Toxicita metylxantinů – intoxikace psů a koček čokoládou

D. DVOŘÁKOVÁ, O. ZAPLETAL
Fakulta veterinární hygieny a ekologie Veterinární a farmaceutické univerzity Brno

SOUHRN
Dvořáková D, Zapletal O. Toxicita metylxantinů – intoxikace psů a koček čokoládou. Veterinářství, 2001;51:378-379.
Čokoláda představuje potencionální riziko otrav u psů a koček. Čokoládové produkty obsahují metylxantiny theobromin a v menším množství kofein. Metylxantiny jsou v nízkých nebo terapeutických dávkách stimulátory kardiovaskulárního systému a centrálního nervového systému. V případě příjmu vyšších nebo toxických dávek metylxantinů dochází u psů a koček ke klinickým projevům otravy. V případě akutní otravy je nutné zahájit terapii s následným monitoringem pacienta.

SUMMARY
Dvořáková D, Zapletal O. Toxicity of methylxanthines - intoxications by chocolate in dogs and cats. Veterinářství, 2001;51:378-379.
Chocolate products contain methylxanthines, in particular theobromine and a lesser amount of caffeine. Low or therapeutic doses of methylxanthines are known to stimulate the cardiovascular and the central nervous systems. High doses can induce clinical signs of intoxication characterised by polydipsia, vomiting, diarrhoea, and tachycardia. Subsequently polyuria, hyopetension, tachypnoe, and cyanosis can develop. Toxic doses of relevant methylxanthines are given and recommended treatment methods are described.

Ve veterinárním lékařství a mezi některými majiteli psů a koček je známo, že čokoláda je pro tato zvířata toxická. Čokoláda obsahuje hlavně theobromin a v menším množství kofein. Tyto látky představují u psů a koček potencionální riziko otrav při konzumaci čokoládových výrobků.
Poměrně časté jsou případy, kdy chovatelé z přemíry lásky ke svým zvířatům je z neznalosti problematiky překrmují, nejsou však ale výjimkou takové případy, kdy se zvířata v domácnosti dostanou k tabulkám čokolády, nebo k bonboniérám a v nestřeženém okamžiku je zkonzumují. Takové případy jsou evidovány zejména u štěňat.
Metylxantiny, mezi něž se řadí theobromin, kofein a theofylin jsou alkaloidy s purinovým jádrem, skupinově označované také jako xantinové alkaloidy. Metylxantiny se využívají i terapeuticky a jsou obsaženy v některých farmakologických přípravcích. Kofein se používá jako centrální analeptikum a je součástí některých analgetik. Bronchodilatačního účinku u theofylinu se využívá při léčbě chronického astmatu.
Theobromin (3,7-dimetylxantin) se vyskytuje v kakaových bobech rostliny Theobroma cacao, v semenu koly (Cola vera, C. acuminata) a v čaji (Thea sinensis).
U theobrominu byly prokázány mutagenní účinky.^1,2 Theobromin způsobuje poškození DNA za spoluúčasti dalších genotoxinů.¹ Karcinogenní účinek však u něj zatím prokázán nebyl.²
Kofein (metyltheobromin; 1,3,7-trimetylxantin) se vyskytuje v čajových listech a v kávě (Coffea spp., např. C. arabica) v míře max. 4 % a také v semenu koly. Kolové semeno obsahuje nejméně 1,5 % bezvodého kofeinu a theobrominu. Kofein má také mutagenní účinky.^1,3 Ve vysokých koncentracích vyvolává chromosomální abnormality v bakteriích a také v rostlinných a savčích buňkách.¹ Není karcinogenní, ale ve vysokých dávkách u březích samic myší byla prokázána zpomalená osifikace supraoccipitalních kostí u plodů a defekty na končetinách.³ Při dlouhodobém perorálním podávání theobrominu a kofeinu byla u krys zjištěna atrofie štítné žlázy a kůry nadledvin.^3,4
Theofylin (1,3-dimetylxantin) je obsažen především v čaji. In vitro byl prokázán genotoxický účinek.²
Metylxantiny negativně působí na reprodukční cyklus. Vyvolávají u mladých jedinců krys testikulární atrofii, degeneraci spermatogenních buněk a zhoršují spermatogenezi.^1,2,4 Tyto účinky má především kofein. Vysoké dávky metylxantinů podávané březím samicím krys způsobují sníženou životaschopnost a hmotnost plodů.^1,2,3

Mechanismus účinku
Metylxantiny přijaté v nízkých, případně terapeutických dávkách jsou stimulátory kardiovaskulárního a centrálního nervového systému (CNS). Kromě toho mají i diuretické a bronchodilatační účinky a způsobují vasodilataci koronárních i periferních cév.
V případě příjmu vyšších až toxických dávek dochází k intoxikacím, kdy za těchto podmínek přijaté metylxantiny vyvolávají následující změny na buněčné úrovni:
1) Vyvolávají kompetitivní inhibici adenozinových receptorů v CNS. Při tomto procesu dochází ke stimulaci CNS, tachykardii, vasokonstrikci cév v mozkové tkáni a k diuréze.^5,6
2) Výsledkem inhibice fosfodiesterázy je akumulace intracelulárního cAMP,⁵ který má účinek podobný adrenalinu. Zvýšená koncentrace cAMP způsobuje na jedné straně snížení tonu hladké svaloviny, na straně druhé pak zvýšení kontraktility srdečního svalu. Následně pak dochází ke zvýšení glykogenolýzy a lipolýzy.^4,5
3) Metylxantiny inhibují zpětnou resorpci Ca²⁺ iontů v sarkoplazmatickém retikulu svalových buněk, což má za následek další zvýšení kontraktility srdeční a kosterní svaloviny.^5,7
4) Dalšími účinky metylxantinů jsou kompetitivní inhibice benzodiazepinových receptorů v CNS⁵ a inhibice reabsorpce iontů Na⁺ a Cl^- v proximálních tubulech ledvin s následným zvýšením diurézy.⁴

Toxikokinetika a metabolismus
Metylxanthiny jsou rychle absorbovány přes gastrointestinální trakt, metabolizují se v játrech a vstupují do enterohepatální recirkulace.^6,7 Jsou schopny přechodu přes hematoencefalickou a placentární bariéru.⁸ Jejich metabolity jsou vylučovány převážně ledvinami a jejich přítomnost byla prokázána i v mléku.^2,3,8 Theobromin je metabolizován demetylací a močí je vylučován jako theobromin, 3-metylxantin, 7-metylxantin a 7-metylurea.²
Kofein je zcela metabolizován oxidací, demetylací a acetylací.³ Jeho hlavní metabolity v moči jsou 1-metylurea a 1-metylxantin a ve velmi malém množství jsou v moči detekovány 1,3-dimetylurea, 7-metylxantin a 1,7 dimetylxantin.³
Theofylin se metabolizuje oxidací bez demetylace a močí jsou vylučovány jeho metabolity ve formě 3-metylxantinu a 1,3-dimetylurei.² Biologický poločas biotransformace a rozpadu kofeinu u psů je 4,5 hod. a u theobrominu 17,5 hod.^6,7

Klinické příznaky
K rozvoji intoxikace dochází po pozření toxického množství čokolády, přičemž příznaky intoxikace se objeví do 6 až 12 hod.⁷
Toxický účinek metylxantinů je charakterizován v první fázi výraznou polydipsií, zvracením, průjmy a tachykardií (supraventrikulární tachykardie).⁶ Tyto příznaky se obvykle dále stupňují. Dochází k nástupu hyperaktivity, polyurie, hypertenze, tachypnoe, cyanózy. Bývá zjišťována i ataxie, srdeční arytmie (jako důsledek předčasné ventrikulární kontrakce), tremor, hypertermie a křeče.^6,7,9
Zvířata posléze hynou v kómatu, kdy smrt nastane v důsledku srdečního a respiračního selhání.^6,7,9
Mezi méně časté příznaky patří bradykardie a hypotenze.⁷ Vzhledem k tomu, že čokoláda obsahuje vysoký podíl tuku, může být pozorována za 24-72 hod. po pozření čokoládového výrobku i akutní pankreatitida.⁷

Diagnostika
Diagnostika při otravě čokoládou vychází především z anamnézy, klinických příznaků a toxikologicko-chemické analýzy žaludečního obsahu, moči nebo krevní plasmy na přítomnost kofeinu nebo theobrominu.⁶ Theobromin lze identifikovat i v játrech. Vzhledem k možnému výskytu pankreatitidy při otravách čokoládou se doporučuje také provést stanovení aktivity pankreatických enzymů (sérové amylázy a lipázy).

Toxické a letální dávky (per os)
LD50 theobrominu pro psa je 100-300 mg.kg^-1 ž.hm.^2,7
LD50 kofeinu pro psa je přibližně 140 mg.kg^-1 ž.hm.^6,7
LD50 theofylinu pro psa je 290 mg.kg^-1 ž.hm.²
LD50 theofylinu pro kočku je 800 mg.kg^-1 ž.hm.²
Minimální toxická dávka metylxantinů nebyla pro psy a kočky stanovena.⁶
Průměrná koncentrace theobrominu v mléčné čokoládě je 154 mg/100 g, v hořké čokoládě asi 528 mg/100 g a v čokoládě na vaření 1365 mg/100 g. Varná čokoláda je asi 10x více toxická než mléčná čokoláda (tab. I).
Mírné příznaky intoxikace theobrominem a kofeinem se vyskytují při dávce 20 mg . kg^-1 ž.hm., silnější příznaky při 40–50 mg . kg^-1 ž.hm. a křeče se objevují při dávce 60 mg . kg^-1 ž.hm.7

Léčba a první pomocU asymptomatických zvířat je indikováno terapeutické vyvolání emeze do 4 hodin po požití toxického množství čokolády.^6,9 Pokud však uplynula po požití doba delší než 4 hodiny, je třeba nejdříve podat aktivní uhlí (Carbo activatus ve formě tablet v dávce 1-2 g.kg^-1 ž.hm., nebo 10 % suspenzi v dávce 10-20 ml.kg^-1 ž.hm.). Následně je třeba podávat salinická, nikoliv olejová laxancia, protože theobromin a kofein již vstoupil do enterohepatální recirkulace.^6,9 Aktivní uhlí je vhodné podávat ve stejné dávce opakovaně za 4-6 hod. a dále v intervalech 8-12 hod. až do upravení stavu.⁶ Opakované dávky aktivního uhlí zkracují poločas rozpadu theobrominu.⁶
Pacienty s klinickými příznaky je nutno před prováděnou dekontaminací trávicího traktu stabilizovat. Z důvodu velmi častého výskytu srdečních arytmií se doporučuje srdeční činnost monitorovat elektrokardiograficky.¹¹
V případě výskytu bradykardie se podává atropin 0,01–0,02 mg.kg^-1 ž.hm. (i.v.).⁶ Jako β-blokátor může být aplikován po 8 hodinách např. metoprolol nebo propranolol v dávce 0,04–0,06 mg.kg^-1 ž.hm. (i.v.), přičemž je nutné dodržovat aplikační rychlost, která nesmí přesahovat dávku 1 mg/2 minuty.^6,11 Pacient by měl být sledován i pro možný vznik hypotenze.⁶ Pokud betalytika při kontrole tachykardie nejsou účinná, aplikuje se velmi pomalu lidocain, v dávce 1-2 mg.kg^-1 ž.hm. (i.v.).^6,9,11 Pokud by při otravě metylxantiny nastala bradykardie, je zapotřebí ji kontrolovat atropinem, v dávce 0,02–0,04 mg.kg^-1 ž.hm. (i.v., i.m., s.c.).¹¹ Použití kortikosteroidů je kontraindikováno, protože mohou mít negativní vliv na exkreci metylxantinů.⁶ Při křečových stavech se doporučuje podávat diazepam v dávce 0,5-2 mg.kg^-1 ž.hm. (i.v.), fenobarbital 2-6 mg.kg^-1 ž.hm. (i.v.), nebo jiné barbituráty.⁶
Katetrizace močového měchýře a infúzní terapie mohou pomoci zvýšit exkreci methylxantinů (podpora diurézy) a zabránit jejich reabsorpci přes močový měchýř zpět do organismu.^7,11 Dlouhý poločas rozpadu metylxantinů, zvláště u theobrominu, vyžaduje důsledný monitoring pacienta a realizaci podpůrné léčby po dobu delší než 72hod.^7,11

Literatura:
1. Reddy CHS, Hayes AW. Food-Borne Toxicants. In: Hayes AW. Principles and Methods of Toxicology. 3rd ed. New York;Raven Press Ltd., 1994:317-360.
2. Gangolli S. The Dictionary of Substances and their Effects. Vol. 7, 2rd ed. The Royal society of Chemistry 1999:174-177.
3. Gangolli S. The Dictionary of Substances and their Effects. Vol. 2, 2rd ed. Second Edition, The Royal society of Chemistry, 1999:40-42.
4. Lindner E. Toxikologie der Nahrungsmittel. 4., überarb. u. erw. Aufl.-Stuttgart, 1990:80-84.
5. Serafin WE. Drugs used in the treatment of asthma. In: Hardman JG. Goodman and Gilman´s The Pharmakologic basis of Therapeutics, 9th ed., eds. New York;McGraw Hill, NY, 1996:672-678.
6. Farbman D. Death by Chocolate? Methylxanthine Toxicosis. Vet Tech 2001;22(3):292-295.
7. Beasley VR, Trammel HL. Incidence of poisoning in small animals. In: Current Veterinary Therapy X Small Animal Practice (ed. Kirk RW). Philadelphia;W.B. Saunders, 1989:97-113.
8. Boothe DM. Anticonvulsant drugs and analeptic agents. In: Veterinary Pharmacology and Therapeutics, 7th (ed. Adams HR) Ames;Iowa State University Press, IA, 1995:387-388.
9. Hooser SB, Beasley VR. Methylxanthine poisoning (chocolate and caffeine toxicosis), In: Current Veterinary Therapy IX Small Animal Practice (ed. Kirk RW). Philadelphia;W.B. Saunders, 1986:191-192.
10. Owens JG, Dorman DC. Drug poisoning in small animals. Vet Med 1997;2:139-165.
11. McFarland JM. Toxin-Induced Seizures. In: Wingfield WE. Veterinary Emergency Medicine Secrets, Second Edition, Philadelphia;Hanley and Belfus, INC, 2001:422-424.

Adresa autora:
MVDr. Dagmar Dvořáková, Ph.D.
Ústav veterinární farmakologie a toxikologie
FVHE VFU Brno
Palackého 1-3
612 42 Brno