Tento případ je první, který podrobně popisuje vznik syndromu minimálních změn a akutního poškození ledvin u psa po aplikaci masitinibu. Zpochybňuje předpoklad, že renální poškození způsobené inhibitory tyrosinkinázy je reverzibilní. Vyvstávají tak otázky, jakým způsobem a jak často monitorovat pacienta léčeného masitinibem, aby byly nežádoucí účinky zjištěny co nejdříve. Zároveň to ukazuje nutnost najít způsob, jak zabránit nebo alespoň minimalizovat nežádoucí účinky terapie masitinibem.
Práce popisuje případ desetileté kastrované feny labradora, která byla přivedena k ošetření kvůli mastocytomu s metastázemi poté, co selhala terapie pomocí vinblastinu, lomustinu, chlorambucilu a tokeranibu. Původní tumor byl klasifikován jako grade I, rekurentní léze v místě resekce pak jako grade III. Při klinickém vyšetření byly zjištěny čtyři kožní mastocytomy v místě původní resekce (pravá slabina) a zvětšená pravá iliakální mízní uzlina. Jedinou abnormalitou laboratorního vyšetření (hematologie, biochemie, vyšetření moči) byla zvýšená aktivita ALP. Hladina kreatininu v séru byla v normě, diagnostický proužek byl negativní na bílkovinu v moči, hustota moči byla 1,020. Byla zahájena terapie masitinibem v doporučené dávce 12,5 mg/kg PO jednou denně. Monitoring byl prováděn podle doporučení výrobce a to každé dva týdny kvůli hypoalbuminemii a proteinurii a každé čtyři týdny kvůli azotemii, anémii, neutropenii, zvýšené aktivitě AST, ALT a hyperbilirubinemii. Po dvou týdnech terapie byl albumin v séru v normě a UPC (urine protein to creatinine ratio, poměr proteinu ke kreatininu v moči) negativní. Po čtyřech týdnech terapie byla hladina albuminu v séru v referenčním rozmezí a byla zjištěna minimální proteinurie (UPC 0,6; hranice pozitivity 0,5), ostatní parametry byly v normě. O další dva týdny později byla zaznamenána výrazná proteinurie (UPC 20,8) a hypoalbuminemie (12 g/l). Terapie masitinibem byla okamžitě přerušena. Během 24 hodin začala fena zvracet a objevila se bolestivost dutiny břišní. Došlo ke zvýšení hladiny močoviny a fosforu, hladina kreatininu byla obdobná jako při předchozím měření.
Fena byla referována na další pracoviště, kde byla vyšetřením zjištěna apatie a výrazné otoky. Ultrasonografické vyšetření odhalilo heteroechogenní pankreas a malé množství volné tekutiny v dutině břišní. Byla zahájena infuzní terapie pomocí Ringrova roztoku (30-40 ml/kg/den) a HES (20 ml/kg/den). Dále byl podáván aspirin (0,5 mg/kg PO jednou denně), benazepril (0,5 mg/kg PO jednou denně), ranitidin (1 mg/kg IV 2x denně) a sukralfát (1 g PO 3x denně). Navzdory terapii došlo k rozvoji oligurického akutního selhání ledvin, které nereagovalo na podávání diltiazemu (3-5 mg/kg/min IV jako kontinuální infuze), manitolu (0,56 g/kg IV po 4 hodinách) a furosemidu (0,5 mg/kg/h IV jako kontinuální infuze). Stav pacienta se dále zhoršoval, biochemické vyšetření odhalilo azotemii, hyperfosfatemii, hypoalbuminemii a zvýšenou aktivitu ALP. Moč získaná katetrizací byla tmavě žlutá až oranžová, hustota byla 1,024, diagnostický proužek odhalil bílkovinu (4+) a krev (3+). V sedimentu bylo zjištěno více než 100 erytrocytů a 5-10 leukocytů na zorné pole při velkém zvětšení. Hodnota UPC byla 12,9. Pro pokračující zhoršování bez reakce na terapii byla provedena eutanazie. Majitel odmítl celkovou pitvu, ale krátce po smrti byly odebrány vzorky ledvin. Ty byly vyšetřeny pomocí světelné mikroskopie, elektronové mikroskopie a imunofluorescence. Současně byla provedena elektroforéza bílkovin v moči. Histologické vyšetření odhalilo mírnou až střední dilataci Bowmanových váčků a vakuolární poškození tubulárního epitelu. Současně byly zjištěny nekrózy epitelu a přítomnost hyalinních válců. Nebyly zjištěny žádné imunokomplexy. Elektronová mikroskopie zjistila poškození podocytů a bylo potvrzeno postižení buněk proximálního tubulu. Změny byly vyhodnoceny jako syndrom minimálních změn (minimal change disease). Elektroforéza bílkovin odhalila přítomnost nízkomolekulárních a vysokomolekulárních proteinů, což dokazuje tubulární i glomerulární poškození.
Masitinib je inhibitor tyrosinkinázy s biologickou aktivitou namířenou proti nádorovým mastocytům. Mezi nejčastější nežádoucí účinky terapie masitinibem patří anorexie, zvracení, průjem a krvácení do gastrointestinálního traktu. Mírné problémy jsou řešeny podpůrnou terapií a dočasným přerušením podávání masitinibu. Méně často se může objevit proteinurická nefropatie. Přesný mechanismus poškození ledvin ještě nebyl zcela objasněn. V současnosti se doporučuje kontrola hladiny albuminu a UPC každé dva týdny. Každé čtyři týdny by se měla kontrolovat případná přítomnost azotemie, neutropenie, zvýšená aktivita AST, ALT a hyperbilirubinemie. Přerušení terapie se doporučuje, pokud se objeví hypoalbuminemie nebo proteinurie s UPC > 1. Na základě tohoto případu je vhodné přehodnotit toto doporučení i na případy s mírnější proteinurií (UPC < 1). Tento případ také dokazuje nezbytnost elektronové mikroskopie a imunofluorescence u pacientů s proteinurií a akutním poškozením ledvin, neboť samotné histologické vyšetření by diagnózu neodhalilo. Elektroforéza bílkovin poskytne informace o glomerulárním a tubulárním postižení. *
Brown, M. R., Cianciolo, R. E., Nabity, M. B., Brown, C. A., Clubb, F. J., Lees, G. E. Masitinib-associated minimal change disease with acute tubular necrosis in acute kidney injury in a dog. J Vet Intern Med 2013;27:1622-1626.
Z anglického originálu přeložila MVDr. Simona Králová-Kovaříková
