MVDr. Jaroslav Kučera, CSc.
Lymfom je třetím nejčastějším zhoubným nádorem střetávaným u psů. Roční incidence maligního lymfomu u psů se udává v hodnotách 13-24 případů na 100 000 psů. Při prostém propočtu je zřejmé, že se v naší republice objevuje ročně několik desítek (možná i okolo stovky) nových případů lymfomu. Tento nádor je současně nejčastější cytostatiky léčenou neoplazií. Protože vlastní léčba není technicky náročná, je předmětem následujícího sdělení zprostředkovat zkušenosti z praktické diagnostiky a terapie lymfomu u psů tak, jak ho lze vnímat na standartním českém pracovišti.
Lymfom zejména u psa vnímáme jako nádorovou diagnózu, pro niž je typické diseminované postižení mízních uzlin, tzv. multicentrická forma. Ta se objevuje asi v 84% případů. Druhá klinicky významná anatomická forma lymfomu je mediastinální, zjišťovaná v méně jak 5% případů. Jen o málo četnější (7%) je alimentární forma. Zbytek případů je rozložen do extranodálních anatomických forem (lymfom kůže, CNS, oka aj). Je důležité si uvědomit jednotlivé anatomické formy, protože lymfom může přicházet s velmi pestrou symptomatologií v závislosti na té které anatomické lokalitě. I přesto však u psa zůstává hlavním varovným symptomem generalizované výrazné zvětšení mízních uzlin.
U koček je rozložení četnosti jednotlivých anatomických forem poněkud rovnoměrnější, a tedy také symptomatologie nemoci ve svém celku různorodější. Nejběžnější jsou mediastinální a alimentární formy (40-50, resp. 20-25%), multicentrická forma bývá až třetí v pořadí (10-20%). U koček byla v poslední době vyčleněna i speciální renální forma s typicky bilaterálním postižením ledvin. Ostatní extranodální formy zahrnují lokalizace v CNS, kůži či dechovém aparátu.
Samotný nález generalizované lymfadenopatie ještě neznamená diagnózu lymfomu. Patologové Day a Whitbread v roce 1995 retrospektivně analyzovali 448 případů lymfadenopatií u psů, které byly podstoupeny k histopatologickému vyšetření. Většinu nálezů tvořil lymfom (62,5%), relativně běžné však byly i reaktivní hyperplazie (13%), metastatická neoplazie (9%) a lymfadenitida (7%). Uvedená čísla jen podtrhují nezbytnost diferenciální diagnózy u všech lymfadeopatických stavů. Zde je nutno zmínit i submandibulární mízní uzliny, které jsou vždy postiženy určitým stupněm reaktivní hyperplazie a mohou tak u nezkušeného budit při palpaci podezření nebo při cytologickém vyšetření maskovat skutečný nález. Je-li tedy lymfadenopatie generalizovaná, nejsou submandibulární mízní uzliny místem prvé volby pro biopsii.
Z výše uvedených anatomických forem lymfomu u psů a koček vyplývá značná potenciální diverzita v klinické symptomatologii stavu. Chce-li zvěrolékař v budoucnu léčit lymfom, musí také vědět, v jakých situacích je s ním třeba diferenciálně diagnosticky počítat. Na prvním místě je to samozřejmě generalizovaná lymfadenopatie, ovšem podezření je vhodné zachovat i u asymetrických, regionálních lymfadenopatií. Mediastinálně lokalizovaný lymfom na sebe zpravidla upozorní progresivní dušností, na niž se pak vážou příslušné rentgenologické nálezy (intrathorakální masa, efuze). Alimentární forma o sobě dává vědět chronickými průjmy, zvracením a hubnutím. S renální formou je třeba počítat u koček, a to zejména v případech s bilaterální renomegalií. Chronická, nehojící se kožní léze ve formě nodulů nebo mokvavého, erytematózního infikovaného plaku může mít v pozadí kožní lymfom, ale samozřejmě i jiné neoplazie.
Pro posouzení prognózy choroby je dobré znát její rozsah v organismu. Z toho důvodu je lymfom psů podle WHO členěn do pěti klinických stádií či stupňů. V prvním stádiu se jedná o postižení jediné uzliny nebo lymfoidní tkáně v jediném orgánu (s výjimkou kostní dřeně). V druhém stádiu se setkáváme s postižením více mízních uzlin v určité tělní krajině (včetně variabilního zasažení mandlí). Třetí stádium je typické generalizovanou lymfadenopatií (bez postižení jater či sleziny). Postižení jater a sleziny (včetně možné generalizované lymfadenopatie) zařazuje pacienta do čtvrtého stádia. Jsou-li maligní lymfoblasty nalézány v periferní krvi nebo kostní dřeni, je pacient v pátém stádiu, bez ohledu na míru infiltrace ostatních orgánů či regionů. Většina klinických pacientů s lymfomem přichází k vyšetření v 3. - 5. stádiu.
Je-li součástí diferenciální diagnózy stavu i lymfom, je třeba zvolit správnou diagnostickou metodu pro jeho potvrzení/vyloučení. Bez diskuse je definitivní diagnóza stanovena histopatologickým vyšetřením a nebo (očima zkušeného cytologa) cytologickým vyšetřením příslušně zpracovaného tenkojehlového bioptátu. Pro získání více informací o rozsahu stavu je zpravidla nutné vyšetřit krev a moč a použít některé ze zobrazovacích vyšetření (RTG, USG). V individuálních případech je vhodná i oftalmoskopie, případně stanovení okultního krvácení ve stolici.
Za účelem provedení uvedených vyšetření je nutné získat ten správný diagnostický materiál. Odběr krve zcela jistě nečiní potíže, méně běžné je však používání biopsie. Pro rychlou cytologickou diagnostiku lymfomu je jako stvořená tenkojehlová aspirační biopsie (FNAB). Pro potřeby histopatologie je možné dle typu bioptované tkáně zvolit biopsii excizní, jehlou Tru Cut nebo pinch či punch biopsii. Veškeré bioptické postupy vyžadují dokonalé zvládnutí jejich techniky. Úměrně tomu stoupá kvalita získaného vzorku a klesá riziko postbioptických komplikací. Z T trubicových orgánů (dýchací a trávicí systém) lze vzorky získávat endoskopicky (pinch biopsie) nebo i bronchoalveolární laváží. Pro průkaz lymfomu v CNS je nutné provést punkci mozkomíšního kanálu.
Z hlediska materiálního vybavení je tedy imperativem mikroskop, cytologické barvení a dosažitelná histopatologická laboratoř. Klasické bioptické jehly by měly být rezervovány pro případy, kdy nelze provést cytologické vyšetření. Technické vybavení pro FNAB je velmi jednoduché. Odebranou krev je nutno vyšetřit v hematologické a biochemické laboratoři. Bude-li zkoumán stav kostní dřeně, pak je nezbytná i bioptická jehla na kostní dřeň. Pro posouzení postižení jater a sleziny, případně ledvin má před rentgenem přednost ultrazvuk. Endoskop by se patrně uplatnil při podezření na alimentární formu lymfomu.
Každý klient chce před rozhodnutím o terapii slyšet prognózu. Dnes víme, na čem prognóza nezávisí, na čem závisí, ale přesto nejsme schopni určit, který pacient a jak dlouho bude mít prospěch z navržené léčby. Počáteční monoterapie samotným prednisonem nemá negativní vliv na prognózu, je-li následně nasazena kombinovaná chemoterapie. Prognóza úspěšnosti léčby nezávisí ani na přítomnosti hyperkalcemie. Ta však může snížit vyhlídky na dlouhodobé přežívání, protože hyperkalcemičtí pacienti s lymfomem mívají často nefrokalcinózu a chronické selhání ledvin. Konečně prognóza nezávisí ani na věku a hmotnosti.
Z pohledu praktika je nejdůležitějším kritériem, na němž závisí úspěšnost léčby lymfomu, klinický stupeň choroby. Je jisté, že 1. a 2. stádium choroby mají nejvíce šancí na dlouhodobou remisi a přežívání. Ovšem většina pacientů přichází v 3. až 5. stádiu. Vyloučit 5. stádium lze pouze na základě vyšetření kostní dřeně, které se však rutinně u pacientů s lymfomem neprovádí, alespoň ne v autorově praxi. Vyšší stádia jsou tedy nepříznivá, ale přesto jsou běžně léčena. Vysloveně nepříznivý je nález leukemie.
Prognóza je závislá i na stupni malignity a imunofenotypu lymfoidní neoplazie. Tato hlediska je však obtížné v primární praxi nějak uplatnit. Jsou závislá nejen na technickém vybavení, ale i na hluboké zkušenosti s posuzováním a diferencováním lymfoidních neoplazií.
Pokud se zvěrolékař i chovatel rozhodnou lymfom léčit, mělo by být oběma aktérům jasné, že optimální chemoterapeutický protokol pro léčbu lymfomu není dosud znám. Víme, které protokoly dosahují nejvyšší úspěšnosti v navození remise, v délce jejího trvání nebo v délce přežívání pacienta. Nejsou však jednoznačně známy vztahy mezi jednotlivými typy lymfomů a jednotlivými chemoterapeutickými protokoly. Protokoly používané na jednotlivých pracovištích vždy odráží individuální zkušenosti a preference veterináře, finanční možnosti chovatele a dostupnost toho kterého cytostatika.
V každém případě je třeba vědět kdy lymfom léčit. Prvním předpokladem je kooperativní klient. To je ovšem hodně otázkou schopnosti veterináře správně s klientem komunikovat a argumentovat. Druhým předpokladem jsou funkční životně důležité orgány - pacient se selháním ledvin nebo jater, s těžkou anemií nebo se srdečním selháním není vhodným kandidátem pro léčbu. Páté klinické stádium choroby (tj. postižení kostní dřeně) je negativním prognostickým faktorem, v praxi však nebývá biopsií kostní dřeně prokazováno (technická náročnost, interpretační problémy). Až na posledním místě jsou rozhodující finance klienta: o remisi se lze pokusit i velmi levnou monoterapií prednisonem.
Negativní stanovisko chovatelů k léčbě lymfomu bývá zpravidla vedeno obavami. Ty jsou orientovány v prvé řadě na utrpení pacientů během léčby cytostatiky a na vysokou finanční náročnost úspěšnějších variant terapie. Je třeba zdůraznit, že remise, pokud je dosažena, nastupuje rychle, již při jejím nástupu (po několika dnech) pacient získává svou původní dobrou kvalitu života a uchovává si ji po celou dobu trvání remise. Vedlejší účinky cytostatické terapie jsou sice spíše pravidlem, ale jsou mnohem mírnější než jak je známe u lidských pacientů.
Základním chemoterapeutickým protokolem je COP protokol:
cyklofosfamid 50 mg/m 2 per os obden
vinkristin 0,7 mg/m 2 1x týdně
prednison 60 mg/m 2 per os SID 1. týden
20 mg/m 2 per os obden 7 týdnů
10 mg/m 2 per os obden 4 týdny
Terapeuticky nejúspěšnější bývá COPLA protokol, který je oproti původnímu bohatší o asparaginázu a doxorubicin:
COP
+ L-asparagináza 10 000 IU/m 2 i.m.
1. a 8. den
+ doxorubicin 30 mg/m 2 i.v.
6., 9. a 12. týden
Rozhodování o volbě konkrétních cytostatik je ovlivněno i stavem pacienta vzhledem ke kontraindikacím léků. Tak např. doxorubicin nelze nasazovat u pacientů se srdeční insuficiencí (i kompenzovanou) nebo arytmiemi, ale ani při selhání ledvin. Asparagináza je poměrně bezpečná, kontraindikací je pankreatitida, i kdyby byla jen v anamnéze. Cytopenie vyřazuje léky s myelotoxicitou, typicky cyklofosfamid, jenž by neměl být použit ani při symptomech cystitidy.
Komplikace při léčbě jsou spíše pravidlem než výjimkou. Pravidelně dochází k cytopenii, nejen jejímž důsledkem bývají i různé infekce (GIT, kůže aj.). Užívání prednisonu vede po čase ke cushingoidnímu vzhledu. Na paměti je třeba mít i některá místně iritující cytostatika (vinkristin, doxorubicin) - perivaskulární nekrózy bývají velmi vážné. Protože klienti zpravidla chtějí vědět, co je terapie bude stát, uvádím orientační ceny nejčastěji užívaných cytostatik:
prednison, 20 mg tbl. 67,- Kč
cyklofosafamid, 50 mg tbl 141,- Kč
vinkristin, 1 mg inj 186,- Kč
doxorubicin, 10 mg inj.
L-asparagináza, 10 000 j. 11 560,- Kč
Jejich promítnutí do konkrétních chemoterapeutických protokolů pak může vypadat následovně:
COP 1 830,- Kč
COPLA 5 180,- až 8 330,- Kč
LDP 2 100,- Kč
prednison 200,- Kč
doxorubicin 1 050,- až 4 200,- Kč
Uváděné ceny se týkají pouze indukční fáze terapie a vyjadřují jen nákupní ceny použitých cytostatik pro veterináře. Laboratorní monitoring, kontroly, aplikace a management komplikací nejsou zahrnuty.
Jaké jsou tedy šance dosáhnout úspěchu a jaký tento bude? S dobrými protokoly se dosahuje v 88 až 96% případů navození remise, jejíž délka trvání se pohybuje mezi 215 až 250 dny. Střední doba přežívání takových pacientů se blíží jednomu roku.
Při používání cytostatik je třeba dodržovat i určitá bezpečnostní opatření. U injekcí, ale i při podávání tablet by ruce měly být chráněny rukavicemi. Obaly od cytostatik i kontaminovaný materiál patří do biologického odpadu. Zásadně je nutno vyloučit gravidní jedince z jakéhokoliv přímého podílení se na chemoterapii.
Uvedené protokoly představují indukční fázi terapie. Ta však pokračuje po dosažení remise i nadále, tzv. udržovací fází. V té je u nás možno dobře uplatnit tzv. LV protokol, při němž se podává chlorambucil a vinkristin v prodlužujících se intervalech.
Nezbytnost udržovací léčby byla zpochybněna Hahnem v roce 1992, když ukázal absenci rozdílů v délce remise nebo přežívání mezi skupinou pacientů léčených jen 3 x doxorubicinem (bez udržovací fáze) a skupinou pacientů léčených COP protokolem s následnou udržovací léčbou cyklofosfamidem, prednisonem a metotrexátem. Autorova klinická zkušenost naznačuje, že udržovací fáze léčby je velmi vhodná.
Dojde-li k ukončení remise, nabízí se možnost o její novou indukci. Té se říká rescue. Chovatelé obvykle rescue terapii žádají, ale již nejsou ochotni do ní investovat tolik jako dříve. Je pravdou, že remise získané rescue terapií bývají kratší než ty původní. Pro rescue je vhodné použít jiných cytostatik než v úvodních fázích terapie.
Na závěr několik specifik k lymfomu koček. Uvádí se, že jeho četnost je ještě vyšší než u psů. Autorovi jsou však častěji prezentovány případy psí. U koček jsou daleko běžnější mediastinální a alimentární formy. Kočičí specifitou je i virová etiologie lymfomu - FeLV infekce. Tato etiologie je prokazována i u pacientů testovaných negativně na virový antigen. U koček je rovněž používána kombinovaná chemoterapie, ale vzhledem k některým lokálním formám lymfomu (mediastinální, nosní, renální) bývá více využívána také iradiace.
Prognóza kočičího onemocnění se však zdá být poněkud méně dobrá než u psů. Střední doba přežívání činí 2-7 měsíců. Prognosticky příznivá je dobrá počáteční odpověď na terapii, multicentrická anatomická forma, negativní výsledek FeLV testace a nižší klinický stupeň choroby.
