S. KRÁLOVÁ
Fakulta veterinárního lékařství Veterinární a farmaceutické univerzity Brno
Veterinářství 2005;55:257-259
SOUHRN
Králová S. Cyklosporin A a jeho využití ve veterinární dermatologii - review. Veterinářství 2005;55:257-259.
Cyklosporin A (CSA) je cyklický polypeptid (C62H111N11O12), který byl objeven v roce 1976. CSA byl původně izolován z vláknitých hub Tolypocladium inflatum a Cylindrocarpon lucidum. Představuje první přírodní látku se selektivním imunosupresivním účinkem, vykazuje selektivní inhibiční aktivitu k CD4+ subpopulaci T lymfocytů. Tento článek shrnuje použití cyklosporinu ve veterinární dermatologii, jeho farmakokinetiku, nežádoucí účinky, lékové interakce a kontraindikace.
SUMMARY
Králová S. Cyclosporine A and his employment in veterinary dermatology – a review. Veterinářství 2005;55:257-259.
Cyclosporine A is a cyclic polypeptide (C62H111N11O12) found in 1976. CSA was first isolated from filamentous fungi Tolypocladium inflatum and Cylindrocarpon lucidum. It is the first drug with selective immunosupressive effect to CD4+ subset of T cells. This paper reviews the indications of CSA in veterinary dermatology, pharmacokinetics, drug interactions, adverse reactions and contraindications.
Účinek cyklosporinu
Cyklosporin A vykazuje selektivní inhibiční aktivitu k CD4+ subpopulaci T lymfocytů zejména díky snížení produkce IL-2. Tc lymfocyty (CD8+), B lymfocyty a monocyty jsou k jeho účinkům relativně rezistentní. Účinek CSA je pouze přechodný a není ani cytotoxický, ani antimitotický.1 Cyklosporin působí v časné fázi aktivačního procesu T lymfocytů: inhibuje fosfatázovou aktivitu kalcineurinu. Kalcineurin defosforyluje NF-AT (transkripční cytoplazmový faktor T lymfocytů), ten se po přesunu do jádra váže na geny a tento komplex aktivuje transkripci genů klíčového IL-2 (růstový faktor T lymfocytů).
Farmakokinetika cyklosporinu
CSA může být aplikován v perorální, parenterální i lokální formě. Intravenozní aplikace je vyhrazena zejména k zahájení imunosupresivní terapie po provedených transplantacích a rovněž u těch nemocných, u nichž není absorpce v gastrointestinálním traktu spolehlivá.2 V oftalmologii se CSA aplikuje lokálně, u ostatních indikací se využívá hlavně perorální aplikace.
Biologická dostupnost cyklosporinu po perorálním podání je velmi variabilní, což je způsobeno zejména nestandardní absorpcí léčiva. Vstřebávání CSA je podmíněno řadou faktorů, mezi něž patří zejména délka tenkého střeva – hlavně pak jeho proximální části, kde probíhá maximum resorpce, dále pak střevní motilita, náplň žaludku, množství žlučových kyselin a činnost ledvin. Absorpce může být mimo jiné ovlivněna i obsahem tuku ve stravě. Účinné koncentrace se pohybují v rozmezí 100 – 400 ng/ml v plazmě, koncentrace vyšší než 400 ng/ml jsou toxické,2 koncentrace nižší než 50 ng/ml nejsou spojené s terapeutickým účinkem.3
CSA je lipofilní látka, jehož distribuci v těle ovlivňuje cyklofilin (imunofilin), který je považován za cytosolový receptor CSA v těle. Navzdory své lipofilitě se CSA neobjevuje v mozku. CSA dosahuje po perorálním podání nejvyšší koncentrace v rozmezí 1 – 6 hodin. V té době se nachází 33 – 47 % z podaného množství CSA v plazmě, 4 – 9 % je vázáno v lymfocytech, 5 – 12 % v granulocytech a 41 – 58 % v erytrocytech. V plazmě je CSA vázán z 90 % na proteiny, nejvíce na lipoproteiny. Následně je biotransformován (v játrech pomocí enzymu P-450 – izoenzym 3A4) na 15 metabolitů a vylučován žlučí a močí.2
Vzhledem k lipofilitě CSA je nutné podávat na počátku terapie vyšší dávky, než dojde k nasycení tukové tkáně. Aby bylo docíleno přijatelné absorpce této lipofilní látky, která je ve vodě prakticky nerozpustná, jsou k tomuto účelu připraveny disperzní léčivé přípravky pro perorální aplikaci (Neoral).2
Experimentální studie byly prováděny na zdravých bíglech. Při dávce 5 mg/kg/den bylo dosaženo maximální hladiny v krvi 577,6 ng/ml za 1,4 hodiny. Po 24 hodinách klesla plazmatická koncentrace na 34,0 ng/ml. Ačkoliv je toto množství v krvi nižší než doporučované, klinické studie naznačují, že podávání CSA psům nalačno jednou denně je dostačující.3
Indikace ve veterinární dermatologii
Atopická dermatitida: Terapie atopické dermatitidy psů vyžaduje systematický přístup. Zahrnuje tyto kroky: vyloučení kontaktu s alergenem, podávání protizánětlivých léků, specifickou imunoterapii, podávání antibiotik a antimykotik a snížení pruritu.4 Nejpoužívanějšími látkami pro snížení pruritu jsou v současnosti glukokortikoidy. Podle objektivních klinických parametrů byl cyklosporin shledán stejně účinný jako metylprednisolon, podle vyjádření majitelů byl cyklosporin účinnější. Četnost nežádoucích účinků je při terapii cyklosporinem i metylprednisolonem obdobná, u metylprednisolonu byly nežádoucí účinky závažnější (viz dále).5
Počáteční doporučované dávky se pohybují v rozmezí 3 – 5 mg/kg/den, podle klinické odpovědi se dávka může snížit po 4 – 8 týdnech na 1 – 3 mg/kg/den nebo se sníží frekvence podávání léku (obden, dvakrát týdně).3 Během čtyř týdnů od začátku terapie dojde k výraznému snížení pruritu a zhojení doprovodných lézí (erytém, exkoriace, lichenifikace).5
Perianální furunkulóza: Etiologie perianální furunkulózy je stále nejasná; poslední studie naznačují defekt v imunitní odpovědi zprostředkované T lymfocyty. U lidí jsou perianální fistuly často spojené s Crohnovou chorobou, kde se cyklosporin využívá jako efektivní terapeutikum.
U perianální furunkulózy se používají dávky 5 – 10 mg/kg CSA každých 12 hodin (při dávce 5 mg/kg po 12 hodinách je v plazmě dosaženo hladiny 400 – 600 ng/ml).6 Bylo zjištěno, že i plazmatická koncentrace 100 – 200 ng/ml (po dávce 1,75 – 3 mg/kg každých 12 hodin) je stále efektivní. Možností je i kombinace CSA s ketokonazolem (0,5 – 1 mg/kg CSA každých 12 hodin a 10 mg/kg/den ketokonazolu jednou denně). Tímto způsobem se dosáhne plazmatické hladiny minimálně 200 ng/ml.3
Terapie cyklosporinem je dlouhodobá – trvá minimálně čtyři měsíce. Často je nutné současně podávat antibiotika. V některých případech může dojít k relapsu onemocnění, pak je vhodné kombinovat podávání CSA s chirurgickým zákrokem.
Lupus erythematosus: U německého ovčáka byl aplikován CSA v dávce 30 mg/kg/den; po šesti týdnech došlo k výraznému zlepšení. Za 24 týdnů musela být terapie přerušena kvůli vážným vedlejším účinkům CSA (gingivální hyperplazie, proliferativní lymfoplazmatoidní dermatitida).3
Eozinofilní komplex: U 12 koček byl cyklosporin použit k léčbě eozinofilního komplexu. Dávka CSA byla 25 mg pro toto každých 24 hodin, terapie trvala 60 dní. Ke zlepšení došlo už po deseti dnech terapie cyklosporinem, u tří koček došlo k vymizení lézí už po 30 dnech, u zbytku po 60 dnech.3
Pemphigus erythematosus: Cyklosporin byl kočce podáván v dávce 15 mg/kg/den, během dvou týdnů došlo k výraznému zlepšení, dávka se pak snížila na 10 mg/kg. Při zhoršení stavu se opět dávka krátkodobě zvýšila. Jediným vedlejším účinkem během dvouleté terapie byla pouze konstipace.3
Sebaceózní adenitida: U dvouletého miniaturního pinče s isotretinon rezistentní a částečně prednisolon rezistentní granulomatózní sebaceozní adenitidou byl s úspěchem použit cyklosporin A. Dávka 5 mg/kg každých 12 hodin zajistila téměř kompletní zhojení a výrazné obrůstání novou srstí. Po 12 měsících terapie nebyly zaznamenány žádné klinické, hematologické nebo biochemické abnormality.
Tato dávka byla s úspěchem použita i u 12 psů, kde během čtyř měsíců došlo k výraznému omezení klinických příznaků. Léčba trvala celkově 12 měsíců, od 4. měsíce byl ústup klinických příznaků spíše pozvolný.8
Sterilní nodulární panikulitida: Dva psi s histologicky potvrzenou nodulární panikulitidou (vzorky bakteriologicky negativní, negativní ANA test) dostávali cyklosporin v dávce 5 mg/kg každý den, vždy dvě hodiny před krmením. Po pěti týdnech byla dávka snížena na 5 mg/kg každý druhý den, po dalším měsíci byla stejná dávka aplikována každý třetí den. Již během dvou týdnů od začátku terapie došlo ke zlepšení o 80 %, k úplnému vyzdravení za šest týdnů. Během šesti měsíců se neobjevily žádné vedlejší účinky.3
Nežádoucí účinky
Nežádoucí účinky cyklosporinu jsou častěji spojeny s podáváním vyšších dávek a vyššími plazmatickými koncentracemi (400 – 600 ng/ml). Při terapeutických dávkách v dermatologii (zhruba 5 mg/kg/den) se nejčastěji objevují poruchy gastrointestinálního traktu (nauzea, zvracení, anorexie, průjem). Závažnější problémy se vyskytují více u malých plemen psů. Zvracení se objevuje častěji v prvních dnech terapie a bývá většinou přechodné. Jeho příčina je stále nejasná.5 Při dávkách 20 – 30 mg/kg/den se vedle již zmíněných gastrointestinálních potíží objevuje gingivální hyperplazie, papilomatóza, hirsutismus, bakteriální kožní infekce, lymfoplazmatoidní dermatitida, nefropatie a suprese kostní dřeně. Řešením těchto problémů bývá většinou snížení dávky.3 Souhrn nežádoucích účinků cyklosporinu A je uveden v tabulce 1.
Ve srovnání s metylprednisolonem se cyklosporin A jeví v terapii atopické dermatitidy jako bezpečnější. Nežádoucí účinky při dávce CSA 5 mg/kg/den jsou méně závažné než u metylprednisolonu. Při krátkodobé terapii glukokortikoidy se objevuje polyurie, polydipsie, polyfagie a zvyšování tělesné hmotnosti. Při dlouhodobém podávání je vysoké riziko vzniku infekcí močového traktu, pankreatitidy, gastrointestinálních ulcerací, atrofie svalů a kůže, porušení funkce osy hypotalamus – hypofýza – nadledviny a konečně pak rozvoj Cushingova syndromu.5
Nejvážnějším vedlejším účinkem terapie cyklosporinem u lidí je poškození ledvin.2 Vzniká díky renální vazokonstrikci, která vede ke snížení glomerulární filtrace (GFR) a také díky přímým cytotoxickým mechanismům. U psů nic takového zjištěno nebylo a stále není jasné, proč CSA není pro psy nefrotoxický.
Studie prováděné na laboratorních zvířatech nezjistily teratogenní aktivitu CSA. Embryotoxicita a fetotoxicita byla prokázána až při dávkách, které byly toxické pro gravidní samice (krysa: 30 mg/kg/den, králík: 100 mg/kg/den). Cyklosporin prochází placentou. U žen, které ho užívaly během těhotenství, se objevila zvýšená incidence předčasných porodů, nižší porodní hmotnost a následně u dětí zaostávání v růstu. Cyklosporin přechází do mateřského mléka, kojení se tedy během terapie nedoporučuje.7
Možnosti monitoringu
Vzhledem k nejisté absorpci po perorálním podávání dochází ke značné variabilitě plazmatických hladin a je problém udržet požadovanou plazmatickou koncentraci. Proto je nutný monitoring, vhodné je zejména použití chromatografie.
Pacienty monitorujeme na základě klinického vyšetření (odpověď organismu na terapii, výskyt vedlejších účinků, tlak krve), vyšetření krve a plazmatické koncentrace CSA. Přestože u psů nejsou ledviny cílovým orgánem toxicity CSA, je dobré sledovat hladinu močoviny a kreatininu v krvi.3 Schéma monitoringu je uvedeno v tab. 2.
Lékové interakce
Účinek cyklosporinu a jeho plazmatická koncentrace jsou ovlivňovány mnoha látkami, které jsou shrnuty v tabulce 3.
Ketokonazol: Ketokonazol inhibuje enzym P-450 (izoenzym 3A4) i P-glykoprotein. Díky tomu dochází k rapidnímu zvýšení koncentrace CSA během 24 hodin. Podávání ketokonazolu může prodloužit trvání efektivní koncentrace CSA v krvi. Snížení dávky cyklosporinu příznivě ovlivní i cenu terapie.
U koček zvýší dávka ketokonazolu 10 mg/kg/den koncentraci CSA v krvi 1,8krát za 12 hodin po podání a 2,2krát za 24 hodin. U psů nebyl zjištěn žádný efekt při dávce nižší než 2,5 mg/kg ketokonazolu. Průměrná dávka 4,7 mg/kg/den vede ke snížení dávky CSA o 38 %, dávky 10 – 20 mg/kg vedou ke snížení o 58 – 92 %. Mezi dávkami 10 a 20 mg/kg nebyl zjištěn žádný rozdíl.7
Verapamil, diltiazem: V humánní medicíně jsou tyto blokátory kalciového kanálu používány ke zvýšení hladiny CSA v krvi. U psů byl používán diltiazem jako levnější alternativa ketokonazolu. Bylo prokázáno, že diltiazem brání renální vazokonstrikci spojené s podáváním cyklosporinu.7
Grapefruitový džus: Grapefruitový džus zvyšuje biologickou dostupnost cyklosporinu po perorálním podání. Furanokumariny obsažené v džusu pravděpodobně inhibují enzym P-450 (izoenzym 3A4). Studie prováděná na lidech zjistila zvýšení biologické dostupnosti o 45 % po dávce 187,5 ml (přibližně 2,4 ml/kg) grapefruitového džusu.7 Podobná studie zatím u psů a koček provedená nebyla. Pokud pomineme pravděpodobné problémy s příjmem grapefruitového džusu psy a kočkami, jednalo by se o poměrně bezpečnou a levnou cestu ke snížení dávky cyklosporinu.7
Kontraindikace
V humánní medicíně je cyklosporin kontraindikován při nezvládnutelných infekcích, hypertenzi a poruchách funkce ledvin. Vakcinace živými vakcínami se během terapie nedoporučuje, vakcinace jinými typy vakcín nemusí být tak účinná. Další stavy by se měly posuzovat případ od případu: premaligní a maligní stavy organismu, imunodeficience, dna a choroby jater. Ve veterinární medicíně zatím nejsou známy žádné kontraindikace; než budou provedeny specifické studie, měli bychom následovat doporučení humánních lékařů.7
Literatura:
1. Toman M., Krejčí J., Hořín P. et al. Veterinární imunologie. Praha; Grada Publishing, s. r. o., 2000:338.
1. Krejčová G., Herink J. Současné poznatky o cyklosporinu A. Vojenské zdravotnické listy. 2002;71:115-120.
2. Robson D. C., Burton G. G. Review Cyclosporin: applications in small animal dermatology. Veterinary Dermatology 2003;14:1-9.
3. Olivry T., Steffan J., Fisch R. D., Prelaud P., Guaguere E., Fontaine J., Carlotti D. N. Randomized controlled trial of the efficacy of cyclosporine in the treatment of atopic dermatitis in dogs. Journal of the American Veterinary Medical Association. 1997;221:370-377.
4. Steffan J., Alexander D., Brovedani F., Fisch R. D. Comparison of cyclosporine A with methylpredinisolone for treatment of canine atopic dermatitis: a parallel, blinded, randomized controlled trial. Veterinary Dermatology 2003;14:11-22.
5. Mathews K. A., Sukhiani H. R. Randomized controlled trial of cyclosporine for treatment of perianal fistulas in dogs. Journal of the American Veterinary Medical Association. 1997;211:1249-1253.
6. Robson D. Review of the pharmacokinetics, interactions and adverse reactions of cyclosporine in people, dogs and cats. Veterinary Record 2003;152:739-748.
7. Linek M., Boss C., Haemmerling R., Hewicker-Trautwein M., Mecklenburg L. Effects of cyclosporine A on clinical and histologic abnormalities in dogs with sebaceous adenitis. Journal of the American Veterinary Medical Association. 2005;226: 59-64.
Adresa autora:
MVDr. Simona Králová
Klinika chorob psů a koček
FVL VFU Brno
Palackého 1 – 3
612 42 Brno
Pro přidávání komentářů se musíte nejdříve přihlásit.
dobry den, chcem sa opýtať, či môžem psovi,ktorý má chronickú bronchitídu a berie stereoidy , nasadiť liečbu cyklosporinom, a ak ano ako to dávkovať má 23-25 kg a ako dlho to musí brať, či celoživotne, prípadne nejaké kúry dakujem za odpoved pekný den a kde ho kupit najkvalitnejší , je velmi vela vyrobcov na trhu