Vitamíny, imunita a karcinogenéza

A. NOVOTNÁ, F. LEŠNÍK, J. BENKOVÁ, P. BÁLENT
Univerzita veterinárskeho lekárstva v Košiciach

SÚHRN
Novotná A, Lešník F, Benková J, Bálent P. Vitamíny, imunita a karcinogenéza. Veterinářství 2001;51:80-82.
Imunitný systém hrá kľúčovú úlohu v organizme a má schopnosť bojovať proti infekcii, zmenšuje riziko rozvinutia tumorov, auto-imunitných a degeneratívnych chorôb. Nedostatky vo výžive, ako proteínovo-energetická podvýživa a nedostatok vitamínov (A, E, D, B, C) ovplyvňujú rôzne komponenty imunitného systému. Oslabujú bunkovú imunitu, znižujú funkciu fagocytov, výrazne ovplyvňujú sekréciu imunoglobulínov, produkciu cytokínov a apoptózu. Z toho vyplýva, že interakcia medzi výživou a imunitným systémom má veľký klinický, praktický i zdravotnícky význam. Vzťah vitamínov k rakovine je veľmi komplexný. Môžu prebiehať tri typy interakcií a to efekt vitamínov na vývin tumorov, efekt tumoru na vitamínový metabolizmus a efekt vitamínov ako anti-rakovinových chemoterapeutických činiteľov.

SUMMARY
Novotná A, Lešník F, Benková J, Bálent P. Vitamins, immunity, and cancer. Veterinářství 2001;51:80-82.
The immune system plays a key role in the body’s ability to cope with infections and reduce the risk of tumordevelopment and autoimmune and degenerative diseases. Nutritional deficiencies and excesses affect various components of the immune system. Protein - energy malnutrition and deficiency of vitamins (A, E, D, B, C) is associated with a significant impairment of cell-mediated immunity, phagocyte function, complement system, secretory immunoglobulin A antibody concentration, cytokine production, and apoptosis. The interaction between nutrition and the immune system are of clinical, practical and public health importance.The relationship between vitamins and cancer is very complex. The following three types of interactions are possible: the effect of vitamins on tumor growth, the effect of tumor on vitamin metabolism, and the effect of vitamins on chemical carcinogens and anti-tumor chemoterapeutic agens.

Nutričná imunológia je nová subdisciplína rozsiahleho klinického a zdravotníckeho významu. Prvé zmienky o úzkom vzťahu medzi vitamínmi a imunitou boli publikované koncom šesťdesiatych a v priebehu sedemdesiatych rokov, kedy vzrástol záujem lekárov o nutričnú imunológiu a o zavedenie nových postupov a vyšetrovacích metód do klinickej praxe.¹
Príjem a resorpcia výživných látok ako sú proteíny, lipidy, makro a mikroelementy a vitamíny podmieňuje metabolizmus tkanív, bunkové funkcie v bunkových kultúrach i v organizme. Nedostatok niektorého z faktorov výživy narušuje výmenu látok a dôsledkom je porušená bunková proliferácia významných tkanivových systémov, napr. pečeňových buniek, ale predovšetkým buniek s rýchlou obmenou, a to hemo-lymfopoetického systému. Preto sa nedostatok faktorov výživy odráža v znížení činnosti imunitného systému a dôsledkom je zvýšená vnímavosť voči infekciám.²
Nedostatočná výživa znižuje počet buniek imunitného systému, porušuje ich enzýmové vybavenie, znižuje tvorbu regulačných faktorov (interleukínu-2, tymusových faktorov, γ-interferónu), ovplyvňuje proces fagocytózy, znižuje hladinu jednotlivých komponentov komplementového systému a tým aj opsonizačnú činnosť. Narušujú sa aj špecifické imunitné reakcie, tvorba protilátok a predovšetkým znižuje sa hladina sekrečného imunoglobulínu A.^3,4
Čiastočné a prechodné zníženie kalorického prísunu naopak môže imunitný systém podnecovať, čiastočné obmedzenie tkanivového metabolizmu zlepšuje priebeh vírusových infekcií, zmierňuje autoimunitné procesy a predlžuje dobu prežitia.^5,6Zvlášť výrazne sa prejavujú nedostatky výživy počas vývinu plodu i v postnatálnom období, t.j. v čase intenzívneho delenia buniek a vytvárania tkanivových sústav. Výsledkom zníženého prísunu energetických zdrojov je výrazne znížená hmotnosť plodu.⁷ Po narodení je výživovým defektom ovplyvnený celý rad fyziologických funkcií, činnosť nervového a imunitného systému. Dôsledky nutričnej deficiencie v kritickom období vývoja plodu majú nielen dlhodobé dôsledky v živote, ale môžu sa prejaviť i v ďalšej generácii.⁸
Už v 50. rokoch bola väčšina nevyhnutných komponentov výživy nazvaných vitamíny, izolovaná a objasnená ich štruktúra. V ostatnom období sú študované ich širšie fyziologické vlastnosti. Nejde teda len o odstraňovanie najvýraznejších klinických prejavov ich karencie (napr. u vitamínu A proces videnia a ochrana epitelu), ale je študované pôsobenie vitamínov na molekulovej úrovni ako rastových faktorov a morfogénov.⁹Ich vplyv na metabolické deje, predovšetkým na aktivitu jednotlivých enzýmov je predpokladom fyziologickej funkcie širokého spektra somatických buniek, a teda i buniek imunitného systému. Ak dôjde k vitamínovej deficiencii sú poškodené všetky vnímavé bunky, vrátane lymfocytov.¹⁰

Vitamíny rozpustné v tukoch
V súvislosti s reguláciou génového prepisu je významná skupina derivátov isoprenu, vitamínov rozpustných v tukoch, a to predovšetkým vitamín A, retinol. Jeho prirodzeným prekurzorom je β-karotén, z ktorého oxidatívnym štiepením dioxygenázou vznikajú dve molekuly retinaldehydu (retinalu). Z retinalu vytvára reduktáza retinol a retinovú kyselinu. Retinol je v strede pozornosti nie len preto, že ovplyvňuje proliferáciu a diferenciáciu buniek, ale predovšetkým pre mechanizmus pôsobenia. Retinol sa viaže na intracelulárne receptory, ktoré sú homológne s rodinou receptorov pre kortikoidy, tyreoidné hormóny a vitamín D3.¹¹ Po väzbe s receptorom v cytoplazme prechádza do pečene a interakciou s DNA zasahuje do procesu transkripcie. Retinoidy sú významným regulátorom, morfogénom a ovplyvňujú nielen rast epitelových buniek, fibroblastov, promyelocytov, ale aj vývin tkanív.¹²Toto fyziologické pôsobenie retinoidov vysvetľuje aj ich regulačný vplyv na imunitnú odpoveď. Pôsobenie na imunitný systém sa prejavuje zväčšením tymusu a periférnych lymfatických uzlín, skrátením doby prežitia transplantátu a antagonistickým vplyvom na pôsobenie imunosupresívnych látok. Retinol podávaný myšiam v denných dávkach 100 μg zvyšuje cytotoxickú účinnosť T-lymfocytov a NK buniek,¹³ tiež protilátkovú odpoveď zabezpečenú B-lymfocytmi,¹⁴ zvyšuje proliferáciu lymfocytov a inhibuje apoptózu.¹⁵
Súhrnom je retinol účinným modulátorom a induktorom bunkových procesov. Potrebná je aplikácia optimálnej dávky, pretože zvýšený príjem vitamínu A v diéte môže selektívne stimulovať činnosť jednej bunkovej populácie (napr. makrofágov) a súčasne utlmuje proliferáciu lymfocytov.¹⁶
Vitamín D svojou väzbou na bunkový receptor spoločnej rodiny a mechanizmom účinku je blízky ďalším lipofilným vitamínom. Nenachádza sa v potrave a vytvára sa z endogénneho prekurzoru pôsobením svetla, kedy vzniká účinný produkt vitamín D3 (kalcitriol, 1,25–dihydroxycholekalciferol). Kalcitriol spolu s hormónom príštitných teliesok reguluje hladinu vápnika v plazme. Pretože pôsobí na derepresiu génov, ovplyvňuje bunkovú aktivitu obecne, zvlášť rýchlo sa množiace bunky v koži a lymfatickom systéme. Aktívna forma vitamínu D3 ovplyvňuje proliferačnú aktivitu T-lymfocytov v koncentračnom rozsahu 0,01-0,1 mmol.l^-1.¹⁹ D3 ovplyvňuje vo včasnej fáze funkciu lymfocytov, je účinným imunomodulátorom, inhibuje tvorbu imunoglobulínov, interleukínu 2 a potláča expresiu MHC II (hlavný histokompatibilný komplex).¹⁷
Vitamín E (tokoferol) je potenciálny antioxidant a má schopnosť modulovať základné imunitné funkcie. Jeho silný antioxidatívny účinok obmedzuje hromadenie kyslíkových voľných radikálov v procese starnutia. Tak isto zníženie bunkovej imunity súvisiacej s vekom alebo v priebehu rozvoja AIDS je výrazné zlepšenie stavu závislé od prívodu vysokej dávky vitamínu E.¹⁸ Naviac, nedostatok vitamínu E indukuje zníženie diferencovania nezrelých T buniek v týmuse, čo má za následok skoré znižovanie bunkovej imunity starnutím buniek.¹⁹ Vitamín E zároveň podnecuje imunitnú odpoveď a vyrovnáva imunitný systém, čo má za následok zvýšenie živočíšnej produkcie, zníženie vnímavosti k infekciám, zníženie chorobnosti a úmrtnosti živočíchov.²⁰

Vitamíny rozpustné vo vode
Účinnosť vitamínov rozpustných v tukoch je sledovaná na imunitnú funkciu samostatne. Vitamíny rozpustné vo vode sú študované prevažne ako komplex vitamínov skupiny B a pôsobenie askorbovej kyseliny, vitamínu C.²¹ Spoločnou charakteristikou tejto skupiny vitamínov je ich funkcia, vytvorenie enzýmových aktivátorov, koenzýmov. Z množstva štúdií je zrejmé, že nedostatok vitamínov rozpustných vo vode môže viesť k narušeniu jednotlivých metabolických dráh, ktoré sa však môžu do istej miery vzájomne kompenzovať.²²Za experimentálnych podmienok, keď je vytvorená diéta s nedostatkom všetkých menovaných vitamínov, sa dôsledok výrazne prejaví na imunitných funkciách, predovšetkým zníženou cytotoxickou schopnosťou T lymfocytov a NK buniek.²¹

Vitamíny a karcinogenéza
Nádorové ochorenia patria medzi jednu z hlavných príčin podieľajúcich sa na chorobnosti a úmrtnosti živočíšnych populácií, najmä ľudí. Do značnej miery viacstupňový mechanizmus karcinogenézy sa dáva do vzťahu k vonkajšiemu životnému prostrediu. V rámci týchto procesov niektoré vitamíny prispievajú k „exogénnej“ ochrane proti faktorom vonkajšieho životného prostredia. V hľadaní preventívnej stratégie proti nádorovému ochoreniu výskumy sa sústreďujú na vplyv vitamínov, a to hlavne antioxidantov beta-karoténu, vitamínu C a vitamínu E, ktoré môžu hrať veľkú úlohu v prevencii.²³
Vitamínu A sa pripisuje významná úloha v ochrane pred chemickými kancerogénmi,²⁴kedy deriváty tohto vitamínu blokujú väzbu niektorých karcinogénnych faktorov na DNA. Prvý, ktorý preukázal vzťah vitamínu A ku karcinogenéze bol Fujimaki (1926), ktorý opísal vznik nádorového ochorenia žalúdka u krýs s A-hypovitaminózou. Aj ďalší potvrdili, že deficiencia tohto vitamínu vedie k hyperplastickým a metaplastickým zmenám v epitelii mukóznych membrán.^26,27 Tieto zmeny patria medzi včasné stupne transformačnej premeny normálneho tkaniva na neoplastické, vrátane straty diferenciácie, čo je základnou črtou malignácie. A tak postupne sa dospelo k poznaniu, že vitamín A resp. retinoidy (obzvlášť retinol) sú možným inhibítorom iniciácie alebo promócie karcinogenézy^28,29a môžu predchádzať vzniku orálnej rakoviny a nádorom pľúc.^30,31Už niekoľko desaťročí je známe, že výskyt nádorov u zvierat môže byť ovplyvnený výživou.³²V tejto spojitosti vitamín C bol používaný pri liečení myeloidnej leukémie už v roku 1936.³³V 50-tych rokoch sa pozornosť sústredila na N-nitrózamíny ako nebezpečné karcinogény, ktoré sú produktami kyseliny dusitej so sekundárnymi amínmi. Ich kancerogénne pôsobenie bolo dokázané u rady rozdielnych živočíšnych druhov.^34,35Môžu spôsobovať rozličné formy malígnych nádorov v rôznych orgánoch v závislosti od ich dávky, dĺžky a spôsobu podávania a v závislosti od druhu zvierat, ich fyziologického stavu a pohlavia. Iba v 70-tych rokoch nadobúda dôležitosť použitie vitamínu C ako prevencie proti nitrózamín - indukovaným nádorom.³⁶ Epidemiologické štúdie zahŕňajú pozitívnu koreláciu nitrózamínov a ich prekurzorov v strave a nádorov pažeráka, žalúdka, pľúc a obličiek aj keď terčovým orgánom nitrózamínov je pečeň.³⁷
Vitamín D3 znižuje riziko nádorového ochorenia hrubého čreva.³⁸
Napokon vitamín E znižuje nebezpečenstvo vzniku chemicky a žiarením indukovaných nádorových ochorení.³⁹
Je známe podávanie vitamínu E v kombinácii so štandardným antimetabolickými a antibiotickými chemoterapeutikami. Waxman a Bruckner (1982) zaznamenali, že alfa-tokoferol zvyšuje antimetabolickú aktivitu 5-fluorouracilu (5-FU) u myší s erytroleukémiou. Taktiež vitamín E redukuje voľné radikály, ktoré prispievajú ku kardiotoxicite doxirubicinu u leukemických potkanov.

Záver
Naše poznanie interakcií nutrično-imunitného systému sa zvyšuje. Za všetky bežné vedomosti nutričných efektov na imunitný systém, slová R.K. Chandru ako dobrá rada: “Umiernenosť je dobré úslovie v biológii ako aj v medicíne a aplikuje sa rovnako v nutričnej imunológii”.

Literatúra:
1. Beisel WR. History of nutritional immunology: introduction and overview. J Nutr 1992;122 (3, Suppl.):591-6.
2. Lehmann S. Immune function and nutrition. The clinical role of the intravenous nurse. J Intraven Nurs 1991;14(6):406-20.
3. Chandra RK, Newberne PM. Nutrition, immunity and infection: Mechanisms of interaction. New York;Plenum, 1977:154.
4. Chandra RK. 1990 McCollum Award lecture. Nutrition and immunity: lessons from the past and new insights into the future. Am J Clin Nutr 1991;53(5):1087-101.
5. Good RA. Nutrition and cellular immunity. Int J Immunopharmacol 1992;4:14.
6. Chandra RK. Nutrition and immunity. Recenti. Prog Med 1988;79(7-8):305-9.
7. Winick M. Nutritional and Fetal Development. New York;John Wiley & Sons, 1974:237.
8. Canosa CA. Nutrition, Growth and Development. Basel, München;S. Karger, 1975:187.
9. Šterzl J. Imunitní systém a jeho fyziologické funkce. Praha; Česká imunologická spol., 1993:256-261.
10. Axelrod J, Reisine TD. Stress hormones: their interaction and regulation. Science 1984;224(4648):452-9.
11. Giguere V, Ong ES, Segui P, Evans RM. Identification of a receptor for the morphogen retinoic acid. Nature 1987;330(6149):624-9.
12. Thaller C, Eichele G. Identification and spatial distribution of retinoids in the developing chick limb bud. Nature 1987;327(6123):625-8.
13. Dennert G, Lotan R. Effects of retinoic acid on the immune system: stimulation of T killer cell induction. Eur. J Immunol 1978;8(1):23-9.
14. Sidell N, Famatiga E, Golub SH. Immunological aspects of retinoids in humans. II. Retinoic acid enhances induction of hemolytic plaque-forming cells. Cell Immunol 1984;88(2):374-81.
15. Semba RD. Vitamin A, immunity, and infection. Clin Infect Dis 1994;19(3):489-99.
16. Moriguchi S, Werner L, Watson RR. High dietary vitamin A (retinyl palmitate) and cellular immune functions in mice. Immunology 1985;56(1):169-77.
17. Carrington MN, Tharp-Hiltbold B, Knoth J, Ward FE. 1,25-Dihydroxyvitamin D3 decreases expression of HLA class II molecules in a melanoma cell line. J Immunol 1988;140(11):4013-8.
18. Moriguchi S, Muraga M. Vitamin E and immunity. Vitam Horm 2000;59:305-36.
19. Moriguchi S: The role of vitamin E in T-cell differentiation and the decrease of cellular immunity with aging. Biofactors 1998;7(1-2):77-86.
20. Chew BP. Antioxidant vitamins affect food animal immunity and health. J Nutr 1995;125:6,1804-1808.
21. Saxena QB, Saxena RK, Adler WH. Effect of feeding a diet with half of the recommended levels of all vitamins on the natural and inducible levels of cytotoxic activity in mouse spleen cells. Immunology 1984;52(1):41-8.
22. Beisel WR. Single Nutrients and Immunity. Am J Clin Nutr 1982;35(Suppl.):417-468.
23. Lee IM. Antioxidant vitamins in the prevention of cancer. Proc Assoc Am Physicians 1999;111(1):10-5.
24. Maugh TH II. Vitamin A: potential protection from carcinogens. Science 1974;186:1198.
25. Fujiymaki I. Formation of carcinoma in albino rats fed on deficient diets. J Cancer Res. 1926;10:469-477.
26. Wolbach S, Howe P. Tissue changes following deprivation of fat-soluble A vitamin. J Exp Med; 1925;42:753-777.
27. Mori S. The changes in the para-ocular glands which follow the administration of diets low in fat-soluble A, with notes of the effects of the same diets in salivary glands and the mucosa of the larynx and trachea. Johns Hopkins Hosp Bull 1952;33:357-359.
28. Wolf G, Levin LV, Bolmer SD. Multiple Functions of vitamin A: Nuclear and extranuclear. Modulation and mediation of cancer by vitamins. Basel;Karger, 1983:146-152.
29. Prabhala RH, Harinder S, Garewal MD, Meyskens FL, Watson RR. Immunomodulation in humans caused by beta-carotene and vitamin A. Nutrition Research 1990;10:1473-1486.
30. Merrill AH, Foltz AT, McCormick DB. Vitamins and Cancer. Cancer and nutrition. Ed by Roslyn B. Alfin-Slater and David Kritchevsky (Plenum Publishing Corporation), 1991:261-320.
31. Schwartz LH, Urban T, Hercberg S. Antioxidant minerals and vitamins. Role in cancer prevention. Press Med 1994;23(39):1826-30.
32. Tannenbaum SR. The genesis and growth of tumors. III.Effects of a high-fat diet. Cancer Res 1942;2:468-475.
33. Eufinger H, Gaehtgens G. Ueber die Einwirkung des Vitamin C auf das pathologisch veränderte weisse Blutbild. Klin Wschr 1936;15:150-151.
34. Schmähl D, Eisenbrand G. Influence of ascorbic acid on the endogenous (intragastral) formation of N-nitroso compounds. Internat J Vit Nutr Res Suppl. 1982;23:91-102.
35. Schmähl D, Habs M, Ivankovic S. Carcinogenesis of N-nitrosodiethylamine (DENA) in chickens and domestic cats. Int J Cancer 1978;22:552-557.
36. Preussmann R, Spiegelhalder B, Eisenbrand G. Reduction of human exposure to environmental N-nitroso carcinogens. Examples of possibilities for cancer prevention. In: Pullman B, Ts o POP, Gelboin H. Eds.: Carcinogenesis : fundamental mechanisms and enviromental effects. Dordrecht, Netherlands;D. Reidel Publishing Co., 1980:273-276.
37. Blot WJ, Li JY, Taylor PR et al. Nutrition intervention trials in Linxian, China: supplementation with specific vitamin/mineral combinations, cancer incidence, and disease-specific mortality in the general population. J Natl Cancer Inst 1993;85(18):1483-92.
38. Diaz GD, Paraskeva C, Thomas MG, Binderup L, Hague A. Apoptosis is induced by the active metabolite of vitamin D3 and its analogue EB1089 in colorectal adenoma and carcinoma cells: possible implications for prevention and therapy. Cancer Res, 2000;60(8):2304-12.
39. Prasad KW, Edwards-Prasad J. Vitamin E and cancer prevention: recent advances and future potentials. J Am Coll Nutr 1992;11(5):487-500.
40. Waxman S. Bruckner H. The enhancement of 5-fluorouracil antimetabolic activity by leucovorin, menadione and alpha-tocopherol. Eur J Can Clin Oncol 1982;18:685-692.
Adresa autora:
MVDr. Alexandra Novotná
Katedra biológie, genetiky a zootechniky
Univerzita veterinárskeho lekárstva
Komenského 73
SK-041 81 Košice
E-mail: novotna@uvm.sk