mycoplasma spp. a Bordetella spp. Výskyt keratitis a ulcerace rohovky jsou však specificky diagnostické pro herpesvirózu.8
Laboratorní diagnostika
Z laboratorních metod se používá izolace viru ze stěrů konjunktivy a pharyngu. Tato diagnostika je však možná především u akutně nemocných koček. Nejvíce specifickou a citlivou metodou průkazu FHV-1 infekce je metoda PCR (polymerase chain reaction). Její senzitivita je 49 % a specifita 100 %.13 V době akutní infekce je možno také provést cytologické vyšetření epitelií spojivky, kde pátráme po intranukleárních inkluzích.
Diferenciální diagnostika
V rámci diferenciální diagnostiky komplexu kočičí rýmy má praktický význam odlišení infekční rinotracheitidy a kalicivirózy od chlamydiózy a mykoplazmózy. Přesné odlišení infekční rinotracheitidy od kalicivirózy má s ohledem na shodnou terapii minimální význam.8
Oftalmologické nálezy
Z hlediska oftalmologického představuje virus FHV-1 závažný problém zejména u mladších věkových kategorií, případně u jedinců imunitně deficitních. Nálezy jsou vždy závažnější u jedinců z chovů s nižší hygienickou úrovní. Oftalmologické nálezy jsou při herpesviróze koček velmi rozmanité. Setkáváme se nejčastěji s konjunktivitidami, keratitidami a ulceracemi rohovky. Výskyt je většinou bilaterální. Jako sekundární nález je popisován symblepharon, chronická epiphora (obr. 1), anteriorní uveitida, phthisis bulbi či glaukom. Následně se může vyvinout KCS (keratokonjunktivitis sicca), FKN (felinní korneální nekróza) či eozinofilní keratitida. U starších jedinců se může onemocnění projevit pouze nadměrnou lakrimací či unilaterální serózní konjunktivitídou. Nález je tedy v porovnání s mladšími jedinci méně závažný.
V klinické praxi jsou nejčastějším nálezem bilaterální konjunktivitidy různého stupně, od mukoidních po purulentní v závislosti na sekundární mikroflóře. Chemosis (obr. 2), prominence spojivky, excesivní lakrimace a protruze třetího víčka (obr. 3) je doprovázena nekrotickým poškozením epiteliálních vrstev spojivky a vznikem synechií, které mohou vést k trvalým změnám.
Synechie jsou vytvářeny nejen mezi plikami spojivky horního a dolního víčka a spojivky třetího víčka, ale i narušeným epitelem rohovky. Tak nacházíme mechanicky alterovanou víčkovou štěrbinu a následně i vízus.
Oftalmologické nálezy u mladších kategorií lze v zásadě rozdělit do dvou skupin. První jsou změny převážně na bulbární a palpebrální spojivce. Konjunktivitidy v různém stupni se mohou často komplikovat symblepharonem. Vzniklé adheze spojivky (obr. 4) a spojivky s rohovkou jsou častým reziduálním nálezem po prodělaných keratokonjunktivitidách.
Druhou skupinou jsou hlubší defekty jdoucí do stromatu rohovky. Setkáme se s celou škálou rohovkových ulcerací, s průnikem k Descemetově membráně, vznikem descemetocoele, ruptuře endotelu, prolapsem iris a se záněty uveálního aparátu. Uveitidy mohou vyvolat vznik synechií v přední komoře oční, zejména duhovka-endotel rohovky. Deformity duhovky a změny v přední komoře oční mohou alterovat nitrooční tlak a vyvolat tak vznik sekundárního glaukomu. Druhým extrémem je phthisis bulbi.
Závažnou problematikou je postižení rohovky. Rohovka je primárně postižena pouze výjimečně. Často vzniká iatrogenní aplikací kortikosteroidů. Stromální keratitidy vznikají také po reaktivaci viru v trigeminálních gangliích. Tak dojde k poškození epiteliálního pokryvu a k následnému průniku viru do stromatu rohovky. To ale není důsledek přímého působení infekce viru FHV-1, ale vznik je připisován specifické imunologické reakci T lymfocytů na virový protein.10 Výsledkem je hluboká ulcerace rohovky. Histologicky nacházíme v rohovce u chronických spontánních infekcí fibrotickou reakci, degeneraci kolagenů, četné lymfocyty, plazmocyty a makrofágy. U mladších jedinců se častěji setkáme s vyústěním hlubokých keratitid v průnik ulcerace až na Descemetovu membránu. Postupující infekce může vést k descemetocoele a k následnému postižení vnitřních struktur oka v přední komoře oční. Nejsou výjimkou stavy ruptury Descemetovy membrány se ztrátou obsahu přední komory oční a s následným vznikem synechií uveálního aparátu a endotelu rohovky. Častou komplikací u těchto hlubokých poškození je prolaps duhovky do rohovkového perforovaného vředu, který může vyústit i ve phthisis bulbi. Alterace vízu u těchto stupňů změn jsou nasnadě.
V souvislosti s výčtem změn při postižení herpesvirem koček je nutno uvést i onemocnění, se kterými se můžeme setkat sekundárně. Tedy u pacientů, kteří prodělali v minulosti infekci FHV-1 a mohou být již i bez klinických příznaků onemocnění. V závislosti na stupni prodělané konjunktivitidy se můžeme setkat s vývojem syndromu suchého oka (KCS). Keratokonjunktivitis sicca je zde logickým vyústěním destrukce sekreční části slzné žlázy.
Další nosologickou jednotkou, kde máme v anamnéze často FHV-1 je korneální sekvestr koček. Podle Nassise a kol.18 je až 55 % koček s FKN PCR pozitivních na herpesvirus. Vyšší frekvence výskytu a tedy plemenná predispozice je popisována u perských, exotických a himalájských koček.19
Eozinofilní keratitída je dalším onemocněním, které se etiologicky vztahuje k FHV-1.18 Jedná se o imunodeficientní jedince, u nichž až v 76 % případů byla metodou PCR ze stěrů rohovky prokázána herpesviróza. Na tomto místě je nutné ještě uvést interakci s jinými infekčními agens. Vztah s některými virovými či bakteriálními agens v souvislosti s průběhem onemocnění herpesvirem byl popsán již výše. Je nutno ale zmínit souvislost (i když vzácnou) s onemocněním virem komplexu FeLV, virem FIV a koinfekci s kočičím kalicivirem.21
Terapie
Terapie onemocnění herpesvirem je vždy celková i lokální a odvíjí se od intenzity klinických příznaků. Zaměříme se na uvolnění dýchacích cest (odstraňování krust a dětské dekongestanty), rehydrataci, realimentaci a potlačení sekundárních bakteriálních infekcí (antibiotika – doxycyklin, chloramphenicol, cefalosporiny).9,7 Nicméně přes všechnu snahu je terapie FHV-1 infekce obtížná, frustrující a někdy drahá (použití interferonu pro zvýšení imunity) a často dochází z již uvedených důvodů k rekurencím.
Do terapeutického protokolu je často zařazeno podávání L-lysinu. Nejde o terapii namířenou na likvidaci FHV-1, ale jeho podávání signifikantně redukuje vylučování viru, zkracuje dobu infekce a redukuje závažnost klinických příznaků.16,17 Lysin potlačuje replikaci FHV-1 antagonizací argininu při jeho nadbytku. Arginin a lysin jsou aminokyseliny, arginin je součástí obalu herpesviru a při podávání lysinu je arginin nahrazen lysinem, což právě omezuje replikaci FHV-1. Kočky jsou však citlivé na nedostatek argininu, kterého využívají v cyklu močoviny . Hlavní příznaky deficitu argininu jsou spojené s hyperamonémií (salivace, neurologické abnormality, hyperesthesie, zvracení, tetanie, koma, úhyn).
Studie prokázaly že nadměrné podávání lysinu sice zvyšuje jeho hladinu v plasmě, avšak bez ovlivnění plazmové koncentrace argininu.2 Pokud je kočka krmena vhodnou stravou určenou pro kočky, přidání L-lysinu pro ni nemá žádné následky. Ve studii prováděné WALTHAMem teprve dávka lysinu 111 nebo 131g /kg krmiva vedla k redukci příjmu krmení.16,17 L-lysin se jeví nejúčinnější, je-li podáván při onemocnění co nejdříve.10 Dávkování lysinu se liší u jednotlivých autorů od 400 mg 1x denně po 500 mg 2x denně.
Mezi opatření, která zabraňují infekci herpesvirem nebo se snaží o snížení výskytu herpesviru v chovu koček patří: dezinfekce, vyšší teplota prostředí, omezení velké koncentrace koček na jednom místě, oddělení jednotlivých vrhů a věkových kategorií, přemístění březí kočky tři týdny před porodem do izolace, důsledná karanténa nově zařazených zvířat po dobu tří až pěti týdnů a pravidelná vakcinace proti herpesviru. Dostupné vakcíny proti FHV-1 nezabraňují infekci, ale efektivně omezují klinické příznaky onemocnění.16,17 Nutriční kontrola, podávání lysinu, spočívá v redukci vylučování viru u latentně nemocných koček.
Řada oftalmologických změn je medikována dle stupně oftalmologického postižení. Běžným je podávání antivirotik na bázi trifluridinu či idoxuridinu v kombinaci s antibiotiky, zejména tetracyklinové řady, vhodný je i chloramphenicol a erythromycin.20 Při epiteliální formě onemocnění je lze použít jak ve formě masťové tak kapkové. Při hlubším průniku jsou přidávány léky ovlivňující činnost pupily – mydriatika, je však nutná kontrola nitroočního tlaku. Steroidy jsou striktně kontraindikovány.
Chirurgické intervence jsou vyžadovány při adhezích. Adheze při FHV-1 viróze postihují jak palpebrální spojivku, tak palpebrální s bulbární spojivkou, ale také se spojivkou třetího víčka či dokonce s rohovkou. Ze stejných důvodů je nutná současná revize drenážního systému slzného ústrojí. Lamelární keratektomie je nejčastější technika používaná k uvolnění adherované spojivky od rohovky. Nebezpečí častých rekurencí vede k používání měkkých kontaktních čoček (soft contact lenses) a dalším krokům ve snaze k omezení recidiv symblepharonu. Tím může být i dočasná tarsorhafie s případnou pomocnou fixací uvolněné spojivky do záhybů spojivky palpebrální.
Vzhledem k rozsahu postižení (nejen oftalmologický nález, ale i postižení epitelu horních cest dýchacích, dutiny ústní a nosní sliznice) je nutno přistupovat k pacientovi individuelně s kombinací lokální i celkové terapie. Důležitým faktorem je schopnost latence viru, jehož reaktivace může být vyprovokována zátěží, stresem, transportem, změnou prostředí či aplikací kortikosteroidů. Jedná se vždy ale o dlouhodobý problém a majitele je nutno upozornit na možnost a pravděpodobnost recidiv. Doporučit lze doprovodnou orální aplikaci L-lyzinu, orální i lokální aplikaci α-interferonu.
Nedílnou součástí terapie je vysvětlení majiteli jakým způsobem a kde virus působí; jedině spolupracující majitel může zásadně ovlivnit omezení působení viru FHV-1.
Závěr
Herpesvirus je celosvětově rozšířen a přenáší se přímým kontaktem, sekrety a exkrety infikovaných koček. Virus je příčinou infekcí horních cest dýchacích koček, po uzdravení se většina koček stává chronickými nosiči s doživotní latencí. Dostupné vakcíny nezabraňují infekci, pouze potlačují její klinické příznaky. Celková i lokální terapie je založena na kombinaci antibiotik a antivirotik, podpůrné terapii (rehydratace, realimentace a podávání lysinu), při adhezích je indikována terapie chirurgická. V postižených chovech je také vhodné zavést uvedená zoohygienická opatření.
Literatura:
1. Gaskell R. M. Infectious respiratory diseases in cats. WSAVA World Congress. Berlín 1993:146-150.
2. Stiles J. Feline herpesvirus. Clin Tech Small Animal Pract 2003;18(3):178-185.
3. Stiles J., Towsend W. M., Rogers Q. R., Krohne S. G. Effect of oral administration of L-lysine on conjunctivitis caused by feline herpesvirus in cats. Am J Vet Res 2002;63(1):99-103.
4. Maggs D. J., Clarke H. E. In vitro efficacy of ganciclovir, cidofovir, penciclovir, foscarnet, idoxuridine, and acyclovir against feline herpesvirus type-1. AJVR 2004;65:399-403.
5. Towsend W. M., Stiles J., Guptill-Yoran L., Krohne S. G. Development of a reverse transcriptase-polymerase chain reaction assay to detect feline herpesvirus-1 latency-associated transcripts in the trigeminal ganglia and corneas of cats that did not have clinical signs of ocular disease. 2004;65:314-319.
6. Smith K. C. Herpesviral abortion in domestic animals. Vet J 1997;153(3):239-44.
7. Svoboda M., Senior D. F. Nemoci psa a kočky, II.díl. Brno; Noviko, 2001;1871-1874.
8. Ettinger S. J., Feldman E. C. Textbook of Veterinary Internal Medicine. 5th ed. Philadelphia; W. B.Saunders, 2000:912.
9. Helps C. R., Lait P., Damhuis A. et al. Factors associated with upper respiratory tract
disease caused by feline herpesvirus, feline calicivirus, Chlamydophila felis and Bordetella bronchiseptica in cats: experience from 218 European catteries. Vet Rec 2005;156(21):669-673.
10. Woerdt A. Small Animal Ophtalmology. The 25th Annual Waltham Symposium, October 2001.
11. Hargis A. M., Ginn P. E. Feline herpesvirus 1-associated facial and nasal dermatitis and stomatitis in domestic cats. Vet Clin North Am Small Anim Pract 1999;29(6):1281-1290.
12. Spatz S. J., Rota P. A., Maes R. K. Identification of the feline herpesvirus type 1 (FHV-1) genes encoding glycoproteins G, D, I and E: expression of FHV-1 glycoprotein D in vaccinia and raccoon poxviruses. Journal of General Virology 1994;75:1235-1244.
13. Maeda K., Horimoto T., Mikami T. Properties and functions of feline herpesvirus type 1 glycoproteins. J Vet Med Sci 1998;60(8):881-888.
14. Burgesser K. M., Hotaling S., Schiebel A., Ashbaugh S. E., Roberts S. M., Collins J. K. Comparison of PCR, virus isolation, and indirect fluorescent antibody staining in the detection of naturally occurring feline herpesvirus infections. J Vet Diagn Invest. 1999;11(2):122-6.
15. Tham K. M., Studdert M. J. Clinical and immunological responses of cats to feline herpesvirus type 1 infection. Vet Rec 1987;120(14):321-326.
16. Fascetti A. J., Maggs D. J., Kanchuk M. L., Clarke H. E. a Rogers Q. R. Excess dietary lysine does not cause lysine-arginine antagonism in adult cats. J Nutr 2004;134:2042-2045.
17. Maggs D. J., Nasisse M. P., Kass P. H. Efficacy of oral supplementation with L-lysine in cats latently infected with feline herpesvirus. In: Am J Vet Res 2003;64(1):37-42.
18. NasisseM. P., Luo H., Wang Y. J., Glover T. L., Weigler B. J. The role of feline herpesvirus-1 (FHV-1) in the pathogenesis of corneal sequestration and oesinophilic keratitis. Proc Am Coll Vet Ophthalmol 1996;27:80.
19. Morgan R. V. Feline corneal sequestration: Retrospective study of 42 cases (1987-1991). J Am Anim Hosp Assoc 1994;30:24-28.
20. Glaze M. B. Conjunctivitis in dogs and cats. Vet Proc 1997;11:428.
21. Boydell P. Corneal sensitivity in cats with herpetic keratitis. Proc Am Coll Vet Ophthalmol 1997;28:98.
Adresa autora:
MVDr. Roman Kvapil
Veterinární klinika pro malá zvířata
Kolmá 12
109 00 PRAHA 9
klinika@vetkolma.cz
