P. JAHN, P. TŮMOVÁ
Fakulta veterinárního lékařství Veterinární a farmaceutické univerzity Brno
Veterinářství 2003;53:160-166
SOUHRN
Jahn P, Tůmová P. COPD nebo RAO? Přispěje nový název k řešení starého problému? Veterinářství 2003;53:160-166.
V článku je podán přehled současných názorů na etiopatogenezi, diagnostiku a terapii rekurentní obstrukce dechových cest (RAO), která je nejčastějším onemocněním dolních dýchacích cest koní v našich podmínkách. Termín RAO nahradil dřívější označení COPD (chronické obstrukční onemocnění plic). V etiologii RAO se uplatňuje hypersenzitivita na organický prach. Inhalace alergenů vyvolává zánět bronchiální sliznice, provázený reverzibilní bronchiální obstrukcí. Od RAO se odlišuje syndrom chronického zánětu průdušek bez intermitentní obstrukce, označovaný jako IAD. Tento syndrom se vyskytuje převážně u mladších koní a jeho etiopatogeneze není objasněna. U koní s RAO je nejspolehlivější metodou pro posouzení stupně bronchiálního zánětu cytologická analýza bronchoalveolární laváže, pro posouzení stupně obstrukce dolních cest dýchacích funkční vyšetření plic. V současnosti nejsou vypracovány metody, který by umožňovaly spolehlivou specifikaci alergenů, na něž kůň reaguje, odlišily zdravé koně od koní s RAO v remisi a u koní s klinickými příznaky určily další vývoj onemocnění. Mezi hlavní zásady terapie RAO patří eliminace alergenů z prostředí, aplikace kortikosteroidů a bronchodilatancií. Preferována je inhalační forma. Nejednotné názory panují na aplikaci sekretolytik a mukolytik.
SUMMARY
Jahn P, Tůmová P. COPD or RAO? Could be the new term helpful in the solution of the old problem? Veterinářství 2003;53:160-166.
This article summarize recent opinions on etiology, diagnosis and therapy of recurrent airway obstruction, which is the most common equine respiratory disease in our field. Recurrent airway obstruction (RAO) is the term used instead of former chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Pulmonary hypersensitivity to inhaled organic dust plays the significant role in etiology of RAO. The results of this are : inflamation of bronchial mucosa together with reversible bronchial obstruction. Syndrom of nonseptic lower airway disease without obstruction is recognized. Its etiopathogenesis is different. The proposed term for this syndrome is inflammatory airway disease (IAD). IAD is common in young horses. Etiology of this disease is not clear. The best method for evaluation a degree of bronchial inflammation is cytologic examination of bronchoalveolar lavage (BAL) fluid. The degree of lower airway obstruction is evaluated by the lung function tests. Today there is impossible to identify specific allergens in the horse, to differentiate between healthy horses and animals during remission of RAO and to predict development of the disease. The therapy consists of allergen removal, use of corticosteroids and bronchodilators. There is lack of consensus regarding mucolytic and secretolytic drugs use. Inhalation of corticosteroids is preferred way of their use.
Zkratka COPD je pravděpodobně dobře známa všem veterinářům, zabývajícím se hipiatrickou praxí. Označuje chronický zánět dolních cest dýchacích (DCD) provázený jejich obstrukcí. Onemocnění postihuje dospělé a starší koně. Zkratka se skládá z prvních písmen anglického názvu „chronic obstructive pulmonary disease“ (chronické obstrukční onemocnění plic). Toto označení zavedl do veterinární terminologie v roce 1971 Sasse,1 který jej převzal z humánní medicíny. V české odborné literatuře jej začal používat Zakopal.2 Důvodem byla skutečnost, že pro COPD lidí i koní je charakteristický chronicky probíhající neutrofilní zánět dolních dýchacích cest spojený s obstrukcí a zvýšenou produkcí hlenu.
V následujících třiceti letech studia etiopatogeneze nemocí dýchacích cest v oblasti humánní i veterinární medicíny se však stala zřejmou skutečnost, že COPD u lidí a COPD koní jsou odlišná onemocnění. Humánní medicína dnes striktně rozlišuje nosologické jednotky asthma bronchiale (AB) a chronická obstrukční plicní nemoc (COPD). Obě jsou charakterizovány generalizovanou obstrukcí dolních dýchacích cest a chronickým zánětlivým procesem, ale druh zánětu (buněčný mechanismus, zánětlivé mediátory a výsledný účinek zánětu) zřetelně odlišuje astma od COPD. Též prognóza těchto onemocnění a odpověď na terapii se výrazně liší.3
Etiopatogeneze a definice nosologických jednotek
Chronická obstrukční plicní nemoc u lidí je charakterizována neutrofilním zánětem dolních cest dýchacích. Hlavními faktory uplatňujícími se v etiopatogenezi onemocnění jsou inhalace cigaretového kouře, opakované virové infekce dýchacích cest a pobyt v prostředí znečištěném imisemi. Klinicky se COPD projevuje postupně se vyvíjející dušností a kašlem. Obstrukce dýchacích cest je způsobena chronickou bronchitidou, bronchiolitidou a plicním emfyzémem. Kromě dýchacích cest bývá při COPD postižen i plicní parenchym. I při včasném stanovení diagnózy a zahájení terapie lze rozvoj COPD pouze zpomalit. Malá reverzibilita procesu je významný rys, který odlišuje COPD od AB.3
Asthma bronchiale je charakterizováno eozinofilním zánětem bronchiální sliznice a dále účastí žírných buněk (mastocytů). Plicní parenchym nebývá patologickým procesem postižen. Základním příčinným faktorem AB je hypersenzitivita bronchiální sliznice na ihnalované alergeny (rostlinné pyly, roztoči, proteiny živočišného původu). Patognomickou abnormalitou AB je přítomnost bronchiální hyperreaktivity, která se projevuje zvýšenou vnímavostí bronchiální sliznice k podnětům neantigenní povahy.3,4 V klinických projevech je typický náhlý nástup dušnosti, která je reverzibilní. Zavčas diagnostikované a léčené AB lze většinou zcela kontrolovat.3
Pro onemocnění koní, označované jako COPD, je typický chronický neutrofilní zánět bronchiolů, případně i bronchů, provázený jejich reverzibilním spasmem. Klinickými projevy jsou chronický kašel, výtok z nozder a exspirační dyspnoe. Příčinou ztíženého dýchání bývá také zesílení stěny bronchiolů a kumulace hlenu v lumen. Poslední dva mechanismy zodpovídají za perzistenci příznaků u některých koní v období remise, kdy bronchiální spasmus může zcela odeznít.5-7
V současné době je známo, že příčinou „COPD“ u koní je hypersenzitivní reakce bronchiální sliznice na inhalovaný prach, který je rozptýlen v ovzduší stáje, v menší koncentraci i ve venkovním prostředí.6 Ten je tvořen sporami více než 50 druhů plísní, trusem a fragmenty těl roztočů a hmyzu, bakteriemi a anorganickými částicemi. Relativní význam jednotlivých komponent v etiologii nemoci není v současnosti znám. Je pravděpodobné, že vnímavost různých jedinců k různým alergenům je podobně jako u lidí individuálně odlišná a že patogenita částic jednoho druhu (spory plísní) je potencována částicemi jiné skupiny (např. bakteriálním endotoxinem). Nevyjasněný je podíl pylů na rozvoji onemocnění u koní s exacerbací v letním období.6-8
V patologickém obraze „COPD“ dominuje i u těžce postižených koní hyperinflace plic bez rozvoje emfyzému. Histopatologické strukturální změny jsou ohraničeny na periferní dýchací cesty a na rozdíl od AB u lidí nepostupují centrálně. Jsou charakterizovány poškozením ciliárních buněk, submukózním edémem a postupnou hyperplazií hladkosvalových buněk ve stěně bronchiolů. U pokročilých a neléčených případů bývají uvnitř bronchiolů a alveolů zjišťovány zátky tvořené mineralizovaným hlenohnisem. Uvedený patologický nález postihuje dýchací cesty v celém rozsahu, i když nejvíce bývá zpravidla rozvinut v kaudodorzálních okrscích plic.7
Jak vyplývá z výše uvedených skutečností, „COPD“ koní rychlým rozvojem bronchiální obstrukce po inhalaci organického prachu, reverzibilitou v počátečním stadiu, zlepšením plicních funkcí po terapii kortikosteroidy a bronchodilatancii a také patologicko anatomickým obrazem připomíná spíše humánní astma než COPD. Proto nelze název „COPD koní“ považovat za správný. Toto konstatování je jedním ze závěrů mezinárodního workshopu o chronických zánětech dýchacích cest u koní, který se konal ve dnech 16. – 18. června 2000 v Michiganu.7,8 Místo něj byl na tomto workshopu doporučen již dříve používaný název „heaves“ (dýchavičnost)9 nebo RAO jako zkratka vytvořená z prvních písmen „recurrent airway obstruction“ (rekurentní obstrukce dýchacích cest). Současné literární údaje naznačují, že se ujal spíše druhý z navržených názvů.
Podle závěrů workshopu se jako RAO označuje chronický neutrofilní zánět dolních cest dýchacích provázený jejich akutní reverzibilní obstrukcí. Příznaky jsou vyvolány inhalací organického prachu.7
Od syndromu RAO se odlišují chronická zánětlivá onemocnění dolních dýchacích cest, která nejsou provázena jejich obstrukcí.7 Postihují hlavně mladší věkové kategorie koní. Typická je dlouhodobá, několikatýdenní až několikaměsíční perzistence příznaků (kašel, snížená výkonnost) vzdorujících antibiotické terapii.10-12 Etiologie tohoto syndromu není jasná. V některých případech může být zánět DCD primárně vyvolán bakteriemi, většina snah o kultivační průkaz původce však končí neúspěchem. Rozhodující podíl má patrně opakovaná inhalace anorganických a organických prachových částic, stres představovaný tréninkem, případně virové infekce.10-13 Není vyjasněno, jakou roli v etiopatogenezi sehrává alergická reakce bronchiální sliznice.7,10,11,12
Pro tento klinický syndrom byly používány zkratky LRTI (lower respiratory tract inflammation – zánět dolních dýchacích cest)13,14 a SAD (small airway disease – onemocnění bronchiolů).11 Nedávno zavedená zkratka IAD (inflammatory airway disease – zánět dýchacích cest) se doporučuje používat do té doby, než bude známo více podrobností o etiopatogenezi a přesné lokalizaci zánětu.7 Vzájemný vztah syndromů RAO a IAD není objasněn a názory na něj se liší. Není tedy známo, zda IAD progreduje postupem času v rekurentní obstrukci dýchacích cest.7,10,11
Klinické příznaky a diagnostika
Stanovení diagnózy RAO by ve většině případů nemělo činit potíže. Onemocnění se vyskytuje typicky u koní starších šesti let, ale lze se s ním setkat i u zvířat mladších. Velice důležité je zhodnocení anamnézy, která udává dlouhodobé trvání příznaků zánětu dolních dýchacích cest (kašel, výtok z nozder) a jejich obstrukce (zvýšený podíl břišního lisu na exspiriu, pohyby nosních křídel, zvýšená dechová frekvence).15 V závislosti na inhalaci alergenů se mohou období exacerbace střídat s remisemi. U některých koní se příznaky rozvíjejí v zimě, zatímco u jiných vykazují kulminaci v letním období. Pro tyto stavy se v anglosaské literatuře vžilo označení „summer pasture-associated obstructive pulmonary disease“ – obstrukční onemocnění plic spojené s pastvou. Jak bylo zmíněno výše, v jejich etiologii se předpokládá podíl pylů.16,17
Auskultační nález v plicním poli není kvantitativním ukazatelem stupně zánětu dolních dýchacích cest ani obstrukce s ním spojené.15 Vedle pacientů s nálezem přídatných dýchacích šelestů pískavého charakteru, případně praskotů, se setkáváme i u výrazně dyspnoických koní s negativním poslechovým nálezem. Někdy můžeme vyvolat kašel a auskultačně slyšitelné přídatné šelesty krátkodobým přiložením plastového sáčku na nozdry koně. Perkuse hrudníku může v některých případech prokázat zvětšení plicního pole, většinou je však nález normální.
Absence přídatných šelestů a negativní poklepový nález mohou vést u některých koní k mylnému závěru, že patologický stav je lokalizován na horní dýchací cesty. Cennou diagnostickou metodou je v těchto případech endoskopie, která umožní lokalizovat a lépe kvantifikovat zánět podle stavu sliznice a množství a charakteru sekretu v dýchacích cestách.7,11,13 Typickým nálezem u koní s RAO je více nebo méně souvislá vrstva hlenohnisavého sekretu na ventrální straně průdušnice. Karina bývá v mnoha případech zduřelá, neostrá. Záchvat kašle, provázející přítomnost endoskopu v průdušnici, potvrzuje bronchiální hyperreaktivitu.
Přestože průkaznost endoskopického vyšetření pro odhalení a posouzení zánětu dolních dýchacích cest je ve srovnání s auskultací vyšší, nelze u koní s odpovídajícími klinickými příznaky zánět zcela vyloučit ani na základě negativního endoskopického nálezu. Za nejcitlivější metodu pro posouzení a kvantifikaci zánětu dolních dýchacích cest se považuje cytologická analýza jejich výplašku získaného bronchoalveolární laváží (BALF), pro posouzení stupně obstrukce funkční vyšetření plic.7,15
Technika bronchoalveolární laváže i laboratorní vyhodnocení vzorku byly v domácí odborné literatuře popsány.18 Podle našich zkušeností ji lze snadno provést pomocí komerčně dostupného katétru fyziologickým roztokem temperovaným na tělesnou teplotu o objemu 300 ml. U koní postižených RAO dochází ve stadiu exacerbace k elevaci procentuálního zastoupení neutrofilů v BALF nad 25 %.7 U zdravého koně naproti tomu dominují v BALF alveolární makrofágy a lymfocyty, podíl neutrofilů nepřesahuje 5 %.7,11,12 Je nutno zdůraznit, že BAL není nahraditelná transtracheální aspirací ani odběrem vzorku sekretu z průdušnice pracovním kanálem endoskopu, protože tyto metody nedávají srovnatelné výsledky.19
Nejjednodušší spirometrickou metodou je měření změn pleurálního tlaku v průběhu dechového cyklu (ΔPplmax) katétrem opatřeným na konci nafukovacím balónkem, který se zavede do hrudního úseku jícnu.20 U zdravého koně hodnoty ΔPplmax nepřekračují 10 cm vodního sloupce. Za příznak RAO lze považovat zvýšení tohoto parametru nad 15 cm vodního sloupce (2 kPa).7,15
Rentgenogram hrudníku může prokázat zvýrazněnou bronchiální kresbu v kombinaci s nevýrazným intersticiálním zastíněním. Tento nález provází jen výrazně rozvinuté formy obstrukční bronchitidy, a proto se používá spíše k jejich odlišení od pneumonií nebo plicních tumorů. Hodnoty hematologického a biochemického vyšetření krve nejsou u pacientů s RAO obvykle změněny.
Důležitou charakteristikou syndromu RAO je jeho reverzibilita po odstranění vyvolávajících faktorů z prostředí nebo po adekvátní terapii (tj. zmírnění klinických příznaků, pokles hodnoty ΔPplmax a počtu neutrofilů v BALF pod 10 %).7
Podstatně obtížnější než stanovení diagnózy RAO je identifikace alergenů, které u jednotlivých pacientů vyvolávají zánět a obstrukci dolních cest dýchacích. Jako nespolehlivé a v praxi nevyužitelné se zatím jeví stanovení specifických protilátek IgE a IgG protilátek v séru,7,21 přestože tuto diagnostickou metodu nabízejí některé laboratoře komerčně.
Také ověřování alergických intradermálních testů, které jsou rutinně využívány v oblasti humánní alergologie, neposkytlo u koní spolehlivé výsledky. Závěry malého počtu kontrolovaných studií, které byly provedeny, nasvědčují, že pozitivní kožní reakce u koní svědčí spíše o jejich předchozím kontaktu s alergenem než o hypersenzitivitě k němu.7,22,23 Publikované klinické zkušenosti jsou možná o něco povzbudivější,24 ale byly zatím získány na příliš malém souboru pacientů na to, aby se intradermální alergický test dal doporučit jako spolehlivá diagnostická metoda u koní s RAO. Proto je specifikace alergenů odkázána stále spíše na klinické sledování vývoje onemocnění než na exaktní diagnostické metody.
Ve srovnání s rekurentní obstrukcí dýchacích cest může činit větší diagnostické potíže syndrom IAD. Klinické příznaky jsou většinou nevýrazné a zahrnují pouze chronický kašel (často je provokován zátěží), sníženou výkonnost, příp. výtok z nozder. Protože auskultační nález a perkuze hrudníku bývají v naprosté většině případů negativní,10 je pro odhalení zánětu dolních cest dýchacích nezbytné endoskopické vyšetření.13 Další posouzení zánětu je založeno na analýze BALF - koně postižení IAD mají zvýšené procentuální zastoupení jednoho nebo několika typů granulocytů (počet neutrofilních granulocytů > 5 %, počet eozinofilních granulocytů > 1 %, počet žírných buněk /mastocytů, tkáňových bazofilů/ > 2 %).7 Ve vzorku zpravidla převažuje jeden buněčný typ. Klinický význam cytologické diferenciace zatím není vyjasněn a závěry z ní vyvozované se u jednotlivých autorů liší.10-12,25,26
Jak vyplývá z výše uvedených klinických charakteristik, je v praxi často obtížné odlišit syndrom IAD od syndromu RAO v počátečním stadiu nebo v období remise.27 K diferenciaci většinou nepomůže ani cytologické vyšetření BALF, protože u většiny koní je IAD provázeno zvýšeným procentuálním zastoupením neutrofilů. Rovněž snahy o rozlišení obou onemocnění na základě stanovení subpopulací lymfocytů v BALF zatím nevedly k prakticky využitelným závěrům.7 V současné době také nejsou známy žádné prognostické ukazatele vývoje RAO ani metody, které by umožňovaly odhalit asymptomatické jedince s predispozicí pro rozvoj RAO v situacích, jako je např. vyšetření koně před koupí.7 Hereditární predispozice k vývoji RAO, kterou mnozí klinici na základě svých zkušeností předpokládají, byla prokázána ve studii autorů Marti a kol.28 Podle ní je riziko, že se u koně ve vyšším věku vyvine RAO, 3,2krát větší, pokud jeden z rodičů trpěl tímto onemocněním, a pětkrát větší, pokud byli takto postiženi oba rodiče než v případech, kdy jsou oba rodiče zdraví.
Terapie
Racionální terapie RAO sestává z následujících kroků:29-31
1. omezení inhalace prachových částic,
2. redukce zánětu bronchiální sliznice,
3. zmírnění obstrukce dolních dýchacích cest,
4. mobilizace sekretu v dýchacích cestách.
Cílem terapie je odstranění nebo alespoň zmírnění klinických příznaků a tím zlepšení pracovní využitelnosti koně. S trvalým vyléčením nelze počítat a u většiny koní dojde po inhalaci alergenů, případně nespecifické iritaci dýchacích cest anorganickým prachem nebo dráždivými plyny (amoniak) k exacerbaci.7,31 Prognóza závisí na stupni rozvoje onemocnění, možnostech majitele redukovat specifické alergeny v prostředí, účinnosti použité medikamentózní terapie a očekávaném pracovním využití koně.31
Účinnost sanace prostředí (redukce prachu v tzv. „dýchací zóně koně“) jako terapeutického opatření je známa již od 17. století.29 Zahrnuje kromě eliminace alergenů i eliminaci anorganických prachových částic a plynů, které se díky hyperreaktivitě dýchacích cest podílejí na rozvoji a perzistenci klinických příznaků.31 Toto zdánlivě jednoduché opatření se někdy v praxi ukáže jako těžko proveditelné, neboť vyžaduje finančně nákladné stavební zásahy, případně organizační změny v chovu. Ty jsou problémem zejména v nájemních stájích, protože představy jednotlivých majitelů o optimálních zoohygienických podmínkách stáje se mohou značně lišit.
U většiny koní se docílí výrazného zlepšení trvalým pobytem na pastvě s úplným vyřazením sena a podestýlky. Tomuto pravidlu se vymykají koně s pravidelnou exacerbací v letním období, kteří jsou pravděpodobně alergičtí na pylové alergeny. Problematickou skupinou jsou také enormně vnímaví jedinci, u nichž i krátkodobé ustájení (několik hodin) vyvolá příznaky RAO, které mohou perzistovat několik dnů.29-31
U méně vnímavých koní lze docílit výrazného zlepšení klinického stavu snížením prašnosti stáje. Předpokládá se, že hlavním zdrojem alergenů ve stáji je seno, v menší míře také sláma a piliny. Ve většině případů lze prašnost stáje snížit úpravami krmení a podestýlky.29,32 Pokud není k dispozici celodenní pastva, je vhodné zcela vyřadit z krmné dávky seno a nahradit ho zelenou pící, kvalitní senáží nebo granulovaným krmivem.32 Nejsou-li k dispozici ani tato krmiva, doporučuje se vybrat postiženému koni seno co možná nejlepší kvality a před krmením je vydatně zvlhčovat. Pokropení z konve, praktikované většinou majitelů, zpravidla nesníží dostatečně prašnost, proto je vhodnější porci sena bezprostředně před krmením ponořit do vody. U některých pacientů pouze toto opatření bez medikamentózní terapie postačuje pro výrazné zlepšení klinického stavu.
Co se týče podestýlky, názory na volbu vhodného materiálu se liší. Poměrně vyhovující mohou být hobliny, podle našich zkušeností je však někteří postižení koně snášejí hůře než kvalitní slámu. Optimální, ale drahou možností je nastříhaný papír, další možností je rašelina, případně lněná sláma.31 Obecně je akceptován názor, že kvalita podestýlky ovlivňuje množství prachových částic ve stáji menší měrou než kvalita sena.29-31
Při snahách o ovlivnění stájového mikroklimatu je nutno vzít v úvahu i skutečnost, že významným zdrojem alergenů může být také sláma nebo seno skladované v blízkosti boxu nebo spory plísní rostoucích na dřevěných konstrukcích stájí.29-31,33
Zlepšení klinického stavu po úpravě prostředí se velmi zřídka dostaví okamžitě. V experimentu bylo prokázáno, že přes rychlé zlepšení plicních funkcí může zánět dolních dýchacích cest perzistovat ještě třicet dní po přemístění koně na pastvu.33 Po tuto dobu je kůň náchylný k obstrukci dýchacích cest i při krátkodobém pobytu v prašném prostředí. Naproti tomu i malé zlepšení zoohygienických podmínek stáje vede ke zlepšení plicních funkcí, které není hodnotitelné klinicky, ale pouze spirometricky.33 I dílčí zlepšení stájového mikroklimatu má tedy svůj význam, protože snižuje potřebu medikamentózní terapie.
Pokud úprava stájového prostředí nevede k ústupu klinických příznaků obstrukce a zánětu dýchacích cest, doporučuje se zahájit medikamentózní léčbu protizánětlivými preparáty. Nesteroidní antiflogistika nemají v léčbě RAO efekt, a naopak mohou vyvolat exacerbaci, neboť blokují produkci prostaglandinu E2, který má funkci endogenního antiflogistika a bronchodilatátoru.29,30 Velice dobrý efekt mají ve většině případů kortikosteroidy, které redukují zánětlivou reakci a zlepšují funkční parametry plic.29,34
Steroidní antiflogistika pro terapii RAO u koní se používají již řadu let. Jedním z prvních byl u nás pravděpodobně triamcinolon v přípravku Kenalog. V domácí literatuře byla doporučena dávka 80 - 120 mg pro toto2 v jediné intramuskulární aplikaci, zahraniční literatura doporučuje dávku 0,09 mg/kg.34 Protože se jedná o preparát s depotním účinkem, jsou zejména opakované aplikace spojeny s rizikem adrenální suprese a iatrogenní laminitidy.29,34 Vzhledem k těmto rizikům a vzhledem k tomu, že požadovaný účinek triamcinolonu není podle našich klinických zkušeností vždy přesvědčivý, jej v současné době na našem pracovišti nepoužíváme. Údaje o dávkování dalšího z dlouhodobě působících kortikosteroidů, betamethasonu, u koní v terapii RAO se v dostupné literatuře nevyskytují. V České republice je tento kortikosteroid s různými úspěchy využíván (Diprophos inj. v dávce 1 - 2 ml pro toto i. m.).35
S relativně menším rizikem nežádoucích účinků je spojena aplikace dexamethasonu v dávce 0,1 mg/kg i. m. nebo i. v. jednou denně. Efekt se dostaví do tří dnů a přetrvává ještě asi sedm dní po ukončení každodenní aplikace.34 Výhodou tohoto steroidu je dobré vstřebávání z gastrointestinálního traktu při perorálním podání.29
Protože aplikace všech zmíněných preparátů s sebou nese řadu vedlejších účinků, jsou v současné době jednoznačně preferovány krátkodobě působící steroidy.29-31,34 Jejich výhodou je možnost modulace účinku snižováním dávky, případně prodloužením intervalů mezi aplikacemi po dosažení terapeutického efektu nebo výskytu efektů nežádoucích. Z krátkodobě působících kortikosteroidů byl v zahraničí nejčastěji používán prednison. Jak ukázaly experimentální studie, jeho účinnost u koní při terapii RAO je nedostatečná.33,36 Prednison se musí po resorpci intestinální sliznicí v játrech metabolizovat na účinný prednisolon. Příčinou nedostatečné účinnosti je pravděpodobně nízké vstřebávání či metabolizace v játrech.29 Naproti tomu prednisolon je rychle a účinně vstřebáván z GIT, a proto je v současné době nejvíce používaným kortikosteroidem v terapii RAO v zahraničí.29,30,31 Lze jej aplikovat parenterálně i per os (komerční přípravky prednisolonu pro aplikaci per os nejsou na našem trhu v současnosti k dispozici). Protože protizánětlivý účinek prednisolonu je krátkodobý, měla by být u těžce postižených pacientů zahájena terapie dávkou 1mg/kg ž. hm. dvakrát denně.34 Po dosažení efektu se doporučuje dávku redukovat a přejít na režim aplikace jednou denně a později obden, případně medikaci postupně vysadit.29,30 Z celkově aplikovaných kortikosteroidů je prednisolon na našem pracovišti využíván nejčastěji.
Revoluční změnu v terapii asthma bronchiale u lidí znamenalo zavedení inhalačních kortikosteroidů. Dnes zde představují velice důležitou součást medikamentózní léčby37,38 a zavádějí se postupně i do hipiatrické praxe. Jejich výhodou oproti celkově podávaným steroidům je cílené působení na sliznici dýchacích cest a minimální vedlejší účinky, i když se zdá, že koně jsou vnímavější k adrenosupresnímu působení inhalačně podávaných kortikosteroidů než člověk.39,40 Ze čtyř inhalačních kortikosteroidů používaných v humánní medicíně (beclometason, fluticason, flunisolid, budesonid)38 byly u koní odzkoušeny první tři. Při jejich srovnání se jako nejvhodnější pro koně jeví fluticason pro svou pomalou resorpci z bronchiální sliznice do cirkulace. S tím souvisí dlouhodobý protizánětlivý účinek a minimální systémové účinky. Nejméně vhodný je flunisolid.34
Inhalace beclometasonu maskou (AeroMask) v dávce 3 750 µg dvakrát denně vede podle literárních údajů41 i našich zkušeností ke zlepšení plicních funkcí během tří dnů. Fluticason inhalovaný maskou v dávce 2 000 µg dvakrát denně snižuje množství neutrofilů v BALF a zlepšuje plicní funkce.42 Podobně jako u celkově aplikovaných kortikosteroidů se i zde doporučuje po dosažení požadovaného účinku postupná redukce inhalované dávky na nejnižší účinnou.
Žádný z uvedených inhalačních kortikosteroidů se nevyrábí jako veterinární přípravek, ale všechny jsou u nás dostupné ve formě tlakových aerosolových dávkovačů (tzv. MDI - metered-dose inhaler) určených pro humánní medicínu. Aplikace všech inhalačních kortikosteroidů koním je vázána na dostupnost vhodného inhalátoru nebo inhalační masky. V zahraničí se dnes nejvíce používá maska vyvinutá na University of Guelph (AeroMask), v nedávné době se i na našem trhu objevil inhalátor vyvinutý v Animal Health Trust v Newmarketu. Více informací o nich lze získat na internetu.43,44
Protože účinek inhalačních kortikosteroidů je limitován jejich průnikem do dolních dýchacích cest, doporučuje se u těžce dyspnoických pacientů terapii zahájit celkovou aplikací kortikosteroidů a postupně přejít na inhalační formu, případně je premedikovat bronchodilatátory.34 Při celkové i inhalační aplikaci kortikosteroidů je nutno počítat s tím, že se účinek projeví nejdříve za 24 hodin až několik dní po započetí terapie. Proto tato léčiva nejsou vhodná k řešení akutní obstrukce dýchacích cest.29,34
Pro terapii akutní obstrukce dýchacích cest se používají bronchodilatancia, která navozují rychlou úlevu.29-31 Jejich účinek spočívá v uvolnění spasmu hladké svaloviny bronchů a bronchiolů. Protože neovlivňují zánět bronchiální sliznice a s ním spojenou bronchiální hyperreaktivitu, nedoporučuje se jejich použití jako jediné medikace. Pokud jsou použita samostatně, mohou navíc rychle navodit rezistenci, což vyžaduje postupné zvyšování dávky. Proto je zařazení bronchodilatancií vhodné u pacientů nedostatečně reagujících na léčbu kortikoidy, kdy zmírňují klinické příznaky lépe než další zvyšování dávky kortikoidů.34 Mezi preparáty s bronchodilatačním účinkem patří anticholinergika, ß2 adrenergní agonisté a inhibitory fosfodiesterázy.45
Z anticholinergik se v terapii RAO používá atropin a ipratropium bromid. Jejich účinek spočívá v blokádě vazby acetylcholinu na muskarinových receptorech hladké svaloviny. Jednorázová aplikace atropinu v dávce 0,02 mg/kg i. v. vyvolá během několika minut maximální bronchodilataci, proto je určen hlavně pro řešení akutní život ohrožující obstrukce bronchiolů.29-31 Nežádoucí vedlejší účinky, jako je snížení střevní motility, tachykardie, excitace a omezení mukociliární aktivity spolu s krátkodobým trváním bronchodilatace, limitují jeho použití v dlouhodobé terapii RAO. Podle našich klinických zkušeností lze docílit dobrého efektu atropinu s minimálními vedlejšími účinky i dávkou poloviční (tj. 5 - 7 mg pro toto i. v.). Dalším ze skupiny anticholinergik je ipratropium bromid. V dávce 2 - 3 µg/kg ž. hm. podané inhalačně způsobuje u pacientů s RAO bronchodilataci trvající zhruba 4 –6 hodin, přičemž výskyt nežádoucích účinků nebyl popsán.46
Nejčastěji používanými bronchodilatancii u koní jsou ß2 adrenergní agonisté. S různými výsledky byly ověřeny clenbuterol, salbutamol (albuterol), pirbuterol, terbutalin a salmeterol.29-31
Z nich u koní doznal největšího klinického použití bezesporu clenbuterol, který vedle bronchodilatace zvyšuje i aktivitu řasinek.47 Terapii se doporučuje zahájit dávkou 8 µg/kg ž. hm. per os dvakrát denně. Pokud není během třídenní terapie pozorován požadovaný efekt, doporučuje se dávku zvýšit. Maximální ověřená dávka je 32 µg/kg ž. hm. per os dvakrát denně.48 Někteří koně netolerují clenbuterol ani v nejnižší uvedené dávce a aplikace je u nich provázena pocením, třesem, tachykardií a zvýšenou dráždivostí.
K dlouhodobě působícím ß2 adrenergním agonistům patří kromě clenbuterolu také salmeterol. Jeho aplikace a dávkování u koní nejsou dostatečně ověřeny. Doporučená inhalační dávka (AeroMask) se pohybuje v rozmezí 63 – 210 µg třikrát denně.30,49
Salbutamol (albuterol) a pirbuterol jsou velmi efektivní bronchodilatancia ověřená u koní, ale pro svůj poměrně krátkodobý účinek jsou vhodná pouze při akutních stavech. Účinek obou při jednorázovém inhalačním podání nastupuje rychle, ale nepřevyšuje dvě hodiny. Proto se doporučují jako premedikace před aplikací inhalačních kortikosteroidů nebo před zátěží.29 Doporučená dávka obou medikamentů se pohybuje v rozmezí 1 - 2 µg/kg ž. hm. (AeroMask).31,50
Z inhibitorů fosfodiesterázy se v terapii RAO používá derivát xantinu theofylin, případně jeho sůl aminofylin. Jejich nevýhodou je omezené vstřebávání z trávicího traktu a dále velice malý rozdíl mezi terapeutickou a toxickou dávkou.51 Pro své nežádoucí účinky by se měl aminofylin a další soli theofylinu vyčlenit pro případy bronchokonstrikce, které nelze ovlivnit jinými preparáty.
Při aplikaci theofylinu se doporučuje začít dávkou 1 mg/kg podávanou třikrát denně per os.30 Pokud se nedostaví požadovaný efekt do 5 - 7 dní a nejsou pozorovány vedlejší účinky (excitace, tachykardie, pocení, svalový třes), lze dávku zvyšovat po 1 mg/kg. U aminofylinu je doporučená perorální dávka 4,5 – 6,5 mg/kg třikrát denně,31 efekt byl zaznamenán rovněž po podání dávky 2,5 mg/kg v intravenózní infuzi.52
Bronchodilatační účinek má rovněž furosemid v dávce 1 mg/kg aplikovaný intravenózně, případně inhalačně.30 Kromoglykát sodný zabraňuje uvolňování zánětlivých mediátorů z mastocytů, a proto je vhodný zejména jako prevence při nevyhnutelné expozici většího množství prachu (např. na pískových kolbištích).30,31,53
Snížené mukociliární klírens způsobené zvýšenou viskozitou hlenu a sníženou aktivitou řasinek byly u koní v exacerbaci RAO spolehlivě prokázány.54,55 Názory na možnost jejich medikamentózní ovlivnění se však značně liší,7,55,56 a tak volba sekretolytik zvyšujících bronchiální sekreci a mukolytik snižujících viskozitu hlenu závisí spíše na osobních zkušenostech veterináře.
Hojně používanými sekretolytiky, která jsou u nás dostupná ve veterinárních přípravcích, jsou dembrexin a bromhexin. Mukolytický účinek acetylcysteinu, spočívající ve štěpení disulfidových můstků mezi jednotlivými vlákny hlenu, nebyl u koní potvrzen.57 Dobré klinické zkušenosti s tímto medikamentem u některých koní s RAO spočívají pravděpodobně spíše v jeho antioxidačním účinku, který je prokázán.3,57 Za minimální terapeuticky účinnou denní dávku se u koně považuje 2 g pro toto58 a vzhledem k nízké toxicitě se tato dávka může zvýšit.
Za účinnou metodu k naředění dehydratovaného hlenu v DCD a usnadnění expektorace se považuje tzv. „hyperhydratační terapie“.59 Ta spočívá v intravenózní aplikaci fyziologického roztoku v dávce asi 6,5 litru na 100 kg ž. hm. (některé prameny uvádějí 30 l pro toto) za den. Uvedená dávka by měla být aplikována v průběhu asi tří hodin po tři dny za sebou. Tuto terapii se doporučuje provádět zásadně u koní ve stadiu remise. Protože častější příčinou obstrukce dýchacích cest je spasmus bronchů než kumulace dehydratovaného hlenu v dolních dýchacích cestách, je indikace této metody omezená.56
Jen ojediněle se na chronickém zánětu bronchiální sliznice podílejí bakterie. Nejčastěji jsou to Streptococcus zooepidemicus, méně často Actinobacillus equuli a mikroorganismy rodu Staphylococcus.60 Zpravidla vykazují velmi dobrou citlivost k potencovaným sulfonamidům, proto se v případech s předpokládanou bakteriální účastí doporučuje sulfomethoxazol s trimetoprimem v dávce 15 mg/kg ž. hm. dvakrát denně.31
Závěr
Jak vyplývá z uvedeného textu, znalostí o etiopatogenezi syndromu RAO v posledních letech přibylo, nicméně informací, které by zásadním způsobem ovlivnily terapeutické postupy, umožňovaly spolehlivě stanovit prognózu onemocnění v jednotlivých případech a odlišily koně s RAO ve stadiu remise od zdravých koní, je stále nedostatek.
Zavedení nového označení RAO místo dosud používané zkratky COPD tedy neřeší starý problém, ale můžeme je považovat za důsledek rozšiřujících se znalostí o něm.
Literatura:
1. Sasse H. H. L. Some pulmonary function tests in hores: An aid to early diagnosis of chronic obstructive pulmonary disease („heaves“) in horses. PhD Thesis, University of Utrecht, The Netherlands, 1971.
2. Zakopal J. Chronická obstrukční onemocnění plic u koní a jejich prevence. Veterinářství 1984;34:200-203.
3. Kašák V. Diferenciální diagnóza asthma bronchiale a chronické obstrukční plicní nemoci. Alergie 2000; 2:107–119.
4. Mazáková H. Bronchiální hyperreaktivita (současný pohled na etiologii a patogenezu). Klinická imunologie a alergologie 1995;5:28-32.
5. Buechner-Maxwell V. Airway hyperresponiveness. Comp. cont. educ.1993;15:1379-1387.
6. Robinson N. E., Derksen F. J., Olszewski M. A., Buechner-Maxwell V. A. The pathogenesis of chronic obstructive pulmonary disease of horses. Br Vet J 1985;152:283–306.
7. Robinson N. E. International Workshop on Equine Chronic Airway Disease, Michigan State University, 16-18 June 2000. Equine vet J 2001;33:5–19.
8. Robinson N. E. International Workshop on Equine Chronic Airway Disease, 16-18 June 2000, Michigan State University. Equine vet Educ 2001;13:54–56.
9. Hais K., Hodek B. Velký anglicko český slovník. Praha; Academia Praha, 1984:2843.
10. Moore B. R. Lower respiratory tract disease. The veterinary clinics of North America 1996;12:457–472.
11. Viel L. Small airway disease as a vanguard for chronic obstructive pulmomary disease. The veterinary clinics of North America 1997;13:549–560.
12. Viel L. Lower airway inflammation in young performance horses. In: Robinson N. E. Current therapy in equine medicine, Philadelphia;W. B. Saunders, 1997:426–428.
13. Burrell M. H. Endoscopic and virological observations on respiratory disease in a group of young Thoroughbred horses in training. Equine veterinary Journal 1985;17:99–103.
14. Clarke A. W. Chronic pulmonary disease – a multifaceted disease complex in the horse. Irish Veterinary Journal 1987;41:258–264.
15. Robinsosn N. E., Olszewski M. A., Boehler D., Berney C., Hakala J., Matson C., Derksen F. J. Relationship between clinical signs and lung function in horses with recurrent airway obstruction (heaves) during a bronchodilator trial. Equine veterinary Journal 2000;32:393-400.
16. Seahorn T. L., Beadle R. E. Summer pasture-associated obstructive pulmonary disease in horses: 21 cases (1983 – 1991). JAVMA 1993;202:779–782.
17. Watson J. L. Summer pasture-associated obstructive pulmonary disease. In: Robinson N. E. Current therapy in equine medicine. Philadelphia;W. B. Saunders, 1997:436–437.
18. Jahn P., Sedlinská M. Symptomatologie a diagnostika nemocí dolních cest dýchacích u koní. Nemoci dýchacího ústrojí koní. Sborník referátů V. výročního semináře ČHS,1997:11-25.
19. Derksen F. J., Brown C. M., Sonea I., Darien B. J., Robinson N. E. Comparison of transtracheal aspirate and bronchoalveolar lavage cytology in 50 horses with chronic lung disease. Equine veterinary Journal 1989;21:23–26.
20. Morris E. Application of clinical exercise testing for identification of respiratory fitness and disease in the equine athlete. Veterinary clinics of North America1991;7:383–401.
21. Schmallbacher K. H., Rahman I., Sasse H. H., Dixon P. M., Halliwell R. E., McGorum B. C., Crameri R., Miller H. R. Studies on pulmonary and systemic Aspergillus fumigatus-specific IgE and IgG antibodies in horses affected with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Veterinary Immunolgy and Immunopatology 1998;66:245–256.
22. Evans A. G., Paradis M. R., O´Callaghan M. Intradermal testing of horses with chronic obstructive pulmonary disease and recurrent urticaria. American Journal of veterinary Research 1992;53:203–208.
23. McGorum B. C., Dixon P. M., Halliwell R. E. W. Evaluation of intradermal mould antigen testing in the diagnosis of equine chronic obstructive pulmonary disease. Equine veterinary Journal 1993;25:273–275.
24. Mansfield J. R., Burrell M. H., Curl V. J., Valler B. J. Treatment of equine allergic diseases with allergy neutralization. A field study. Journal of nutritional and environmental medicine 1998;8:329–334.
25. Viel L., Hewson J. BAL cytology in horses with exercise intolerance: what does it tell us? Conference proceedings of 2001 World equine airways society, Edinburgh, July 19 – 23.
26. Moore B. R., Krakowka S., Robertson J., Cummins J. M. Cytologic evaluation of bronchoalveolar lavage fluid obtained from Standardbred racehorses with inflammatory airway disese. Am J Vet Res1995;56:562-567.
27. Couetil L. L., Rosenthal F. S., DeNicola D. B., Chilcoat C. D. Clinical signs, evaluation of bronchoalveolar lavage fluid, and assessment of pulmonary function in horses with inflammatory respiratory disease. American Jaournal of Veterinary Research 2001;62:538–546.
28. Marti E., Gerber H., Essich J., Oulehla J., Lazary S. The genetic basis of equine allergic diseses 1. Chronic hypersensitivity bronchitis. Equine veterinary Journal 1991;23:457-460.
29. Robinson N. E., Wilson M. R. Evidence-based medicine applied to heaves. Conference of World equine airways society, 13. – 19. 7. 2001, Edinburgh, Scotland.
30. Robinson N. E., Derksen F. J., Jackson C. A., Peroni D., Gerber V. Management of heaves. Equine veterinary education 2001;13:247-259.
31. Mair T S., Derksen F. J. Chronic obstructive pulmonary disease: a review. Equine veterinary education 2000;12:35-44.
32. Vandenput S., Duvivier D., Votion D., Art T., Lekeux P. Environmental control to maintain stabled COPD horses in clinical remission: efect on pulmonary function, Equine veterinary journal 1998;30:93-96.
33. Jackson C. A., Berney C., Jefcoat A. M., Robinson N. E. Environment and prednisone interactions in the treatment of recurrent airway obstruction (heaves). Equine veterinary journal 2000;32:432–438.
34. Rush B. R. Systemic and inhalation theraphy with corticosteroids. Conference of World equine airways society, 13. – 19. 7. 2001, Edinburgh, Scotland.
35. Krupil Z. Osobní sdělení 2001.
36. Traub-Dargatz J. L., McKinnon A. O., Thrall M. A., Jones R. L., Bruyninckx W., Blancquaert A. M., Dargatz D. A. Evaluation of clinical signs of disease, bronchoalveolar and tracheal wash analysis and arterial blood gas tensions in 13 horses with chronic obstructive pulmonary disease treated with prednisone, methyl sulfonmethane and clenbuterol hydrochloride. American Journal of veterinary Research 1992;53:1908–1916.
37. Schayck C. P., Van den Broek P. J. J. A., Otter J. J., Herwaarden C. L. A., Molema J., Van Weel Ch. Periodic treatment regimens with inhaled steroids in asthma and chronic obstructive pulmonary disease. Is it possible? Jornal of American Medical Association 1995;274:161–164.
38. Špičák V., Kašák V., Pohunek P., Vondra V. Strategie diagnostiky, prevence a léčby průduškového astmatu v České republice. Praha;Česká lékařská společnost Jana Evangelisty Purkyně, 1996:79.
39. Rush, B. R., Worster A. A., Flaminio M. J., Matson C. J., Hakala J. E. Alteration in adrenocortcal function in horses with recurrent airway obstruction after aerosol and parenteral administration of beclomethasone dipropionate and dexamethasone, respectively. American journal of veterinary research. 1998;59:1044–1047.
40. Rush B. R., Trevino I. C., Matson C. J., Hakala J. E. Serum cortisol concentration in response to incremental doses of inhaled beclomethasone dipropionate. Equine veterinary journal 1999;31:258–261.
41. Amman V. J., Vrins A. A., Lavoie J. P. Effects of inhaled beclomethasone dipropionate on respiratory function in horses with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Equine veterinary Journal 1998;30:152–157.
42. Viel L., Celly C., Staempfli H., Tesarowski B. D. Therapeutic efficacy of inhaled fluticasone propionate in horses with chronic obstructive pulmonary disease. In: Proceedings of the 45th Annual convention of the american association of equine practitioners 1999:306–307.
43. http://www.aeromask.com, 2003.
44. http://www.equinehaler.com, 2003.
45. Katzung B. G. Základní a klinická farmakologie. Jinočany; Vydavatelství H&H Jinočany, 1995:1072.
46. Robinson N. E., Derksen F. J., Berney C., Goossens L. The airway response of horses with recurrent airway obstruction (heaves) to aerosol administration of ipratropium bromide. Equine veterinary journal 1993;25:299–303.
47. Turgut K., Sasse H. H. L. Influence of clenbuterol on mucociliary transport in healthy horses and horses with chronic obstructive pulmonary disease. Veterinary Record 1989;125:526–530.
48. Erichsen D. F., Aviad A. D., Schultz R. H., Kennedy T. J. Clinical efficacy and safety of clenbuterol HCl when administered to effect in horses with chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Equine veterinary Journal 1994;26:256–258.
49. Henrikson S. L., Rush B. R. Efficacy of salmeterol xinafoate in horses with recurrent airway obstruction. JAVMA 2001;218:1961–1965.
50. Derksen F. J., Robinson N. E., Berney C. E. Aerosol pirbuterol: bronchodilator activity and side effects in ponies with recurrent airway obstruction (heaves). Equine veterinary journal 1992;24:107–112.
51. McKiernan B. C., Koritz G. D., Scott J. S., Berney C., Robinson N. E. Plasma theophylline concentration and lung function in ponies with recurrent obstructive lung disease. Equine veterinary journal 1990;22:194–197.
52. Chvátal J. Osobní sdělení 2001.
53. Thomson J. R., McPherson E. A. Prophylactic effects of sodium cromoglycate on chronic obstructive pulmonary disease in the horse. Equine veterinary journal 1981;13:243–246.
54. Gerber V., King M., Schneider D. A., Robinson N. E. Tracheobronchial mucus viscoelasticity during environmental challenge in horses with recurrent airway obstruction. Equine veterinary journal 2000;32:411–417.
55. Gerber V. Mucus in equine lower airway disease. Conference of World equine airways society, 13. – 19. 7. 2001, Edinburgh, Scotland.
56. Dixon P. M. Respiratory mucociliary clearence in the horse in health and disease and its pharmaceutical modification. Veterinary record 1992;131:229–235.
57. Lekeux P. Recent advances in the treatment of small airway disease. 37th British equine veterinary association congress. Handbook of presentations and free communications,1998:55.
58. Loeffler K., Strauch D. Pferdekrankheiten. Innere Medizin einschliesslich Dermatologie. Verlag Eugen Ulmer 1994:449.
59. Deegen E. Osobní sdělení 2000.
60. Jahn P., Smola J., Jahnová M., Hanák J., Sedlinská M., Kalová L.: Zánětlivá onemocnění dolních cest dýchacích jako příčina zátěžové intolerance u koní. Zborník z vedeckej konferencie Zdravie a choroby zvierat. Košice 8. – 9. 9. 1999:19–22.
Adresa autora:
MVDr. Petr Jahn, CSc.
Klinika chorob koní FVL VFU Brno
Palackého 1 – 3
612 42 Brno
Kompletní text včetně obrazového materiálu naleznete ve Veterinářství 2003;53:160-166.
