J. KOLEVSKÁ
Veterinářství 2010;60:343-346.
SOUHRN
Kolevská J. Co víme o zátěží vyvolaném kolapsu (EIC) u retrívrů.
Cílem tohoto sdělení je zvýšení povědomí o onemocnění EIC – zátěží vyvolaném kolapsu (exercise induced collapse). Onemocnění je charakterizováno epizodami slabosti, ztrátou koordinace končetin a/nebo kolapsu po intenzivní zátěži u jinak zcela zdravých psů. Jeho výzkumem se vědci intenzivně zabývají od roku 1993. V roce 2007 bylo objeveno, že příčinou onemocnění je mutace genu na psím chromozomu č. 9 pro dynamin 1 (DNM1). Dynamin 1 je protein, který je nezbytný pro uskutečnění nervosvalového přenosu. Bylo zjištěno, že se onemocnění vyskytuje pouze u některých retrívrů a Boykin španěla a dědí se autosomálně recesivní dědičností. V článku je rozebírána etiologie, klinické příznaky, terapie a genetické aspekty onemocnění.
SUMMARY
Kolevská J. What do we know about exercise induced collapse (EIC) in retrievers.
The aim of this presented article is to increase an awareness of EIC disease – exercise induced collapse. This syndrome is characterized by episodes of weakness, loss of legs coordination and/or collapse after intense exercise in otherwise totally healthy dogs. The scientists have been intensive engaged in EIC research since 1993. Causal mutation for this disease, the dynamin 1 gene (DNM1), locus to canine chromosome 9 was revealed in 2007. The dynamin 1 is a protein, which is necessary to make a neuromuscular transmission. It has been found that this autosomal-recessive neuromuscular disorder occur only in some retrievers and Boykin spaniel. Etiology, clinical signs as well as therapy and genetic aspects of this disease are described in detail.
Úvod
Labradorský retrívr zaujímá celosvětově přední místo na žebříčku popularity chovaných plemen. Přestože je vzhledem ke své velmi vyrovnané, přátelské povaze a snadné učenlivosti chován především jako pes rodinný, je hojně využíván i v oblasti zájmové, pracovní, sportovní a zejména poslední době také lovecké kynologie. Během posledních několika let se v České republice výrazně navýšil počet chovaných psů tohoto plemene. Labradorský retrívr je geneticky predisponován k řadě onemocnění, v nichž významné místo zaujímá i EIC (exercise induced collapse) – zátěží vyvolaný kolaps.
Etiologie EIC
Onemocnění EIC bylo ve veterinární medicíně poprvé popsáno v roce 1993. Od té doby se stalo předmětem intenzivního vědeckého zájmu. Jeho příčina však zůstávala dlouhá léta neznámá. Uvažovalo se potencionálně o vlivu srdečních arytmií, intoleranci tepla, endokrinologických příčinách, hereditárních a metabolických myopatiích a neurologických příčinách.1 Teprve v roce 2007 bylo objeveno, že příčinou onemocnění je mutace genu na chromozomu č. 9 pro dynamin 1 (DNM 1).2 Dynamin 1 je protein, který je důležitý pro nervosvalový přenos.2,3 Největší měrou se na objevení a popsání EIC podíleli členové vědeckého týmu z univerzity v Minnesotě - Dr. Patterson, Dr. Mickelson a Dr. Minor, dále Dr. Taylor a Dr. Shmon z univerzity v Saskatchewanu a Dr. Shelton z univerzity v Kalifornii.
V roce 2008 publikovali studii,1 která shrnuje klinické příznaky, incidenci výskytu, popis onemocnění a vliv vnějších faktorů na vznik kolapsu u 225 EIC postižených psů. Studie se zabývá i dědičností onemocnění, která byla zkoumána u 168 psů z uvedeného souboru. Bylo prokázáno, že se onemocnění dědí autosomálně recesivní dědičností1,3 a vyskytuje se pouze u plemene labradorský retrívr, Chesapeake Bay retrívr, Curly Coated retrívr3 a Boykin španěl (plemeno neuznané FCI, využívané při lovu).
Ze způsobu dědičnosti vyplývá, že onemocněním jsou klinicky postiženi pouze recesivní homozygoti. Heterozygoti jsou bez klinických projevů onemocnění, ale onemocnění mohou přenášet na další generace. Cosford a Taylor uvádějí, že počet přenašečů se u plemene labradorský retrívr pohybuje mezi 30 – 40 %, počet nemocných zvířat zaujímá zhruba 3 – 5 % populace.3 V poslední době se s onemocněním setkáváme stále častěji i v České republice. Je proto podstatné dobře znát kliniku, diagnostické možnosti a terapii onemocnění, v neposlední řadě však také genetické aspekty a chovatelská doporučení z toho vyplývající.
Klinické projevy EIC
Onemocnění postihuje zpravidla psy ve výborné pracovní kondici, dobře osvalené a výrazného temperamentu. Nejvyšší výskyt EIC byl zaznamenán u labradorských retrívrů ve field trialových a loveckých liniích psů.1 Vyskytuje u všech barevných variant labradorů s četností, která odpovídá zastoupení jednotlivých barevných variant v chovu. Nebyla zjištěna výrazná diference v incidenci onemocnění u jednotlivých pohlaví. Klinické projevy onemocnění jsou zaznamenány nejčastěji mezi pátým měsícem věku a třetím rokem života a souvisí s intenzivním zařazením psa do výcviku.3 Epizoda prvního kolapsu je většinou evidována okolo prvního roku života. Onemocnění se projevuje intolerancí zátěže již po velmi krátké (pěti až patnáctiminutové) intenzivní námaze nebo po velmi výrazném vzrušení.1,3
Prvními příznaky mohou být nepřirozená, houpavá chůze, která velmi rychle přechází ve výraznou slabost pánevních končetin.1,3,4 Zvíře vykazuje nekoordinovaný pohyb zpočátku pouze pánevních, později i hrudních končetin (pouze u některých psů), který přechází v paraparézu a může nakonec vyústit v para nebo tetraplegii.1,4 Vědomí zůstává u většiny psů zachováno. U 25 % pacientů však dochází i k dezorientaci a ztrátě vědomí.1 Postižené zvíře nevykazuje příznaky bolestivosti. Je běžné, že ke zhoršení klinických projevů dochází ještě 5 minut po přerušení zátěže. Je-li zátěž protrahována, může dojít i k exitu pacienta.1 Většina psů s EIC se po epizodě kolapsu zotavuje velmi rychle. K vymizení všech klinických příznaků dochází nejčastěji do pěti až pětadvaceti minut od přerušení zátěže.1,3, 4
Klinickým vyšetřením v době kolapsu zjišťujeme následující změny: hypertermii (teplota bývá vyšší než 41,5 °C), tachykardii a hyperventilaci.1,3 Tyto změny jsou nespecifické a vyskytují se běžně i u psů zdravých po nadměrné zátěži.1,5-7 Neurologickým vyšetřením u psů s EIC v průběhu kolapsu a bezprostředně po něm prokazujeme oslabené patelární reflexy.1,3 Hematologické a biochemické nálezy jsou v referenčním rozmezí. Měřením acidobazické rovnováhy můžeme prokázat respirační alkalózu.1,4 Elektrokardiografické vyšetření v klidu i po kolapsu nevykazuje odchylky od normálu, stejně tak hormonální testy neukazují žádné abnormality.1 Stanovení autoprotilátek proti acetylcholinovým receptorům je u psů s EIC negativní, podobně jako histopatologické vyšetření biopsie svalů.1,3,4
Faktory, které mohou významně zvyšovat pravděpodobnost vzniku kolapsu byly podrobně sledovány a patří mezi ně: 1. excitace pacienta, 2. teplota a vlhkost okolního prostředí, 3. druh výcviku. Bylo prokázáno, že silně vzrušivé podněty, vysoká teplota a vlhkost okolního prostředí významně zvyšují pravděpodobnost vzniku klinických příznaků.1,3,4 U jedinců s velmi vyrovnanou až flegmatickou povahou dochází k vyvolání kolapsu i při vyšší úrovni vzrušení či zátěže spíše výjimečně. Také při běžných každodenních aktivitách, jako je např. procházení, běh a plavání, se epizody klinických příznaků objevují vzácně. Naproti tomu druhy výcviku a aktivity, které jsou pro psa spojeny s výrazným vzrušením, jako je např. aportování zvěře, jsou provázeny častou incidencí kolapsů.1,3, 4
Diagnostika EIC
Na základě řady provedených studií bylo zjištěno, že psi s EIC se klinickými a laboratorními vyšetřeními výrazně neliší od psů zdravých.1,5-7 Jediným specifickým a jednoznačným průkazem onemocnění je genetické vyšetření.2,3 Genetický test je možné provést z krve odebrané na EDTA nebo z buněk získaných stěrem z dutiny ústní. V současnosti se provádí pouze ve dvou laboratořích na světě. Prvních z nich je laboratoř univerzity v Minnesotě a druhou je laboratoř Laboklin v Německu, která jediná vlastní licenci pro vyšetřování EIC v Evropě.
Mezi onemocnění, která jsou v souvislosti s EIC diferenciálně diagnosticky nejčastěji zvažována patří: 1. přehřátí, 2. maligní hypertermie, 3. centronukleární – hereditární myopatie labradorských retrívrů (HMLR) a další vzácněji se vyskytující dědičné myopatie (svalová dystrofie, myotubulární myopatie), 4. hypoadrenokorticizmus, 5. kardiologická onemocnění, 6. idiopatická epilepsie.
A jak tato onemocnění od EIC odlišíme? Někdy velmi snadno, jindy to může být obtížné a bez provedení genetického testu nemožné.
U přehřátí dochází u psa, na rozdíl od EIC, k těmto odlišnostem. Návrat ke klinické normě (nedojde-li k exitu pacienta) je většinou velmi pozvolný, trvá řádově mnoho hodin až dny. Laboratorně zjišťujeme zvýšení kreatinkinázy. Časté jsou komplikace v podobě diseminované intravaskulární koagulopatie a akutního renálního selhání.1
Maligní hypertermie (MH) je subklinická hereditární myopatie, jejíž příčinou je zvýšená excitabilita ryanodinového receptoru (RyR1). Projevuje se náhlým vznikem hypermetabolismu příčně pruhované svaloviny, většinou v souvislosti s podáním některých látek během celkové anestezie.1 Psi s MH se při klinickém vyšetření liší od psů s EIC. Převažuje u nich ztuhlost svalů na rozdíl od ochablosti zjišťované u pacientů s EIC.1 Laboratorně jsou zvýšené koncentrace kreatinkinázy. Vyšetřením svalů je prokazována rabdomyolýza.1 Psi s MH v důsledku perzistentní kontrakce svalů hypoventilují, a proto vyšetřením acidobazické rovnováhy zjišťujeme respirační acidózu na rozdíl od psů s EIC, kde je v důsledku hyperventilace běžným nálezem respirační alkalóza.1 Konstantním nálezem při vyšetření krve je hyperkalémie. Maligní hypertermie je onemocnění, které je autosomálně dominantně dědičné a je možné jej u psů geneticky testovat.
Dalším z onemocnění, které by mělo být v souvislosti s příznaky zátěžové intolerance zvažováno a vyloučeno, je centronukleární nebo také hereditární myopatie labradorských retrívrů (HMLR). Jedná se o autosomálně recesivně dědičné onemocnění, které se projevuje nejčastěji mezi třetím až šestým měsícem života (někdy i dříve).3 Do tohoto věku jsou postižení psi k nerozeznání od zdravých jedinců. S progresí onemocnění se u štěňat objevuje ventroflexe krku, abnormální hopsavá chůze, generalizovaná svalová slabost a intolerance zátěže. Spouštěcím momentem pro vznik klinických příznaků může být vzrušení, zátěž a nízká teplota prostředí. Ke stabilizaci klinického stavu dochází u pacientů samovolně po prvním roce života.3 Klinickým vyšetřením zjišťujeme atrofii svalů, laboratorně můžeme prokázat mírně zvýšené hodnoty kreatinkinázy. Mohou být ovšem i v referenčním rozmezí. Diagnostickou je svalová biopsie, při které prokazujeme typické změny (centrální umístění jader ve svalových vláknech).3,8 K jednoznačnému průkazu onemocnění je využíván genetický test, který nám kromě nemocných zvířat odhalí i heterozygotní jedince – přenašeče onemocnění.
Do komplexu dědičných myopatií, se kterými se u labradorského retrívra můžeme vzácněji setkat, patří i svalová dystrofie. Jedná se gonosomálně recesivně dědičné onemocnění (dědičnost vázaná na chromozóm X). Jeho příčinou je mutace genu pro protein dystrofin, který je důležitou součástí svalů.3,9,10 Onemocnění se projevuje progresivní svalovou slabostí a abnormalitami chůze.3,10 Laboratorním vyšetřením jsou zjišťovány výrazně zvýšené hodnoty kreatinkinázy,3 svalová biopsie odhalí charakteristické dystrofické změny.9 I toto onemocnění je prokazatelné geneticky.3
Nejnověji popsanou myopatií (v roce 2008) u labradorského retrívra je myotubulární myopatie. Klinické příznaky onemocnění jsou podobné jako u centronukleární myopatie, ale probíhají dramatičtěji a rychleji progredují.3 Onemocnění je opět gonosomálně recesivně dědičné (dědičnost vázaná na chromozóm X). V případě myotubulární myopatie není bohužel genetický test na průkaz onemocnění zatím k dispozici.
Myasthenia gravis je dalším z onemocnění, které se projevuje příznaky slabosti a unavitelnosti, které se objevují nebo zhoršují po zátěži. Jedná se o autoimunitní onemocnění, jehož podstatou je tvorba autoprotilátek proti acetylcholinovým receptorům. Důsledkem je porucha neuromuskulárního přenosu na nervosvalové ploténce.11-13 Onemocnění lze diagnostikovat stanovením autoprotilátek proti acetylcholinovým receptorům.
Z endokrinologických příčin je v souvislosti s intolerancí zátěže třeba uvažovat zejména o hypoadrenokorticizmu. U retrívrů se častěji než u ostatních plemen setkáváme s atypickou formou tohoto autoimunitního onemocnění, při které jsou autoprotilátky namířeny pouze proti zona fasciculata a zona reticularis, zatímco zona glomerulosa zůstává zachována.14 Důsledkem je solitérní deficit produkce glukokortikoidů (kortizolu). Produkce mineralokortikoidů je zachována, proto při vyšetření krve nezjišťujeme typické změny iontů ve smyslu hyperkalemie a hyponatremie.14 Jednoznačným a jediným průkazem onemocnění je ACTH stimulační test.
Rovněž řada kardiologických onemocnění se projevuje kolapsy. U labradorského retrívra bývají časté zejména: aortální stenóza, dysplazie trikuspidální chlopně a dilatační kardiomyopatie.3 Tato onemocnění není většinou problém správně diagnostikovat za využití ultrasonografického a elektrokardiografického vyšetření. Diagnostickým oříškem a problémem může být průkaz intermitentních arytmií.
V neposlední řadě by měla být u pacienta suspektního pro EIC zvažována i idiopatická epilepsie, která se u labradorských retrívrů vyskytuje velmi často a v některých atypických případech může mít klinické symptomy prakticky totožné s epizodami u EIC pacientů.3 Jedinou možností, jak se vyhnout stanovení špatné diagnózy, je vyloučení EIC.
Terapie a prognóza EIC
Nejdůležitějším krokem v terapii onemocnění je maximální snaha o eliminaci vyvolávajících příčin kolapsu.1,3 Prakticky to bohužel nejčastěji znamená úplné vyřazení psa z výcviku a vyhýbání se situacím, které jsou pro psa spojeny s větším vzrušením. Z těchto důvodů je u postižených psů často doporučována kastrace. Bylo zjištěno, že u řady pacientů prokazatelně snižuje četnost klinických příznaků.1 U vážných pacientů s častými kolapsy se doporučuje medikace fenobarbitalem v dávkách 2 mg/kg ž. hm. 1 – 2 x denně.1,3
Dojde-li k epizodě kolapsu, je nutné okamžitě přerušit zátěž a „donutit“ psa setrvat v absolutním klidu.1,3 Vzhledem k temperamentu postižených psů má řada z nich tendenci pokračovat v pracovních aktivitách.
Další terapie je symptomatická a spočívá především v chlazení pacienta. Po přerušení zátěže a nastolení klidu však dochází většinou během deseti minut i bez jakékoliv léčby k návratu do klinické normy.1,3,4 Toto je také velmi často moment, ve kterém se pacient dostává k veterinárnímu lékaři. Majitel kolaps pouze popisuje, protože klinické příznaky během transportu k veterinárnímu lékaři vymizí.
Prognóza postižených psů je při respektování některých zásad (eliminace zátěže a vzrušení) většinou velmi dobrá.1,4 Jako rodinní psi mohou vést bezproblémový a často i aktivní život. U mnoha z nich epizody kolapsů po vynechání zátěže buď vymizí zcela nebo se alespoň výrazně sníží incidence jejich výskytu.1,4
Závěr
Vzhledem k tomu, že EIC je onemocnění autosomálně recesivně dědičné, je možné jeho výskyt, za předpokladu snahy ze strany chovatelů, poměrně snadno ovlivnit v populaci. Obecně platná doporučení pro snížení incidence onemocnění jsou následující. Postižená zvířata – recesivní homozygoti by neměla být dále využívána v chovu. U heterozygotních jedinců je možné jejich uplatnění v chovu, ale ideální je krytí jedincem homozygotním – EIC prostým.
Otázkou ovšem zůstává, jestli budeme moci v budoucnu tato obecná doporučení využít také v chovu labradorských retrívrů u nás. Vzhledem k tomu, že vyšetření na EIC nepatří mezi vyšetření nezbytná k zařazení jedince do chovu, je doposud vyšetřeno jen mizivé procento psů. Lze tedy jen těžko odhadnout, jaký je skutečný výskyt onemocnění v České republice. Z výsledků dosud provedených vyšetření lze předpokládat, že zastoupení přenašečů i psů postižených by mohlo odpovídat údajům, které uvádějí Cosford a Tailor.3
Na celou záležitost je však třeba se dívat i komplexně. Je nezbytné si uvědomit, že EIC je pouze jedním z mnoha dědičných onemocnění, které se u labradorského retrívra vyskytují. Vzhledem k vysokému zastoupení heterozygotů v populaci jsou proto jakékoliv jednostranné snahy o „bleskové“ vymýcení onemocnění (vyřazení i přenašečů z chovu) nesmyslné. Na druhou stranu tendence opomíjet přítomnost onemocnění s argumenty, že s EIC může vést pes i bez léčby plnohodnotný život, je také chybná.
Závěrem bych ráda uvedla, že hlavním cílem mého sdělení mělo být především seznámení s EIC a s možností jeho jednoznačného průkazu. Domnívám se totiž, že vzhledem k nespecifické klinické symptomatologii bývá EIC zaměňováno za onemocnění etiologicky odlišná.
Mé poděkování patří všem těm, kteří se nezištně podílejí v České republice na zvýšení osvěty v oblasti problematiky EIC ať už testováním svých psů a zveřejňováním těchto výsledků nebo i jakoukoliv jinou formou. Stali se mi velkou inspirací a podnětem pro studium uvedené problematiky a sepsání tohoto článku.
Literatura:
1. Taylor, S. M., Shmon, C. L., Shelton, G. D., Patterson, E. E., Minor, K. M., Mickelson J. R. Exercise – Induced Collapse of Labrador Retrievers: Survey Results and Preliminary Investigation of Heritability. J Am Anim Hosp Assoc 2008;44:295-301.
2. Patterson, E. E., Minor, K. M., Tchernatynskaia, A. V., Taylor, S. M., Shelton, G. D., Ekenstedt, K. J., Mickelson, J. R. A canine DNM 1 mutation is highly associated with a syndrome of exercise – induced collapse. Nat Genet 2008;40:1235-1239.
3. Cosford, K. L., Tailor, S. M. Exercise intolerance in retrievers. Veterinary Medicine 2010;105:64-75.
4. Taylor, S. M., Shmon, C. L., Adams, V. J., Mickelson, J. R., Patterson, E. E., Shelton, G. D. Evaulations of Labrador Retrievers with Exercise Induced Collapse, Including Response to a Standardized Strenuous Exercise Protocol. J Am Anim Hosp Assoc 2009;45:3-13.
5. Steiss, J. E., Wright, J. C. Respiratory alkalosis and primary hypocapnia in Labrador Retrievers participating in field trials in high-ambient-temperature conditions. Am J Vet Res 2008;69:1262-1267.
6. Steiss, J., Ahmad, H. A., Cooper, P., Ledford, C. Physiologic responses in healthy Labrador Retrievers during field trial training and competition. J Vet Intern Med 2004;18:147-151.
7. Matwichuk, C. L., Taylor, S. M., Shmon, C. L., Kass, P. H., Shelton, G. D. Changes in rectal temperature and hematologic, biochemical, blood gass and acid-based value in healthy labradors before and after strenuous exercise. Am J Vet Res 1999;60:88-92.
8. Tiret, L., Blott, S., Kessler, J. L., Gaillot, H., Breen, M., Panthier, J. J. The cnm locus, a canine homologue of human autosomal forms of centronuclear myopathy, maps to chromosome 2. Hum Genet 2003;113:297-306.
9. Bergman, R. L., Inzana, K. D., Monroe, W. E., Shell, L. G., Liu, L. A., Engvall, E., Shelton, G. D. Dystrophin – deficient muscular dystrophy in Labrador retriever. J Am Anim Hosp Assoc 2002;38:255-261.
10. Shelton, G. D. Engvall, F. Muscular dystrophies and other inherited myopathies. Vet Clin North Am Small Anim Pract 2002;32:103-124.
11. Taylor, S. M., Selected disorders of muscle and the neuromuscular junction. Vet Clin North Am Small Anim Pract 2000;30:59-75.
12. Shelton, G. D. Myasthenia gravis and disorders of neuromuscular transmission. Vet Clin North Am Small Anim Pract 2002;32:189-206.
13. Amann, J. F. Congenital and aquired neuromuscular disease of young dogs and cats. Vet Clin North Am Small Anim Pract 1987;17:617-639.
14. Thompson, A. L., Scott-Moncrieff, J. C., Anderson, J. D. Comparison of classic hypoadrenocorticism with glucocorticoid-deficient hypoadrenocorticism in dogs: 46 cases (1985- – 2005). J Am Vet Med Assoc 230:1191-1194.
MVDr. Jana Kolevská, Ph.D
Postupická 1
141 00 Praha 4
e-mail: kolevskaj@email.cz
