M. SOSNAR, M. RŮŽIČKA
Fakulta veterinárního lékařství Veterinární a farmaceutické univerzity Brno
Veterinářství 2002;52:274-275
SOUHRN
Sosnar M, Růžička M. Autoimunitní hemolytická anémie u psa – popis případu. Veterinářství 2002;52:274.
Diagnostika imunitně zprostředkovaných onemocnění (IMD) je často komplikovaná. Při dlouhodobé, ne-li celoživotní terapii pacientů s IMD se pravidelně setkáváme s nežádoucími účinky léků, a tak paradoxně vytváříme komplikovaného polymorbidního pacienta. V příspěvku je popsán případ autoimunitní hemolytické anémie (IMHA) u tříletého německého ohaře. Pacient byl předveden včas a diagnostické metody přinesly rychlý a průkazný závěr. Zvolený terapeutický protokol vedl k rychlé stabilizaci a propuštění zvířete z hospitalizace. V úvodu je charakterizována IMHA jako celek. Následně je popsána symptomatologie, diagnostika a léčba zmíněného pacienta. V závěru jsou diskutována diagnostická úskalí, terapeutické možnosti a prognóza IMHA.
SUMMARY
Sosnar M, Růžička M. Autoimmune haemolytic anaemia in a dog – a case report. Veterinářství 2002;52:274.
Immune-mediated haemolytic anaemia is defined as a nosological entity. The disease is often difficult to diagnose due to false results of the Coombs test. Long-term, or even lifelong treatment is complicated by adverse drug effects resulting in a polymorbid patient. Clinical symptoms, diagnostic procedures, and treatment of a three-year-old male hunting dog are described and diagnostic troubles, therapeutic alternatives, and prognosis of the disease are discussed.
Imunitně zprostředkovaná hemolytická anémie (IMHA) je onemocněním imunitního systému (IS). Mezi vyvolávající faktory patří chemické látky (léky, vakcíny, atd.), infekce (FeLV, Ehrlichia spp.), nádorová onemocnění (lymfom), krevní parazité (Hemobartonella spp.).1,2 IMHA mohou doprovázet imunitně zprostředkovaná trombocytopenie (Evansův syndrom), hypotyreóza a systémový lupus erythematosus (SLE).1,3 Příčinu se asi u 50 % případů nepodaří prokázat (z anamnestických údajů lze někdy zjistit vazbu na vakcinaci, podání léků aj.). Z tohoto důvodu je onemocnění obvykle klasifikováno jako idiopatické. Hlavní roli hrají imunoglobuliny třídy G a M a komplement (vážou se na erytrocyty, následkem je zvýšená fragilita nebo přímo rozpad erytrocytů), a makrofágový systém (fagocytóza označených buněk či jejich částí).1-3 Cílem mohou být také prekurzory erytrocytů v kostní dřeni. Uplatňuje se II. typ hypersenzitivní reakce (cytotoxická), vedoucí k extravaskulární (slezina, játra) nebo intravaskulární hemolýze. Plemenná predispozice je prokázána u pudlů, bobtailů, irských setrů a kokršpanělů, výskyt je nejčastější u mladých a dospělých zvířat.1,2 Klinickým vyšetřením bývá často zjištěna apatie, anorexie, slabost, horečka, anémie, ikterus, auskultací lze zachytit tachykardii, systolický šelest a tachypnoi.1-3 V hemogramu bývá výrazná anémie (typicky regenerativní, makrocytární a hypochromní), a často rovněž neutrofilní leukocytóza s posunem doleva (60,0 - 100,0 x 109/l).1,4 Morfologické změny erytrocytů zahrnují sférocytózu (nespecifický příznak IMHA – je výrazem poškození erytrocytů různé etiologie), anizocytózu, polychromazii, výskyt mladých forem erytrocytů (normoblastů). Biochemické vyšetření krve bývá nespecifické, lze zachytit elevaci ALP, ALT a AST, při intravaskulární hemolýze bilirubinemii.1-3 Zobrazovacími metodami lze často prokázat hepatomegalii a splenomegalii. Moč může mít až červenohnědou barvu a lze v ní zaznamenat erytrocyturii, hemoglobinurii a erytrocytární válce. Příznaky zánětu a deskvamace epiteliálních buněk většinou chybí, usazování imunitních komplexů do glomerulů však vede k proteinurii. Při poškození tubulů signalizovaném přítomností válců ostatních typů a leukocytů (nález aktivního sedimentu) je nutné rychle obnovit filtrační schopnost a diurézu.1-3
Dalším diagnostickým krokem je přímý aglutinační test. Jestliže jsou erytrocyty pokryty dostatečným množstvím protilátek, dojde po smíchání nesrážlivé krve s fyziologickým roztokem (v poměru 1 : 1) k aglutinaci.3 Vzhledem k vyššímu diagnostickému přínosu je většinou používán senzitivnější Coombsův test, který má 60 - 70% průkaznost. V našich podmínkách je prováděn přímý Coombsův test (detekce antierytrocytárních protilátek) při 37 °C (VÚVeL Brno). Chladové aglutininy a hemolyziny jsou při teplotě blízké tělesné (30 °C) jen vzácně dostatečně aktivní, aby způsobily onemocnění.3 Většina pozitivních výsledků při 4 °C je nespecifická.5 Využívá druhově specifické reagens rozpoznávající přítomnost IgG, IgM, nebo C3b na povrchu erytrocytů.1-3 Můžeme získat falešně pozitivní i falešně negativní výsledky.
Terapie IMHA spočívá v tlumení funkce IS a tvorby antierytrocytárních protilátek, a tím zábraně nadměrné destrukce erytrocytů. Možnosti a úskalí léčby budou zmíněny v diskuzi.
Popis případu
V srpnu 2001 byl na Klinice chorob malých zvířat FVL VFUB hospitalizován tříletý německý ohař Dago, samčího pohlaví, o hmotnosti 35 kg, číslo klinického protokolu 242/2001. Hlavními anamnestickými údaji byla apatie, anorexie, slabost a červenohnědé zbarvení moči. Tyto příznaky se rozvinuly během dvou dnů. Příjem tekutin byl nezměněn, pes jedenkrát zvracel. Vakcinován byl proti psince, infekční hepatitidě, leptospiróze a vzteklině pravidelně 1x ročně, naposledy 3. 5. 2001 vakcínou Canvac DHPL+R. Pes žije na zahradě.
Klinickým vyšetřením bylo zjištěno: mírně apatické chování (po kanylaci a manipulaci výrazná slabost), výživný stav dobrý, kožní elasticita v normě. Teplota při příjmu byla 39,6 °C, čas zpětného plnění kapilár (CRT) 1 - 2 s, sliznice a spojivky byly anemické a mírně subikterické. Dutina ústní byla bez erozí, mízní uzliny nezvětšené. Kardiovaskulární aparát: srdeční ozvy ohraničené, pravidelné, bez přídatných šelestů. Základní vezikulární dýchací šelest byl zesílený s mírnou tachypnoí. Dutina břišní byla prohmatná, nebolestivá, bez rezistencí, močový měchýř prázdný. Digitálním vyšetřením bylo zjištěno prázdné rektum a nezvětšená prostata.
Orientačním vyšetřením moči a následným vyšetřením močového sedimentu byla zjištěna specifická hmotnost 1,035, pH 6, hemoglobin +++, bílkoviny ++, urobilinogen +++. Supernatant po odstředění byl červenohnědý, v sedimentu byly nalezeny erytrocytární a hrubě granulované válce, ojedinělé ploché a přechodné epitelie a spermie.
Sonografickým vyšetřením byly zjištěny ledviny o velikosti 7,5 x 4 cm s hladkými okraji při zachované struktuře. Močový měchýř byl středně naplněn, stěna nezesílená, s malým množstvím organického sedimentu. Prostata měla v průměru zhruba 3 cm a homogenní strukturu.
Coombsův test byl pozitivní v titru 32.
Na základě výsledků provedených vyšetření byla stanovena diagnóza autoimunitní hemolytická anémie a nasazena kauzální terapie prednisonem, aplikovaným v dávce 2 mg/kg ž. hm. 2x denně zpočátku intravenózně, od druhého dne podávání perorálně. K prevenci vzniku gastroduodenálních ulcerací byl spolu s kortikoidy nasazen ranitidin 2 mg/kg ž. hm. 2x denně perorálně ve specialitě Ranital. Symptomatická terapie byla zahájena ihned po přijetí pacienta a zahrnovala podávání infuzních a nutričních roztoků (Hartmannův roztok s Duphalytem) a opakované aplikace vitaminu K ve specialitě Hydrovit. Z důvodu vysoké nezralé leukocytózy a imunosupresivních účinků kortikoidů byla podávána antibiotika (perorálně amoxicillin klavulanát v dávce 750 mg pro toto) po sedm dnů. Antibiotika byla vysazena po normalizaci počtu tyček. Po jejich opětovném zvýšení nad referenční rozmezí byla z důvodu imunosuprimující terapie3 znovu nasazena a podávána do poklesu na referenční hodnoty.
Klinický stav pacienta se po zahájení terapie výrazně zlepšil již následující den, pes sám pil a byl krmen nízkotučnou konzervovanou dietou, kterou přijímal s chutí. Hematologická vyšetření ukazovala pomalé zvyšování hematokritu, počtu erytrocytů a výrazně regenerativní anémii, počet leukocytů se naopak snižoval. Moč postupně získávala charakteristickou nažloutlou barvu, krev neobsahovala od šestého dne léčby. Celková doba hospitalizace trvala šest dní, Dago byl propuštěn domů při hematokritu 0,22. Na kontrolní hematologické vyšetření byl pozván za čtyři dny. Výsledky jsou uvedeny v tabulce I. Hematokrit vzrostl na hodnotu 0,26. Jako následek podávání vysokých dávek prednisonu došlo k elevaci ALP, ALT, AST. Bylo doporučeno pokračovat v léčbě beze změny dávek a na kontrolu přijít za týden.
Diskuse
Diagnostika IMHA byla v tomto případě poměrně jednoduchá. Symptomatologie, klinické vyšetření a výsledky paraklinických vyšetření poskytovaly závěry, na jejichž základě bylo onemocnění diagnostikováno a pacient léčen na autoimunitní hemolytickou anémii. Ne vždy je však diagnostika IMHA tak snadná. Velké komplikace působí možnost falešně pozitivních i falešně negativních výsledků Coombsova testu. Falešně pozitivní výsledky mohou být způsobeny předchozí transfuzí, nespecifickou adhezí sérových imunoglobulinů na povrch poškozených erytrocytů (DIC), souběžným onemocněním, nesprávnou přípravou antiséra.1 Falešně negativní výsledky mohou být projevem nedostatečného množství protilátek na membráně erytrocytů, použití slabých nebo příliš silných antisér (prozone efekt), předchozí aplikace kortikoidů, nebo způsobeny nevyhovující laboratorní technikou.1,2,4 V takovém případě je veterinární lékař oprávněn stanovit diagnózu IMHA na základě vyloučení anémie z jiných příčin - infekčního procesu, neoplazie a erytrocytárních enzymopatií.1,2 Vždy by měl být stanoven také počet trombocytů a proveden test na přítomnost antinukleárních protilátek (ANA test).1,2 ANA test v tomto případě nebyl proveden z důvodu absence příznaků ukazujících na možnost SLE, silně pozitivnímu Coombsovu testu a nekomplikovanému průběhu léčby.
Kauzální léčba IMHA by měla být zpočátku vedena jako monoterapie a lékem volby je prednison nebo prednisolon. Počáteční dávku prednisonu 2 - 4 mg/kg ž. hm. 2x denně je nutno na základě kontrolních hematologických vyšetření snižovat a interval podávání prodlužovat, abychom dosáhli dávek co nejnižších a intervalu co nejdelšího.1-4,6 Léky, které je možno použít zejména pro doplňkovou nebo dlouhodobou terapii, zahrnují cyklofosfamid, cyklosporin, azathioprin, danazol a další.1-4,6 Vliv terapeutických protokolů na přežívání pacientů s IMHA detailně rozebrali Grundy a Barton.6 Další dočasnou léčebnou možností je transfuze, která je nezbytná pouze u pacientů ve špatném klinickém stavu a po zhodnocení všech pozitiv a negativ. V ostatních případech je lépe se transfuzi vyhnout, protože může dojít k intravaskulární hemolýze erytrocytů dárce a zhoršení, ne-li úhynu pacienta. Riziko představuje i inkompatibilita krevních skupin dárce a příjemce. Splenektomie je indikována při 1) ruptuře sleziny, 2) torzi sleziny, 3) symptomatických splenomegaliích a 4) tumorech (masách) na slezině.1 IMHA spadá do kategorie symptomatických splenomegalií. Pokud však neselhaly ostatní terapeutické možnosti, je u IMHA a imunitně zprostředkované trombocytopenie splenektomie kontraindikována.1
Symptomatická terapie IMHA zahrnuje parenterální podávání tekutin, nutričních roztoků, zpočátku i antibiotik a antiulceróz, případně heparinizaci pacienta (DIC), po zlepšení stavu aplikaci perorální.1-4
Prognóza IMHA je méně příznivá u pacientů se souběžným renálním nebo hepatálním selháváním, intravaskulární hemolýzou,3 při spojení s imunitně zprostředkovanou trombocytopenií nebo SLE.1-4 Možné komplikace zahrnují DIC, akutní tromboembolii, sepsi, renální selhání a perzistující hemolýzu vzdorující terapii.1-4 V současnosti je častější fulminantní forma IMHA.3 Mortalita se dle typu pracoviště a progrese onemocnění pohybuje mezi 20 - 75 %.3
Závěrem dodejme, že jen v nevelkém počtu případů IMHA lze dosáhnout stabilizace a propuštění pacienta. Zde popsaného německého ohaře dodnes provázejí zejména kožní potíže související s dlouhodobou medikací (interdigitální dermatitidy, nespecifické erytémy, onemocnění ušních boltců, nedorůstání srsti).
Literatura:
1. Thompson J. P. Systemic Imunne-Mediated Diseases. In: Birchard S. J, Sherding R. G. Saunders manual of Small animal practice. Philadelphia; W.B.Saunders Company, 2000:181-184.
2. Fisher D. J. Imunne-mediated hemolytic anemia (IMHA). In: Morgan R. V. Handbook of small animal practice. Philadelphia; W.B.Saunders Company, 1997:663-665.
3. Giger U. Regenerative anemias caused by blood loss or hemolysis. In: Ettinger S. J, Feldmann E. C. Textbook of veterinary internal medicine. Philadelphia; W.B.Saunders Company, 2000:1793-1797.
4. Miller E. Diagnosis nad treatment of Immune-Mediated Hemolytic Anemia. In: Bonagura J. D. Kirk´s current veterinary therapy – Small Animal Practice. Philadelphia; W.B.Saunders Company, 2000:427-434.
5. Cotter S. M. Autoimmune hemolytic anemia in dogs. Comp Cont Edu Pract Vet, 1992;14:53.
6. Grundy S. A, Barton C. Influence of drug treatment on survival of dogs with immune- mediated hemolytic anemia: 88 cases (1989-1999). J Am Vet Med Assoc, 2001;218:543-546.
7. Toman M, a kol. Veterinární imunologie. Praha; Grada Publishing, 2000:299-300.
Adresa autora:
MVDr. Martin Sosnar
Klinika chorob malých zvířat
FVL VFU Brno
Palackého 1 – 3
612 42 Brno
Kompletní text včetně obrazového materiálu naleznete ve Veterinářství 2002;52:274-275.
