A. BUŠ
Fakulta veterinární hygieny a ekologie Veterinární a farmaceutické univerzity Brno
Veterinářství 2005;55:39-42
SOUHRN
Buš A. Význam farmakologie v produkci potravin. Veterinářství 2005;55:39-42.
Veterinární farmakologie se vyznačuje specifickými rysy, mezi které patří i zřetel na bezpečnost potravin z potravinových zvířat, kterým se aplikují veterinární léčivé přípravky za účelem terapie nebo prevence. Moderní intenzivní produkce potravin živočišného původu se neobejde bez obezřetného používání léčiv v souladu se zásadami správné veterinární praxe s ohledem na bezpečnost konzumentů. U potravinových zvířat je možné používat jen veterinární léčivé přípravky, které jsou k tomuto účelu registrované. Předpoklady pro schválení veterinárního léčiva určeného pro potravinová zvířata tvoří dokumentace s údaji mimo jiné o farmakodynamice, farmakokinetice, toxicitě léčiva, reziduích, včetně maximálních reziduálních limitů a klinické účinnosti léčiva.
SUMMARY
Buš A. The meaning of pharmacology in foodstuffs production. Veterinářství 2005;55:39-42.
Veterinary pharmacology is defined by specific features that include, for example, food safety from food of animal origin; these animals are given the veterinary pharmaceuticals for therapeutical or prevention purposes. Modern intensive production of foodstuffs of animal origin is not possible without cautious pharmaceutical usage consistent with fundamentals of good veterinary practice considering consumers safety. In animals of food origin is possible to employ only veterinary pharmaceuticals registered for this purposes. Prerequisites for approval of veterinary pharmaceuticals dedicated to food animals consists in documentation on data on pharmacodynamics, pharmacokinetics, drug toxicity, residues including maximal residual limits and clinical efficacy of drug.
Předmětem studia farmakologie je interakce látek s biologickými systémy. Z hlediska účinků látek na živý organismus nelze farmakologii rozdělit na farmakologii humánní a farmakologii veterinární. Mezi člověkem a zvířaty však existují rozdíly v anatomii, fyziologii a patologii, a proto musí být i farmakologické účinky rozličných léčiv studovány zvlášť u člověka a u zvířat. Mezi jednotlivými druhy zvířat existují odlišnosti, což vedlo ke vzniku zvláštní součásti farmakologie, tradované jako veterinární farmakologie.1 Veterinární farmakologie však má i další specifické rysy, které jsou odrazem odlišného postavení veterinární medicíny oproti medicíně humánní. To spočívá nejen v již zmíněné rozdílnosti živočišných druhů, ale i ve skutečnosti, že značný počet hospodářských zvířat je chován jako zdroj potravin pro člověka a k získávání dalších živočišných produktů. Jedním z nejdůležitějších poslání veterinární medicíny s využitím možnosti, které skýtá farmakologie, je tedy zajistit co nejlepší zdravotní stav potravinových zvířat, který je nezbytným předpokladem vysoké a efektivní produkce zdravotně nezávadných a biologicky plnohodnotných potravin.
Samozřejmým posláním veterinární medicíny je však péče o zdraví všech druhů zvířat, prevence onemocnění a léčení nemocných zvířat, aby zvířata byla zbavena bolesti, utrpení a byl jim umožněn přirozený život a plnění funkcí, ke kterým jsou člověkem chována.
Specifické rysy, kterými se vyznačuje veterinární farmakologie, velmi dobře charakterizoval Ševčík:2
a) druhová rozdílnost hospodářských a dalších zvířat,
b) převažující hromadná aplikace léčiv a tomu odpovídající lékové formy přípravků,
c) ekonomické hledisko,
d) zdravotně-hygienické hledisko,
e) ekologické hledisko.
Farmakologie a zdravotně nezávadné potraviny
Konzument potravin živočišného původu má pochopitelně největší zájem, aby bylo respektováno zdravotně-hygienické hledisko při používání léčiv k prevenci nebo terapii potravinových zvířat, tedy těch druhů hospodářských zvířat, která jsou chována nebo lovena za účelem produkce potravin, tj. masa, poživatelných orgánů, mléka, vajec, medu, protože to je jedním z předpokladů bezpečnosti potravin živočišného původu. Ostatní výše uvedené specifické rysy veterinární farmakologie, které mají dopad na účinnost a bezpečnost zvolené farmakoterapie na léčené zvíře, na jeho chovatele, na ekonomiku chovu a ekologii životního prostředí, nejsou konzumentem vnímány jako zvlášť významné, pokud nepříznivě neovlivňují cenu potravin a produktů živočišného původu.
Zabezpečení zdravých, cenově přístupných potravin, které jsou prosté škodlivých reziduí, zůstává jedním z největších úkolů lidstva. S pokroky, kterých se dosáhlo v chovu zvířat, v kontrole onemocnění a pokrocích v genetice, se produkce potravin živočišného původu zvýšila do té míry, že v zemích s rozvinutým hospodářstvím jsou nedostatky potravin řídkým jevem.3
Požadavek spotřebitelů, aby měli přístup ke své denní potravě včetně masa, mléka a vajec za přijatelnou cenu, měl za následek industrializaci živočišné výroby. Tento proces zahrnoval koncentraci zvířat do velkých celků a minimalizaci investičních nákladů na zařízení pro chov zvířat. Kromě toho je trvalá snaha zlepšit individuální produktivitu a složení poražených kusů selekcí v plemenitbě.
Tento vývoj má za následek existenci značného počtu výrobních jednotek, ve kterých jsou vysokoprodukční zvířata chovaná v minimálně zabezpečených podmínkách. Lze tedy snadno pochopit, že onemocnění, zvláště infekce, jsou v těchto stádech častým a obecným jevem. Jako důsledek bylo nutné intenzivní používání léčiv k prevenci nebo k řešení zdravotních problémů v těchto chovech. Typickými příklady onemocnění, která se vyskytují v chovech zaměřených na intenzivní produkci, jsou atrofická rinitida a pneumonie prasat, mastitidy u dojnic a infekční sinusitida a CRD u brojlerů. Intenzivní používání léčivých přípravků, krmných doplňků a jiných přípravků ke zvýšení produkce vyvolalo pochybnosti o welfare zvířat za těchto podmínek a obavy z potenciálního rizika výskytu nežádoucích reziduí v potravinách živočišného původu.4
Pověst používaných systémů živočišné výroby a tím i důvěra v bezpečnost potravin živočišného původu v očích široké veřejnosti utrpěla v minulých desetiletích v důsledku řady odhalení, jako bylo zneužívání hormonů při výkrmu zvířat koncem 50. let minulého století ve Francii, které nakonec vedlo k jejich zákazu u potravinových zvířat v Evropě v roce 1989, výskyt BSE jako následek zkrmování odpadů z jatečného zpracování zvířat býložravcům, nebo nálezy dioxinů u brojlerů v Belgii.
Na druhé straně nelze popřít, že pokrok ve vývoji velmi rozmanitých a účinných moderních veterinárních léčiv umožnil lepší ochranu zdraví, přispěl k welfare zvířat a hrál důležitou roli v ekonomice živočišné výroby a v produkci dostupných kvalitních potravin pro konzumenta.
Velmi silná vzájemná provázanost existuje mezi léčivy používanými u zvířat a veterinární ochranou veřejného zdraví.5 Veterinární léčiva a krmné doplňky jsou důležité prostředky používané ke kontrole onemocnění u potravinových zvířat a k zlepšení produktivity v dnešních systémech intenzivní živočišné produkce. V současné době je povoleno ve veterinární medicíně používat u zvířat pouze registrované léčivé přípravky. Registrace veterinárního léčivého přípravku se zakládá na předložení podrobných farmakologických, farmaceutických a toxikologických údajů, na dokumentaci o klinické účinnosti přípravku, o jeho indikacích u druhů, pro které je určen, a o jeho bezpečnosti, je-li používán v souladu s doporučeními výrobce. Souhlas s uvedením veterinárního léčivého přípravku pro potravinová zvířata na trh zahrnuje též stanovení maximálních reziduálních limitů (hodnot MRL), tj. koncentrací reziduí určitého léčiva včetně jeho případných metabolitů, které jsou bez nepříznivých účinků pro konzumenta. Z toho důvodu léčiva, která budou registrovaná pro používání u potravinových zvířat, vyžadují provedení rozsáhlých studií o přetrvávání reziduí ve tkáních. Tyto studie vysvětlují dispozici léčiva a způsob, jak je aktivní složka bioinaktivována nebo bioaktivována v těle zvířete. Získané údaje se používají pro stanovení správných ochranných lhůt u cílových druhů zvířat. Nutným předpokladem pro stanovení maximálních reziduálních limitů je, že musí být vyvinuty přesné analytické metody, které lze rutinně používat k testování přítomnosti reziduí v mase, mléce a vejcích. Tyto analytické metody jsou drahé a časově náročné postupy, jsou však nezbytné, aby se zajistila bezpečnost potravin. Vyžadované ochranné lhůty se stanoví na základě předpokládaného používání léčiva u každého jednotlivého živočišného druhu při dodržení návodu k použití a správném způsobu aplikace. Ochranné lhůty se stanoví na základě poklesu hladin reziduí na méně, než jsou stanoveny hodnoty maximálních reziduálních limitů.
Správná veterinární praxe
Distribuci léčiva, tvorbu metabolitů a vylučování léčiva a jeho metabolitů z organismu zvířete může ovlivňovat řada fyziologických, patofyziologických a technických faktorů. K těm patří: farmaceutická kvalita registrovaného veterinárního léčivého přípravku, nedostatečné informace o výrobku, povaha onemocnění zvířete, interakce současně podávaných léčiv navzájem a interakce léčiva s potravou, vliv zoohygienických podmínek nebo použití léčiva neregistrovaného pro daný živočišný druh. Jelikož všechny zmíněné faktory mohou pozměnit absorpci, distribuci a prodloužit eliminaci léčiva a jeho metabolitů, mohou přispívat k riziku výskytu nepředvídaných reziduí přesahujících hladiny MRL. Vzhledem k tomu, že není ekonomicky únosné kontrolovat každou jednotlivou potravinu nebo produkt živočišného původu, je nutné dodržovat určité zásady při používání veterinárních léčiv. Tyto zásady jsou součástí koncepce „Správné veterinární praxe”,6 která je definována jako: Selektivní a správné používání registrovaných veterinárních léčiv – v souladu s návodem k použití – při indikacích, pro které jsou povoleny, když je stanovena diagnóza a vzal se v úvahu problém reziduí v potravinách živočišného původu, jakož i dopad na životní prostředí při použití těchto látek.7
Nejracionálnější postup při použití jakéhokoliv léčiva lze shrnout do základních bodů:
1. Zjištění anamnézy, provedení klinického vyšetření a získání doplňkových informací z veterinární diagnostické laboratoře.
2. Při léčbě infekčních onemocnění je podstatná znalost výskytu patogenů a jejich citlivost k antibiotikům a chemoterapeutikům. Při léčbě infekčních onemocnění závisí použití chemoterapeutik na dvou faktorech:
a) na vztahu kvantitativní citlivosti patogenu ke koncentraci vybraného léčiva dosahované v místě infekce a
b) na farmakokinetických vlastnostech zvoleného léčiva (absorpci, distribuci a eliminaci).
Léčiva s bakteriostatickým účinkem zastavují množení mikroorganismů a tím umožňují obraným systémům těla zvířete zvládnout původce infekce. K tomu však nemusí dojít při infekcích nebo při chronických onemocněních, kdy obranné mechanismy mohou být již narušeny. Z toho důvodu je nutné stavy jako septikemie, peritonitida a meningoencefalitida vždy léčit baktericidním léčivem a při užívání antimikrobiálních léčiv brát v úvahu riziko možnosti výskytu rezistentních kmenů.
3. Znalost patofyziologických procesů probíhajících při onemocnění včetně lokalizace, časového faktoru, tj. zda se jedná o proces akutní či chronický, a závažnosti klinického stavu – ztrát na produkci, míře morbidity a mortality.
4. Znalost farmakokinetických charakteristik léčiva. Z klinického hlediska je nutné rozumět fyzikálně-chemickým vlastnostem léčiva, které ovlivňují rychlost a míru absorpce, distribuce a eliminace sloučeniny. Např. použití účinného léčiva podávaného perorálně, které neprostupuje stěnou gastrointestinálního traktu (např. aminoglykosidů při pneumonii), nemá žádný terapeutický efekt. U přežvýkavců může být perorální aplikace neúčinná v důsledku biodegradace léčiva mikroflórou předžaludku nebo naopak léčivo může vyvolat narušení mikroflóry předžaludku.
5. Určitý stupeň znalosti faktorů, které mohou pozměnit biologickou dostupnost léčiva, jako jsou například interakce se složkami krmiva. Krmivo obecně narušuje biologickou dostupnost léčiva. Rychlost a částečně rozsah absorpce léčiva závisí hlavně na rychlosti vyprazdňování žaludku. Potrava ovlivňuje negativně absorpci léčiv, protože zpomaluje vyprazdňování žaludku. Je známo, že řada chemoterapeutik má narušenou perorální biologickou dostupnost, jsou-li podávána s krmivem. Uvádí se to u penicilinů (neplatí pro amoxicilin a pivampicilin), flurovaných chinolonů a tetracyklinů (nikoliv doxycyklin). Je velmi dobře známo, že tetracykliny tvoří neabsorbovatelné cheláty s ionty kovů při současném příjmu krmiva, které obsahuje ionty kovů. Jiná léčiva vykazují interakce s tukem: příjem krmiva s vysokým obsahem tuků zvyšuje jejich absorpci (např. griseofulvin, ketokonazol).8
6. Znalost vlastní toxicity určitých léčiv. Všechna léčiva nemají dostatečnou terapeutickou šíři. Měl by se znát potenciál neurotoxicity a nefrotoxicity určitých antiobiotik, jako jsou aminoglykosidy a polymyxiny. U pacientů s onemocněním ledvin je nutné se nefrotoxickým léčivům vyhnout, aby se předešlo komplikacím v důsledku snížené eliminace a přímé nefrotoxicity. Podobně u jaterních onemocnění je nutné se vyhnout hepatotoxickým léčivům.
7. Kromě toho jiné faktory, jako jsou plemeno, pohlaví a věk pacienta, náklady na léčbu, nutnost časté manipulace se zvířaty a způsob aplikace léčiva, jsou důležité jak pro stanovení dávkování, tak pro výběr léčiva. Například dispozice léčiva se může zřetelně změnit u novorozenců v důsledku relativně vysokého podílu extracelulární vody při porodu a nezralosti renálních a jaterních funkcí. Faktory související s nezralostí jsou důležitější u psů, koček a prasat než u přežvýkavců.9,10
Van Miert6 závěrem svého doporučení o efektivním používání léčiv a správné veterinární praxi zdůrazňuje, že je podstatné v rámci veterinárního studijního programu a postgraduálních kurzů zaměřit se na správnou přípravu jednak analýzy zdravotních problémů zvířat a na správné používání veterinárních léčivých přípravků při prevenci a léčení onemocnění. Větší pozornost by se měla věnovat sledování veterinárních léčiv po uvedení na trh. Praktik potřebuje přesné a podrobnější informace o veterinárních léčivých přípravcích nejen pro zlepšení veterinární terapie, ale také k omezení rizika výskytu reziduí léčiv u potravinových zvířat.
Farmakologie a produkce potravin
Obsahem farmakologie zaměřené na oblast produkce potravin jsou proto zásady pro správné používání léčiv u potravinových zvířat s ohledem na bezpečnost potravin živočišného původu. Takto zaměřená farmakologie vychází z obecných zákonitostí, jimiž se řídí osud léčiva v těle zvířete po všech způsobech podání, počínaje vstřebáváním, distribucí v těle a eliminací léčiva, jak jeho biotransformací, tak jeho konečným vyloučením z těla zvířete. Obsahuje přímý aspekt na bezpečnost konzumenta potravin živočišného původu, tj. zejména oblast absorpce, distribuce, biotransformace a exkrece léčiv u potravinových zvířat.
Pokud se týká absorpce, zahrnuje rozdíly při použití různých aplikačních cest. Tyto rozdíly jsou významné po perorálním podání, topickém podání, při uvolňování z místa injekce a možnosti proniknutí do celkové cirkulace při specifických způsobech podání, jako jsou např. aplikace intramamární nebo intrauterinní. Zejména při perorální aplikaci je třeba zohlednit druh zvířete, a to rozdíly v morfologii a fyziologii trávicího traktu a místech metabolismu (např. first pass effect).
Pro distribuci je třeba klást specifický důraz na fyziologické vlivy u zvířat, druhové rozdíly ve vazbě léčiv na proteiny plazmy a akumulaci léčiv po opakovaném podávání. Distribuci je nutno prezentovat ve farmakokinetických parametrech.
Biotransformace může mít u různých druhů odlišný charakter. Produkty biotransformace u různých živočišných druhů mohou mít odlišný toxický potenciál. U potravinových druhů zvířat jsou významné informace o metabolickém osudu léčiva v poživatelných tkáních zvířete. Na tomto místě je nutné srovnání, zda metabolit či metabolity nacházené u potravinových zvířat jsou identické s metabolity sledovanými u laboratorních zvířat, které se používají pro testování toxicity. Chemická povaha reziduí metabolitů může být rozličná podle poživatelné tkáně (svalovina, játra, ledviny, tuk) a lišit se v různých produktech, jako je mléko, vejce a med. Vliv na metabolický profil může mít i způsob podání léčiva. Údaje o vylučování léčiv, příp. metabolitů z těla zvířat uzavírají farmakokinetickou charakteristiku osudu léčiva v organismu potravinových zvířat.
Mechanismy, kterými jsou léčiva z těla vylučována, se značně liší a i v rámci jednoho exkrečního systému má řada faktorů vliv na účinnost vylučování. V případě exkrece ledvinami například stupeň vazby na bílkoviny krevní plazmy ovlivňuje exkreční dostupnost léčiva pro filtraci, pH moči modifikuje exkreci řady léčiv, která mají charakter slabých kyselin či bází. Z ostatních cest vylučování látek z těla jsou nezanedbatelné plíce a u laktujících zvířat mléčná žláza, jejíž sekret slouží jako potravina.
Farmakologie v produkci potravin zahrnuje principy mechanismu účinku léčiv včetně přehledu receptorové koncepce, nežádoucí účinky léčiv včetně účinků toxických i zejména s ohledem na bezpečnost potravin živočišného původu. Vzhledem k tomu, že o každém léčivu, které má být schvalováno k používání u potravinových zvířat, jsou vyžadovány kromě řady dalších údajů i údaje o akutní a chronické toxicitě, toleranci u cílových druhů zvířat, údaje o reprodukční toxicitě včetně teratogenicity, embryotoxicity, fetotoxicity, teratogenicity, mutagenicity a dále údaje o karcinogenicitě a imunotoxicitě, zasluhují si tyto poznatky ve farmakologii zvláštní pozornost.
Významnou oblastí farmakologie v produkci potravin jsou také interakce léčiv, aby se při současném používání dvou či více léčiv předešlo nepříznivým nebo dokonce fatálním následkům v důsledku inkompatibility nebo farmakokinetických či farmakodynamických interakcí.
Ve farmakologii v produkci potravin jsou nejdůležitější skupiny veterinárních léčiv používané u potravinových zvířat hromadně nebo individuálně, avšak s rizikem výskytu reziduí. Zvláštní oblastí jsou v tomuto směru chemoterapeutika a antibiotika, antiparazitika proti vnitřním i vnějším parazitům, včetně antikokcidik. Z dalších skupin léčiv, která mohou ovlivnit bezpečnost potravin živočišného původu, a kde je tudíž používání většiny z nich u potravinových zvířat v zemích EU zakázané, jsou látky s anabolickým účinkem a nepovolené látky uvedené ve skupině A, příloze č. 1 k vyhlášce č. 291/2003 Sb. Výjimku tvoří doposud v rámci EU u potravinových zvířat do konce roku 2005 povolené stimulátory růstu avilamycin, flavofosfolipol, monensin a salinomycin.
Farmakologie v produkci potravin zahrnuje také maximální reziduální limity pro rezidua farmakologicky účinných látek, které se používají ve veterinárních léčivých přípravcích, se zřetelem na různé potraviny živočišného původu včetně masa savců, drůbeže, ryb, mléka, vajec nebo medu ve smyslu nařízení (EHS) č. 2377/90 (Council Regulation (EEC) No 2377/90).
Farmakologie v produkci potravin představuje oblast významnou z hlediska bezpečnosti potravin. Její rozvoj odpovídá současným trendům, které se projevují v posledních letech a které se také promítají do aktivit European College of Veterinary Pharmacology and Toxicology (ECVPT).11,12
Literatura:
1. Alexander F. An introduction to veterinary pharmacology. E.&S. Livingstone Ltd.; Edinburgh and London, 1960:179.
2. Ševčík B., Lamka J. Veterinární farmakologie pro farmaceuty. Praha; Univerzita Karlova, 1991:95.
3. Beechinor J. G. Harmonisation in regulation and food safety requirements. In: Procceding of the World Conress on Food Hygiene. The Hague; Wageningen Pers, 1997;87.
4. Kruif A. de Modern health care in food producing animals. In: Proceedings of the World Congress on Food Hygiene. The Hague; Wageningen Pers, 1997:101.
5. Marsboom R. Past-achievements and future perspectives of veterinary pharmacology. J vet Pharmacol therap 1997;20:20.
6. Van Miert A.S.J.P.A.M. Efficacy of drugs and good veterinary practice. In: Enne G., Kuiprer H. A.,Valentini A. (Eds) Residues of veterinary drugs and mycotoxins in animal products. Wageningen 1996;87-94.
7. Van Miert A.S.J.P.A.M. Veterinary drugs and good veterinary practice. Tijdschr Diergeneeskd 1990b;115:125-131.
8. Van Miert A.S.J.P.A.M. Influence of febrile disease on the pharmacokinetics of veterinary drugs. Ann. Rech. Vet 1990a;21:21-28.
9. De Backer P. Comparative neonatal pharamacokinetics. In: Comparative Veterinary Pharmacology, Toxicology and Therapy. UK MTP Press; Lancaster,1986:161-171.
10. Friis C. Postnatal development of renal fuction in goats. In: Veterinary Pharamacology and toxicology. UK MTP Press; Lancaster,1983:57-62.
11. Toutain P.-L. EAVPT workshop at Lisabon. The EAVPT Newsletter Winter 2003:3.
12. Toutain P.-L. Why the EAVPT should have a specific training in pharmacokinetics for veterinary pharmacologists? The EAVPT Newsletter Winter 2003:4-5.
Adresa autora:
Prof. Augustin Buš
Ústav veřejného veterinárního lékařství a toxikologie FVHE VFU Brno
Palackého 1 – 3
612 42 Brno
