J. KUČERA
Veterinární ošetřovna PET, Brno
Veterinářství 2006;56:71-76.
SOUHRN
V příspěvku jsou přehledně rozebrány jednotlivé fluorované chinolony pro veterinární i humánní použití s ohledem na jejich efekt při uroinfekcích u psů. Důraz je kladen zejména na ciprofloxacin, enrofloxacin, marbofloxacin a difloxacin. Pozornost je věnována fenomenu vzrůstající rezistence mikrobů na účinek fluorochinolonů, a to částečně i v kontextu s antimikrobiální terapií u lidí. V závěru jsou akcentovány doporučení pro užívání fluorochinolonů v malé veterinární praxi.
SUMMARY
This paper presents well-arranged individual fluorinated quinolones for both veterinary and human usage with special reference to their effect in canine urinary tract infections with emphasis on ciprofloxacin, enrofloxacin, marbofloxacin and difloxacin. The attention is devoted to a phenomenon of increasing resistance of microbes on fluoroquinolone antimicrobials efficacy, and respectively partial in context with antimicrobial therapy in man. In conclusion, recommendations for employment of fluoroquinolones in small veterinary practice were accented.
V posledních deseti letech jsme v klinické veterinární medicíně svědky důrazného nástupu jedné skupiny antimikrobiálních chemoterapeutik, jejichž rozšíření na trhu bylo předznamenáno uvedením enrofloxacinu, prvního původního veterinárního fluorovaného chinolonu pro malozvířecí praxi, v roce 1992 do České republiky. Fluorochinolony se od té doby rozšířily nejen ve spektru účinných látek (marbofloxacin, difloxacin, orbifloxacin aj.), ale především v běžné praxi. Tato skutečnost je potom často v rozporu s požadavkem racionálního přístupu v používání antimikrobiálních léčiv ve veterinární praxi, podle něhož by fluorochinolony měly být nasazovány až po selhání obvyklejších antibiotik (např. betalaktamů) a to cíleně na známého původce s prokázanou rezistencí na běžná antimikrobika. Cílem tohoto přehledného sdělení je nabídnout orientaci v pestrém spektru fluorochinolonů se zvláštním důrazem kladeným na jejich použití při uroinfekcích u psů.
Specifické postavení fluorochinolonů v terapii urologických infekcí je ve skutečnosti dáno už historií jejich vývoje. Na počátku byla kyselina nalidixová, první chinolon využívaný v humánní praxi a to jako uroantiseptikum, avšak působící jen proti gramnegativním patogenům a nedosahující účinné hladiny v krvi. Zdokonalením základní molekuly vznikla druhá generace chinolonů s typickým zástupcem kyselinou oxolinovou, která ve svém účinném spektru zahrnuje i grampozitivní mikroby, ovšem opět jen s dosahem v močovém aparátu. Kyselina oxolinová je dodnes využívána v české humánní urologické praxi. Teprve zařazení fluoru do chinolonové molekuly zdokonalilo farmakokinetické vlastnosti chinolonů a dalo tak na počátku 80. let minulého století vznik jejich třetí generaci. V humánní praxi se následně rozšířilo používání pefloxacinu, ciprofloxacinu, ofloxacinu, norfloxacinu a dalších antimikrobik. Zejména ciprofloxacin, ale i norfloxacin jsou i dnes hojně využívanými antimikrobiky ve veterinární malozvířecí praxi; jednoznačným důvodem pro jejich použití je ekonomický aspekt léčby. Zůstávají totiž významně levnějšími než producenti veterinárních generik, kteří vyrábí enrofloxacin; ceny později vyvinutých veterinárních fluorochinolonů jsou však ještě nákladnější. Tento aspekt je pak v reálné praxi silnější než požadavek zákona o léčivech. Přehled dostupných fluorochinolonů začíná právě těmi, které jsou určeny pro humánní medicínskou praxi.
Fluorochinolony určené pro humánní praxi
Zvěrolékaři nejčastěji používaným je ciprofloxacin. Je u nás nabízen několika výrobci ve dvojí dosažitelné síle tablet (250 a 500 mg), která zcela vyhovuje praktickému dávkování. Jeho největší výhodou je bezesporu nízká cena i dlouhodobé terapie. Za relativní přínos je možné při srovnávacích farmakokinetických studiích považovat i skutečnost, že maximální antimikrobiální aktivity v séru dosahuje rychleji než difloxacin.1 V prostatě, intersticiální prostatální tekutině, prostatálním sekretu i moči psů dosahuje ciprofloxacin prokazatelně několikanásobně vyšších koncentrací než je minimální inhibiční koncentrace (MIC) pro většinu G- uropatogenů.2 Při srovnání farmakokinetických a farmakodynamických indexů ciprofloxacinu a norfloxacinu v indikaci prostatitidy představoval ciprofloxacin výhodnější variantu.3 Není bez zajímavosti ani zjištění britských humánních urologů, že ciprofloxacin dosahoval v prostatální tekutině mužů účinných antimikrobiálních koncentrací proti Enterobacteriaceae, ale nikoliv proti pseudomonádám, enterokokům a stafylokokům.4
Za největší nevýhodu ciprofloxacinu je ovšem považována nízká biologická dostupnost perorální formy; uvádí se až na úrovni pouhých 40 %.5
Doporučované dávkování je obvykle po 12 hodinách, na rozdíl od ostatních fluorovaných chinolonů; jednotlivá dávka se pohybuje mezi 5 – 15 mg/kg. Ačkoliv dosahuje maximální antimikrobiální aktivity v séru rychleji než difloxacin a stejně rychle jako enrofloxacin, je její hodnota při srovnávacím dávkování 5 mg/kg významně nižší než u enrofloxacinu a difloxacinu.1 Zlepšení farmakokinetických vlastností lze dosáhnout zvýšeným dávkováním ciprofloxacinu až na 40 mg/kg.6
Norfloxacin je vhodné podávat v dávce 20 – 25 mg/kg 2x denně, i když lze zjistit i nižší dávkovací režimy (11 mg/kg). Vyšší dávkování ovšem jednoznačně vede k dosažení příznivějších farmakokinetických indexů7,8 a zvýšení šance na úspěšnost terapie. Tento chinolon je u nás nabízen výhradně v tabletách o obsahu 400 mg účinné látky.
Ofloxacin patrně nebývá v terapii psích uroinfekcí nasazován ani okrajově, není totiž známo klinicky prověřené dávkování pro psy a ani jeho cena není výhodnější než u ciprofloxacinu. U lidí jsou však močové koncentrace ofloxacinu podstatně vyšší než při podávání ciprofloxacinu.9 U psů byl ofloxacin použit experimentálně při zkoumání efektu intraprostatální injekce biodegradovatelných mikrosfér s obsahem pomalu se uvolňujícího ofloxacinu.10 Rovněž u psů, tříměsíčních beaglů, byla stanovena neartropatická (tj. nechondrotoxická) dávka ofloxacinu na úrovni 5 mg/kg podávaná 1x denně po dobu osmi dnů.11 V ČR je k dispozici v tabletové (200 mg) a infuzní formě, vše v humánních specialitách.
Ani pefloxacin, který se u psů metabolizuje na norfloxacin, není běžně v jejich terapii využíván. Jeho farmakokinetika u psů byla studována ruskými vědci, kteří shledali jeho biologickou dostupnost jako dobrou a krevní hladinu po perorálním podání jako účinnou po nejméně 24 hodin.12 Pefloxacin je u nás k dispozici v jediné humánní specialitě, a to v injekční i tabletové (400 mg) formě.
Fluorchinolony určené pro veterinární praxi
Enrofloxacin je nejstarším fluorovaným chinolonem registrovaným pro veterinární použití a je s ním celosvětově nejvíce klinických zkušeností, což je jeho velkou výhodou. Mezi jeho další výhody patří trvající vysoká účinnost proti mikrobům i po více jak 15 letech od jeho nasazení do veterinárních praxí.
Na rozdíl od ciprofloxacinu a norfloxacinu, enrofloxacin se podává (podobně jako ostatní zbývající fluorochinolony) 1x denně, protože tím je dosahováno vyšší maximální koncentrace v séru, což je pro antimikrobiální efekt u této skupiny antiinfektiv důležitější než délka trvání účinné koncentrace.5,13 Enrofloxacin dosahuje vysoké koncentrace nejen v moči a plazmě, ale zejména v zanícené tkáni, což je dáno jednak jeho afinitou k leukocytům, ale také dobrým průnikem látky do tkání (ledvina: 1,87 g/g, prostata: 1,36 g/g; měřeno dvě hodiny po perorální dávce 2,5 mg/kg),14 kde snadno dosahuje účinných antimikrobiálních koncentrací.
Enrofloxacin je po léta zlatým standardem fluorochinolonů a jako takový bývá doporučován především na léčbu recidivujících nebo komplikovaných uroinfektů. Vyznačuje se vysokou účinností na téměř všechny hlavní uropatogeny u psů (E. coli, Proteus mirabilis, Staphalococcus spp., Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa), výjimkou je pouze skupina Streptococcus spp./Enterococcus spp. Přesto je zajímavé, že ve švédské studii z roku 1993 posuzující citlivost 200 izolátů z psích uroinfekcí určením MIC, bylo shledáno 100 % zachycených enterokoků i streptokoků (19 izolátů) citlivých vůči účinkům enrofloxacinu.15 Ten vykazuje baktericidní in vitro účinnost dokonce i u většiny neobvyklých a obtížně léčitélných uroinfekcí způsobených Corynebacterium urealyticum.16,17
Na některé patogeny obecně – a v případě uropatogenů se to týká zejména pseudomonád – je nutné při podání fluorochinolonů dosáhnout vyšších koncentrací především v tkáni. Jen tak je dosaženo dostatečného baktericidního účinku, protože MIC fluorochinolonů pro pseudomonády bývá zpravidla významně vyšší než pro ostatní patogeny. Protože standardní dávkování doporučené výrobcem enrofloxacinu (2,5 – 5 mg/kg) se ukázalo na přelomu tisíciletí v USA v odůvodněných případech jako nedostatečné (vzhledem k žádoucímu dosažení MIC), bylo dávkovací schema přinejmenším v USA flexibilně rozšířeno na 2,5 – 20 mg/kg.18 V naší republice k podobnému doporučení nedošlo, protože bakteriální izoláty ze psů nejsou podrobovány testům na MIC vůči různým antimikrobikům. Přesto je vhodné brát vyšší hranici dávky vážně v případech, kdy léčíme prokázanou pseudomonádovou infekci s postižením prostaty či ledvin.
Přestože je enrofloxacin velmi doporučovaným mimo jiné i urologickým antiinfektivem, existuje jen málo studií o jeho in vivo efektu na psí pacienty s uroinfekcí. Jednou z dostupných a patrně nejčasnějších je německá práce z roku 1988 posuzující vliv Baytrilu u 37 psů a osmi koček na léčbu močové infekce;19 autorka v ní zaznamenala 18 % nevyléčených případů, převážně stafylokokových infektů.
Enrofloxacin je v ČR registrován pro malou praxi ve dvojí síle tablet (15 a 150 mg) od dvou různých výrobců, zároveň i jako injekční preparát. V individuálních případech autor pozoroval rozdílnou míru výskytu nežádoucího účinku (apatie, somnolence) mezi originálním přípravkem a generikem u téhož jedince (v neprospěch generika). Za relativní nevýhodu lze považovat vyšší cenu léčby oproti ciprofloxacinu či norfloxacinu. Jako další nevýhodu můžeme vidět fakt, že enrofloxacin dosahuje oproti marbofloxacinu nižší koncentrace v prostatě (enrofloxacin: 2,8 g/ml při dávce 5 mg/kg; marbofloxacin: 5,6 g/ml při dávce 1,25 mg/kg).18 Vzhledem k tomu, že z veterinárních fluorochinolonů je v praxi nejdéle používán právě enrofloxacin, není překvapením, že se v posledních letech objevují signály o rezistenci mikrobů vůči němu (viz dále).
Difloxacin je veterinární fluorochinolon připravený se záměrem dosažení zlepšeného průniku antimikrobika do tkání, prodloužení poločasu eliminace a vyšší antibakteriální aktivity. Výrobce zdůrazňuje schopnost difloxacinu dosahovat vysokých koncentrací ve tkáních – tedy i v ledvinách a prostatě – a dávkování 1x denně. V prostatě dosahuje za dvě hodiny po perorální aplikaci koncentrace 3,4 g/g (při dávce 10 mg/kg),20 což je sice mírně více než u enrofloxacinu, ovšem jen pokud je tento podáván v dávce 5 mg/kg. Při ekvivalentním dávkování by tento rozdíl vymizel. V ledvinách dosahuje difloxacin koncentrace ještě vyšší: 5,0 g/g.20 Poločas eliminace má výrazně delší než enrofloxacin a téměř totožný jako orbifloxacin; dosažitelná sérová koncentrace je nižší než u enrofloxacinu, orbifloxacinu či marbofloxacinu.21 Eliminace difloxacinu z organizmu převážně trusem (z 80 %)22 je považována jak za výhodu (u pacientů se selháním ledvin nedochází k jejich zatěžování), tak i za nevýhodu. Nízké vylučování difloxacinu močí (jen 16 %)22 vede totiž k jeho nižším močovým koncentracím ve srovnání s enrofloxacinem, ciprofloxacinem i marbofloxacinem.23 Navíc, asi polovinu močového výlučku tvoří antimikrobiálně méně aktivní desmetyl-derivát sarafloxacin.
Při srovnávacím testování amerických a evropských patogenních kmenů měly difloxacin i enrofloxacin stejnou baktericidní aktivitu vůči všem testovaným běžným patogenům s výjimkou Staphylococcus intermedius, u něhož byl difloxacin účinnější.24
Difloxacin je nabízen ve třech gramážích tablet, které jsou cenově výhodnější než marbofloxacin nebo orbifloxacin a plně srovnatelné s enrofloxacinem; k dispozici je rovněž injekční preparát. Doporučená dávka se pohybuje mezi 5 – 10 mg/kg 1x denně. Komerční tabletová forma je uvedena vzhledem k uroinfektům s indikačním omezením: nekomplikované infekce močových cest vyvolané E. coli nebo Staphylococcus spp.
Orbifloxacin se na českém trhu objevil teprve v roce 2002 a zdá se, že v ČR proti ostatním fluorochinolonům komerčně neuspěl, protože v současné době už není distributory nabízen. Příčinou může být poměrně vyhraněné indikační spektrum přípravku – v ČR je registrován výlučně v indikaci močové infekce způsobené citlivými kmeny E. coli nebo Proteus mirabilis, a to jen v případě nekomplikovaných infekcí močového měchýře. Při terapii pseudomonádových uroinfektů orbifloxacinem je nutné dosáhnout významně vyšší MIC (ve srovnání s jinými fluorochinolony), což činí jeho nasazení proti těmto mikrobům pravděpodobně neefektivním.18 Další nevýhodou je i jeho vysoká cena.
Orbifloxacin dosahuje nižší maximální sérové koncentrace než enrofloxacin i marbofloxacin a má dlouhý poločas eliminace.21 Vylučuje se u psů močí, a to z 87 % jako původní látka a z 13 % jako metabolit, který má nižší antibakteriální aktivitu.25 Pro klinické použití jsou k dispozici tablety ve třech gramážích, dávka doporučovaná výrobcem je 2,5 mg/kg 1x denně.
Marbofloxacin je podobně jako enrofloxacin nabízen na českém trhu nejen ve dvou perorálních variantách (20 a 80 mg tbl.), ale rovněž jako injekční preparát (2 % inj. sol., 10 % inj. sol.). To je speciálně u marbofloxacinu důležitá forma, neboť je jeho podání v indikaci uroinfekce doporučováno i v injekční variantě, a to buď jednorázově nebo 3x v intervalech čtyř dní.26,27 Toto aplikační schéma je francouzskými urology považováno za výhodu, kterou je nesporně i možnost perorálního dávkování 1x denně. Při perorálním podání je doporučována dávka 2 mg/kg, při parenterálním podání 2 % injekčního roztoku pro psy se dávka zvyšuje na 4 mg/kg.
Ve srovnání s enrofloxacinem, ciprofloxacinem a difloxacinem dosahuje marbofloxacin nejvyšších maximálních sérových koncentrací;21 jeho koncentrace v prostatě je už při dávkování 1,25 mg/kg ž. hm. 2 x vyšší než u enrofloxacinu a 1,6 x vyšší než u difloxacinu.18
Proti Pseudomonas aeruginosa má z veterinárních fluorochinolonů nejlepší in vitro antibakteriální aktivitu právě marbofloxacin.28 Při srovnávání baktericidní aktivity proti kmenům Staphylococcus intermedius in vitro nebyl zaznamenán výrazný rozdíl mezi marbofloxacinem a enrofloxacinem.29 I jejich volné koncentrace v intersticiální tekutině a plazmě jsou podobné, přes určité rozdíly v lipofilnosti a vazebné afinitě k bílkovinám (obě vlastnosti jsou vyšší u enrofloxacinu).30
Konkurence, opíraje se o obecně akceptovaná terapeutická doporučení veterinárních urologických autorit kritizuje především jednorázové aplikační schema marbofloxacinu na jednoduché močové infekce. Důraz je přitom kladen na nezbytnost minimálně desetidenní léčebné periody. Faktem zůstává, že po prvotních publikacích jednorázového injekčního léčebného schematu26,27 nenásledovaly další publikované studie. Určitou slabinou 2 % injekčního roztoku je relativně vysoký objem podané dávky již jen středně velkým psům (např. při dávce 4 mg/kg pro psa o hmotnosti 20 kg představuje objem podaného injekčního 2 % roztoku 8 ml).
Flumequin, chinolon zastoupený u nás řadou přípravků, je ve své tabletové formě registrován i pro použití u psů s indikací urogenitálních infekcí, dokonce i u štěňat. Jeho hlavní využití je však v chovech hospodářských zvířat (ryby, drůbež aj.); autorovi se nepodařilo najít jediný publikovaný záznam o použití flumequinu u psů. Byla však testována jeho účinnost při diagnostice uroinfekcí u psů sledovaných v letech 1981 – 1985 ve Francii;31 100 % citlivost in vitro vykazovaly z obvyklých uropatogenů tehdy jen E. coli. Vysoká citlivost byla zjištěna také u Proteus mirabilis (93 %) i u stafylokoků (97 %), poněkud menší efekt byl zaznamenán u pseudomonád (72 %). Naopak nepřekvapila vysoká rezistence u streptokoků (83 – 90 %), tehdy patrně společně s enterokoky.
Výrobcem registrovaných tablet je pro psa doporučována dávka 7,5 – 15 mg/kg 2x denně; horní rozmezí se týká pouze úvodního podání a pokračuje se dávkou poloviční. Přípravek není v současné době na českém trhu.
Ibafloxacin je dalším fluorochinolonem registrovaným v ČR v indikaci uroinfekcí u psů; aktuálně ovšem není v distribuci nabízen. Výrobcem doporučená dávka je 15 mg/kg, podávaná perorálně 1x denně. Na základě farmakodynamické studie s patogenními izoláty močových infektů ze psů byla prokázána dobrá aktivita proti E. coli, Proteus spp., Staphylococcus sp. a Klebsiella sp., střední aktivita proti Enterococcus spp. a nízká aktivita proti Pseudomonas spp. a Streptococcus spp.32
Mikrobiální rezistence vůči fluorchinolonům
Fluorochinolony jsou dobrá antimikrobika první volby.33 Podobná konstatování bylo možné v 90. letech minulého století slýchat nebo číst poměrně často, což nepochybně vedlo i k rozšířené praxi nasazování fluorochinolonů na nekomplikované případy primárních cystitid, obvykle bez znalosti mikrobiologického pozadí případu. Tento přístup se ostatně v praxi netýkal jen močových infekcí, ale infekcí obecně; dle autorových poznatků je minimálně v české praxi nadále běžně rozšířen. Tomu, zdá se, nebrání ani fakt, že všechny veterinární fluorochinolony jsou registrovány a také označeny jako přípravky s omezeným indikačním spektrem.
Ještě v roce 1999 nebyla zaznamenána zvyšující se rezistence vůči enrofloxacinu, na rozdíl od snižující se klinické účinnost proti některým mikroorganizmům (zejména E. coli, Pseudomonas spp. a Staphylococcus spp.).34 Dnes je ovšem tato situace jiná, jak dokládají četná nezávislá pozorování po roce 2000. Při srovnání míry rezistence psích uropatogenů (E. coli, Proteus mirabilis a Staphylococcus intermedius) za období 1992 – 2001 bylo zjištěno významné zvýšení rezistence proti ciprofloxacinu i enrofloxacinu; jejich účinnost však i nadále zůstala vyšší než 80 %.35 Rovněž analýzou kalifornských izolátů uropatogenních E. coli ze psů byla potvrzena zvyšující se rezistence těchto kmenů proti enrofloxacinu.36 U 100 psů s rekurentními uroinfekty (převážně E. coli a Streptococcus/Enterococcus spp.) byla nedávno zaznamenána rezistence na sérové koncentrace antibiotik včetně enrofloxacinu na úrovni 29,5 %.37 Experimentální testací izolátů z psích uroinfektů byl pozorován rychlý rozvoj rezistence proti enrofloxacinu u Pseudomonas aeruginosa a Enterococcus spp.38
Situace u ostatních fluorochinolonů je nejasná, protože údajů o bakteriální rezistenci vůči nim je nedostatek. Při posuzování 59 izolátů z psích uroifektů byla zaznamenána rezistence vůči marbofloxacinu pouze u dvou případů infekce rodem Enterococcus.27 Během let 1994 – 2001 nedošlo u uropatogenních E. coli v Evropě k nárůstu rezistence vůči marbofloxacinu.39 Při in vitro posuzování citlivosti 183 kmenů Pseudomonas aeruginosa na sérové koncentrace antibiotik byl u 94 % izolátů účinný ciprofloxacin i marbofloxacin, zatímco enrofloxacin jen u 71 %.40
Pokud se rezistence objeví, může být zkřížená i na ostatní fluorochinolony. Rezistence proti fluorochinolonům není s největší pravděpodobností plazmidového typu, ale dochází k ní jedním ze dvou zvažovaných mechanismů. Tím prvním je změna permeability buněčné stěny bakterie, kdy se chinolon nedostane do buňky, což je pro jeho účinek nutné; tím druhým jsou chromozomální alterace receptorového místa pro fluorované chinolony. Tato fakta jsou důležitá pro mikrobiology a farmakology, ovšem veterinární klinik se při používání fluorochinolonů začíná ocitat ve středu poněkud odlišného úhlu pohledu na mikrobiální rezistenci. Vzestup její incidence vedl u mezinárodních agentur k hledání souvislostí mezi používáním antiinfektiv u zvířat a klesajícím efektem těchto látek u lidí. Nedávný výzkum antibiotické rezistence stafylokokových kmenů ze zvířat i lidí však tuto souvislost neprokázal; rezistence na fluorochinolony byla v rozsahu 0,5 – 3 % u zvířecích izolátů oproti 5 – 18 % u kmenů lidského původu.41 Ani hledání podobného vztahu u enterokoků a vankomycinu neprokázalo data svědčící pro přenos rezistence, nicméně odhalilo vysokou míru rezistence psích a kočičích kmenů enterokoků proti enrofloxacinu, ciprofloxacinu a ofloxacinu (77 %, 73 % a 64 % izolátů bylo rezistentních).42
Není známo, jakou měrou jsou jednotlivé skupiny antiinfektiv v české veterinární malé praxi používány, fluorochinolony by však měly být nasazovány až na rezistentní infekce s prokázanou in vitro účinností určitého preparátu. V tomto směru by nám mohlo být vzorem například Finsko, v jehož veterinární fakultní nemocnici představují fluorochinolony jen 2,8 % z použitých antimikrobik u psů, přičemž u uroinfekcí je nejvíce nasazována dle celostátního doporučení kombinace trimetoprim/sulfonamid.43
Závěry a doporučení pro praxi
– Fluorochinolony patří v indikaci uroinfekcí u psů k vysoce účinným antimikrobikům, protože působí proti většině bakterií čeledi Enterobacteriaceae (E. coli, Proteus spp., Klebsiella spp.), stafylokokům i většině kmenů Pseudomonas aeruginosa. Citlivost je uváděna také u Ureaplasma urealyticum a Providentia spp., čímž je fakticky pokryto nejméně 85 % případů močových infekcí u psů.
– Mezi jednotlivými fluorochinolony však není účinnost stejná, podobně jako rezistence původců vůči nim nemusí být stejná. V případě infekce enterokoky nebo streptokoky je nutné stanovení antibiogramu alespoň diskovou metodou, protože na jmenované mikroby mají fluorochinolony nízkou baktericidní účinnost.
– Difloxacin a orbifloxacin mají v urologii omezené indikační spektrum původců i klinických stavů; ani jejich farmakokinetické vlastnosti je v indikaci uroinfekcí nezvýhodňují vůči enrofloxacinu či marbofloxacinu.
– Pokud je nutné dát přednost ciprofloxacinu, je vhodné dávkovat tento lék při horní hranici doporučeného dávkovacího intervalu, protože jeho perorální terapeutická dávka může být až 5 x vyšší než dávka parenterální a až 3 x vyšší než dávka enrofloxacinu.
– Při selhání ledvin a souběžném podávání fluorochinolonů je doporučována redukce dávky, ideálně podle vzorce
korigovaná dávka = normální dávka x (fyziol. koncentrace kreatininu : pacientova koncentrace kreatininu)
Při podávání marbofloxacinu není nutné dávku upravovat, je-li chronické selhání časného typu (kreatinin
Z obvyklých veterinárních fluorochinolonů je difloxacin nejvíce eliminován játry a jen okrajově ledvinami; to je výrobcem interpretováno jako bezpečnější způsob léčby pro pacienty se selháním ledvin.
– Baktericidní aktivita fluorochinolonů proti gram negativním bakteriím je v kyselém prostředí nižší než v zásaditém;45 podávání acidifikátorů nebo acidifikovaných diet souběžně s fluorochinolonovou terapií uroinfektů je tedy nevhodné.
– Pro juvenilní pacienty s uroinfekcí jsou fluorochinolony zpravidla kontraindikované z důvodu jejich potenciální chondrotoxicity na rostoucí chrupavku.
– Levnější ekonomiky fluorochinolonové terapie lze dosáhnout použitím humánních preparátů (ciprofloxacin, ofloxacin) s nejistou biologickou dostupností a tím i baktericidní účinností nebo nasazením méně potentního veterinárního přípravku (flumequin) anebo použitím veterinárního generického přípravku (enrofloxacin), případně nestandardním injekčním podáním v jednorázovém či třikrát opakovaném dávkovacím schématu (marbofloxacin) (tab.1).
Literatura:
1. Heinen E. Comparative pharmacocinetics of enrofloxacin and difloxacin as well as their main metabolites in dogs. In:
Proceedings of Third International Veterinary Symposium on Fluoroquinolones, Bayer, 1999:12-18.
2. Frimodt-Moller P. C., Dorflinger T., Madsen P. O. Distribution of ciprofloxacin in the dog prostate and various tissues. Urol Res 1984;12:283-286.
3. Albarellos G. A., Montoya L., Waxman S., Kreil V., Ambros L. A., Hallu R., Rebuelto M. Ciprofloxacin and norfloxacin pharmacokinetics and prostatic fluid penetration in dogs after multiple oral dosing. www.sciencedirect.com.
4. Naber K. G., Sorgel F., Kinzig M., Weigel D. M. Penetration of ciprofloxacin into prostatic fluid, ejaculate and seminal
fluid in volunteers after an oral dose of 750 mg. J Urol 150;1993:1718-1721.
5. Chew D. J. The troublesome prostate: managing infections. In: Bayer selected proceedings, TNAVC, January 2001.
6. Abadia A. R., Aramayona J. J., Munoz M. J., Pla Delfina J. M., Bregante M. A. Ciprofloxacin pharmacokinetics in
dogs following oral administration. Zentralbl Veterinarmed A 1995;42:505-511.
7. Brown S. A., Cooper J., Gauze J. J., Greco D. S., Weise D. W., Buck J. M. Pharmacokinetics of norfloxacin in dogs
after single intravenous and single multiple oral administrations of the drug. Am J Vet Res 1990;51:1065-1070.
8. Walker R. D., Stein G. E., Budsberg S. C., Rosser E. J. Jr, MacDonald K. H. Serum and tissue fluid norfloxacin
concentrations after oral administration of the drug to healthy dogs. Am J Vet Res 1989;50:154-157.
9. Tesař V., Zima T., Rychlík I. Léčba infekcí močových cest fluorochinolony. Praktický lékař 1994;74:118-122.
10. Bahk J. Y., Hyun J. S., Lee J. Y., Kim J., Cho Y. H., Lee J. H., Park J. S., Kim M. O. Concentration of ofloxacin in
canine prostate tissue and prostate fluid after intraprostatic injection of biodegradable sustained-releasing microspheres
containing ofloxacin. J Urol 2000;163:1560-1564.
11. Yabe K., Murakami Y., Nishida S., Sekiguchi M., Furuham K., Goryo M., Okada K. A non-arthropathic dose and its
disposition following repeated oral administration of ofloxacin, a new quinolone antimicrobial agent, to juvenile dogs.
J Vet Med Sci 2001;63:867-872.
12. Manuilov K. K., Kashina L. B., Iudin S. M., Strachunskii L. S. Preclinical pharmacokinetics of pefloxacin. Antibiot
Khimioter 1994;39:23-26.
13. McKellar Q. A., Sanchez Bruni S. F., Jones D. G. Pharmacokinetic/pharmacodynamic relationships of antimicrobial
drugs used in veterinary medicine. J Vet Pharmacol Ther 2004;27:503-514.
14. Product information, Baytril (enrofloxacin), Antibacterial tablets for dogs and cats, Bayer.
15. Franklin A., Pedersen-Morner A. a Horn M. Antibiotic sensitivity of bacterial isolates from urinary tract infections and
metritis in dogs. Poster presentation 18th World Congress of WSAVA, Berlin, October 1993.
16. Bailiff N. L., Westropp J. L., Jang S. S., Ling G. V. Corynebacterium urealyticum urinary tract infection in dogs and
cats: 7 cases (1996-2003). J Am Vet Med Assoc 2005;226:1676-1680.
17. Kramer M. a kol.: Enkrustierende Zystitis bei Hund und Katze. Kleintierpraxis 1997;42:81-96.
18. Boothe D. M. Optimizing antibacterial therapy for small animals using the professional flexible label. Suppl Compend
Cont Educ Pract Vet 2000;22: 26-33.
19. Barthel A. Behandlung von Harnwegsinfektionen bei Hund und Katze mit Baytril® (enrofloxacin). Inaug.-Dissert.,
Berlin 1988:85.
20. Technická informace Dicural® Tab. ad us. vet.
21. Heinen E. Comparative serum pharmacokinetics of the fluoroquinolones enrofloxacin, difloxacin, marbofloxacin, and
orbifloxacin in dogs after single oral administration. J Vet Pharmacol Ther 2002;25:1-5.
22. Merits I. Sledování metabolismu a farmakokinetiky báze 14C-difloxacinu na psech. In: Odborný průvodce Dicural®
difloxacin, Cymedica 1997:22-24.
23. Frazier D. L., Thompson L., Trettien A., Evans E. I. Comparison of fluoroquinolone pharmacokinetic parameters after
treatment with marbofloxacin, enrofloxacin, and difloxacin in dogs. J Vet Pharmacol Ther 2000;23:293-302.
24. van den Hoven R., Wagenaar J. A., Walker R. D. In vitro activity of difloxacin against canine bacterial isolates. J Vet
Diagn Invest 2000;12:218-223.
25. Matsumoto S., Takahashi M., Kitadai N., Katae H. A study of metabolites isolated from the urine samples of cats and
dogs administered orbifloxacin. J Vet Med Sci 1998;60:1259-1261.
26. Cotard J. P. a kol. Updates in the antibiotic treatment of canine urinary tract infections. The benefits of
marbofloxacine. In Proceedings of Congress CNVSPA/FECAVA, 1994,161-167.
27. Cotard J. P. a kol.: Comparative study of marbofloxacin and amoxicillin-clavulanic acid in the treatment of urinary
tract infections in dogs. J Small Anim Pract 1995;36:349-353.
28. Pirro F., Schmeer N. Bactericidal and inhibitory activity of enrofloxacin and other fluoroquinolones in small animal
pathogens. Suppl Compend Cont Educ Pract Vet 1999;21:26-25.
29. Spreng M., Deleforge J., Thomas V., Boisrame B., Drugeon H. Antibacterial activity of marbofloxacin. A new
fluoroquinolone for veterinary use against canine and feline isolates. J Vet Pharmacol Ther 1995;18:284-289.
30. Bidgood T. L., Papich M. G. Plasma and interstitial fluid pharmacokinetics of enrofloxacin, its metabolite
ciprofloxacin, and marbofloxacin after oral administration and a constant rate intravenous infusion in dogs. J Vet
Pharmacol Ther 2005;28:329-341.
31. Person J. M., Quintin-Colonna F. a Boulouis H. J. L´infection urinaire chez le chien et le chat. Rec Méd Vet
1989;165:121-128.
32. Coulet M., Van Borssum Waalkes M., Cox P., Lohuis J. In vitro and in vivo pharmacodynamic properties of the
fluoroquinolone ibafloxacin. J Vet Pharmacol Ther 2002;25:401-411.
33. Senior D. F. The use of enrofloxacin in the management of urinary tract infections in dogs and cats. Suppl Compend
Cont Educ Pract Vet 1996;18: 89-95.
34. Boothe D. M. a Boothe H. W. Serum and tissue concentrations of enrofloxacin in dogs. Suppl Compend Cont Educ
Pract Vet 1999;21:32-39.
35. Cohn L. A., Gary A. T., Fales W. H., Madsen R. W. Trends in fluoroquinolone resistance of bacteria isolated from
canine urinary tract. J Vet Diagn Invest 2003;15:338-343.
36. Cooke C. L., Singer R. S., Jang S. S. a Hirsh D. C. Enrofloxacin resistance in Escherichia coli isolated from dogs with
urinary tract infections. J Amer Vet Med Assoc 2002;220:190-192.
37. Seguin M. A., Vaden S. L., Altier C.s, Stone E., Levine J. F. Persistent urinary tract infections and reinfections in 100
dogs (1989 – 1999). J Vet Intern Med 2003;17:622-631.
38. Brothers A. M., Gibbs P. S., Wooley R. E. Development of resistant bacteria isolated from dogs with otitis externa or
urinary tract infections after exposure to enrofloxacin in vitro. Vet Ther 2002;3:493-500.
39. Meunier D., Acar J. F., Martel J. L., Kroemer S., Valle M. A seven-year survey of susceptibility to marbofloxacin of
pathogenic strains isolated from pets. Int J Antimicrob Agents 2004;24:592-598.
40. Seol B., Naglic T., Madic J., Bedekovic M. Related Articles, Links In vitro antimicrobial susceptibility of 183
Pseudomonas aeruginosa strains isolated from dogs to selected antipseudomonal agents J Vet Med B Infect Dis Vet
Public Health. 2002 May;49(4):188-92.
41. Kaszanyitzky E. J., Janosi S., Egyed Z., Agost G., Semjen G. Antibiotic resistance of staphylococci from humans, food
and different animal species according to data of the Hungarian resistance monitoring system in 2001. Acta Vet Hung
2003;51:451-464.
42. Rodrigues J., Poeta P., Martins A., Costa D. The importance of pets as reservoirs of resistant Enterococcus strains, with
special reference to vancomycin. J Vet Med B Infect Dis Vet Public Health 2002;49:278-280.
43. Rantala M., Holso K., Lillas A., Huovinen P., Kaartinen L. Survey of condition-based prescribing of antimicrobial
drugs for dogs at a veterinary teaching hospital. Vet Rec 2004;155:259-262.
44. Lefebvre H. P., Schneider M., Dupouy V., Laroute V., Costes G., Delesalle L., Toutain P. L. Effect of experimental
renal impairment on disposition of marbofloxacin and its metabolites in the dog. J Vet Pharmacol Ther 1998;21:453-
461.
45. McKellar Q. A. Clinical relevance of the pharmacologic properties of fluoroquinolones. Suppl Compend Cont Educ
Pract Vet 1996;18:14-20.
Adresa autora:
MVDr. Jaroslav Kučera, CSc.
Veterinární ošetřovna PET
Běloruská 2
625 00 Brno
tel. 547241676
GSM 603 220 452
e-mail: kucyar@seznam.cz
