LEXMAULOVÁ L., LORENZOVÁ J., RAUŠER P.
Fakulta veterinárního lékařství Veterinární a farmaceutické univerzity Brno
Veterinářství 2010;60:3-6.
SOUHRN
Lexmaulová L., Lorenzová J., Raušer P. Insulinom u psa – popis klinického případu.
Nádor beta-buněk pankreatu (insulinom) je jednou z příčin recidivující hypoglykémie u starších psů. Na následujícím klinickém případu jsme se snažili ukázat úskalí diagnostiky a terapie tohoto onemocnění. Stanovení inzulínu v krevním séru nemusí být průkazné, proto je nezbytné u každého pacienta nejprve vyloučit všechny ostatní příčiny hypoglykémie. K potvrzení diagnózy je zpravidla nutná probatorní laparotomie s histologickým vyšetřením abnormální tkáně pankreatu. Chirurgický zákrok může přispět k prodloužení života pacienta, ale vzhledem k časté malignitě insulinomu je prognóza dubiózní až nepříznivá.
SUMMARY
Lexmaulová L., Lorenzová J., Raušer P. Insulinoma in a dog – a description of case report.
Tumor of pancreatic beta-cells (insulinoma) is one of the causal agent of recurrent hypoglycemia in older dogs. In this case report, we aimed to show a difficulty of diagnostics and therapy of this disease. Insulin concentration in blood serum cannot be decisive, consequently is necessary in each patient to rule out every other causes of hypoglycemia at first. Probatory laparotomy with histological examination of abnormal tissue of pancreas is generally required to confirm diagnosis. Surgery can contribute to a prolongation of patient life, but with respect to frequent malignity of insulinoma, prognosis is dubious even malignant.
Úvod
Zkvalitnění veterinární péče v naší republice souvisí se zlepšením diagnostických a terapeutických možností. Díky tomu dnes lze diagnostikovat a léčit onemocnění, která byla pro obtížnou diagnostiku dříve považována za velmi vzácná. Do této kategorie můžeme zařadit endokrinologicky aktivní nádor velmi malých rozměrů, insulinom. Jedná se zpravidla o adenom nebo karcinom vycházející z beta-buněk Langerhansových ostrůvků pankreatu s multihormonální produkcí (inzulín, somatostatin, gastrin, serotonin, glukagon, pankreatický polypeptid).1,2
Predispozice
Nejčastěji postiženou věkovou skupinou jsou psi středního a staršího věku. Plemenná predispozice byla zjištěna u standardního pudla, boxera, foxteriéra, německého ovčáka a irského setra. Nebyl zjištěn vztah mezi výskytem insulinomu a pohlaví.2
Klinické příznaky
Klinické příznaky jsou vyvolány zejména zvýšenou produkcí inzulínu vedoucí k hypoglykémii. Klinický obraz zahrnuje epizody slabosti, zmatenosti, kolapsu, případně křečí. Fyzická zátěž, stres a hladovění podporují rozvoj klinických příznaků.2-4
Diagnostika
Diagnostika je vzhledem k malé velikosti nádoru a intermitentním hypoglykemickým stavům komplikovaná. Obtížnost diagnostiky insulinomu spočívá zejména v manifestaci závažných neurologických příznaků, které bývají dávány do souvislosti s onemocněním nervového aparátu. Hypoglykémie jako taková může být vyvolána celou řadou příčin (hladovění, idiopatická hypoglykémie miniaturních plemen, infekce, hepatopatie, hypoadrenokorticismus a další), které je nutno vyloučit.2-4 K předběžnému stanovení diagnózy insulinomu slouží tzv. Whippleova triáda (1. neurologické příznaky typické pro hypoglykémii, které se objevují zvláště po zátěži nebo rozrušení, 2. hypoglykémie v době klinických příznaků a 3. ústup klinických příznaků po nakrmení nebo aplikaci glukózy.1,5-7 Definitivní diagnózu lze potvrdit až na základě klinického posouzení pankreatu během probatorní laparotomie a histopatologické vyšetření.2,5
Protože vlastní nádor je velmi malých rozměrů slouží zpravidla sonografické vyšetření břišní dutiny, případně RTG hrudníku pouze k detekci metastáz.1,2,5
Terapie
Po primární stabilizaci pacienta aplikací roztoků glukózy se doporučuje exstirpace nádoru s částí pankreatu a případných metastáz. Insulinom nejčastěji metastazuje do mízních uzlin (duodenálních, mezenteriálních, hepatálních, splenických), jater, mezenteria a omenta.1,2,5 Plicní metastázy jsou vzácné.1,2 Pokud nenajdeme primární ložisko insulinomu, doporučuje se exstirpace poloviny pankreatu.5 Vzhledem k povaze nádoru je chirurgická terapie zpravidla pouze paliativní a slouží k prodloužení života pacienta.1,2,5-7
Konzervativní léčba spočívá v častějším krmení (3 – 6x denně) s vysokým obsahem bílkovin, tuku a komplexních cukrů v menších dávkách a omezení zátěže. V těžkých epizodách hypoglykémie se doporučuje podání medu. Aplikace prednisonu v dávce 0,25 – 2 mg/kg 2x denně brzdí rozvoj hypoglykémie.1,2,5
Popis klinického případu
Na naší kliniku byla přinesena 10-letá kastrovaná fena plemene pitbulteriéra, vážící 21 kg. Majitel udával epizody slabosti a ataxie pánevních končetin. Krátce po příchodu na naše pracoviště přestala fena chodit a upadala do kómatu.
Klinickým vyšetřením jsme zjistili stupor, anizokorii, hypotermii (T 36,9 °C), prodloužené CRT (capillary refill time) a slabší puls (TF 80/min). V rámci primárního vyšetření jsme provedli orientační stanovení hladiny glukózy v krvi glukometrem (Ascensia Elite Bayer) a odběr krve na hematologické a biochemické vyšetření. Vzhledem k těžké hypoglykémii (1,1 mmol/l) jsme nejprve během 5-ti minut aplikovali bolus 4 g glukózy ve 30 ml fyziologickém roztoku. Došlo k výraznému zlepšení celkového stavu pacienta, fenka začala reagovat a snažila se vstávat. Po počáteční stabilizaci jsme pokračovali v aplikaci fyziologického roztoku s 5% glukózou rychlostí 40 ml/kg/hod. Dávka glukózy byla korigována na základě opakovaných měření plazmatické hladiny glukózy, abychom se vyvarovali hyperglykémie.3,4 Po dvou hodinách byl oběhový i cirkulační aparát pacienta bez abnormalit. Plazmatická glukóza byla 3,4 mmol/l. Z ostatních laboratorních nálezů v době příjmu byla kromě hypoglykémie patrná mírná azotémie (kreatinin 129 µmol/l, močovina 9,4 mmol/l) a hypokalémie (draslík 3,3 mmol/l).8
Hladinu draslíku jsme korigovali aplikací 2,5 ml 7,5% roztoku KCl během 1 hodiny. K výpočtu byl použit vzorec:
3,5 – hladina draslíku v krvi pacienta x tělesná hmotnost x 0,6 = počet ml 7,5% KCl9 Současně jsme fyziologický roztok s glukózou nahradili Hartmannovým roztokem s 5% glukózou a rychlost podání jsme snížili na bazální objem 2 ml/kg/hodinu.3,4 Fena s chutí přijímala krmivo a vodu. Během dne, zvláště po manipulaci, se u pacientky vyskytly stavy zmatenosti, neklidu a slabosti. Během těchto záchvatů byla zjištěna hypoglykémie (1,1 – 2 mmol/l). Intravenózní aplikace bolu glukózy vždy vedla k ústupu klinických příznaků.
Vzhledem k velikosti a stáří pacienta by příčinou recidivující hypoglykémie mohla být jaterní insuficience, sepse, hypoadrenokorticismus, insulinom nebo paraneoplastický syndrom.1-4 Na základě klinického a laboratorního vyšetření krve jsme mohli vyloučit sepsi. Po korekci dehydratace byla zjištěna mírná hypoalbuminémie, ale ostatní parametry týkající se funkce jater byly ve fyziologickém rozmezí (celkový bilirubin, močovina, alkalická fosfatáza – ALP, alaninaminotransferáza – ALT, aspartátaminotransferáza – AST).8 Ultrasonografické vyšetření břišní dutiny a RTG hrudníku neodhalilo žádné patologické abnormality. Na základě výsledků klinického, hematologického a biochemického vyšetření krve, RTG a sonografického nálezu jsme vyslovili podezření na insulinom. Hladina inzulínu v krvi, kterou jsme odebrali v období hypoglykémie (1,3 mmol/l) byla 6,9 µIU/ml (referenční rozmezí 8,1 – 32 µIU/ml).1-4,10
Po stabilizaci glykémie byla fena kombinací medetomidin, butorfanol, propofol uvedena do celkové anestézie. Anestézie byla vedena kombinací kyslík, rajský plyn a izofluran.10,11 Antibiotická clona byla zajištěna předoperačním intravenózním podáním amoxicilin klavulanátu 30 mg/kg.Byla provedena kraniální mediánní laparotomie.5 Peroperačně byl nalezen nádor na pravém laloku pankreatu (viz obr.) a zvětšené duodenální mízní uzliny. Ostatní orgány břišní dutiny byly bez patologických změn. Nádor byl odstraněn s polovinou pravého laloku pankreatu. Následně byly vyjmuty změněné duodenální mízní uzliny. Břišní stěna, podkoží a kůže byly uzavřeny lege artis ve třech vrstvách.5 Analgézie byla zajištěna podáním meloxikamu v dávce 0,2 mg/kg s. c.8 Histologické vyšetření nádoru slinivky i změněných mízních uzlin potvrdilo diagnózu insulinomu.
Obr
Prvních 24 hodin jsme feně nepodávali krmivo ani vodu, abychom snížili riziko rozvoje pankreatitidy.1,5-8 V dalších dnech jsme začali s postupnou realimentací (krmení 5 x denně po malých dávkách Purina enteral diet). V pooperačním období jsme monitorovali hladinu glykémie a infuzní terapií udržovali hydratační stav pacienta.2,5 Po operaci pacient sice nevykazoval klinické příznaky související s hypoglykémií, ale opakovaná měření plazmatické glukózy ukázala intermitentní mírnou hypoglykémii (viz graf). Šest dní po operaci byla pacientka propuštěna z hospitalizace. Při kontrole deset dní po operaci byla fena bez klinických příznaků, ale měření glykémie ukázalo mírnou hypoglykémii (2,9 mmol/l). Na základě tohoto zjištění jsme nasadili medikaci prednisonem v dávce 0,25 mg/kg/den.1,2,5
Diskuse
Důkladné klinické vyšetření a použití jednoduchých diagnostických metod nám umožňuje získat spoustu informací o zdravotním stavu pacienta. Neurologické příznaky s alterací celkového stavu mohou mít celou řadu příčin. U psů středního a vyššího věku mohou být alterace neurologického stavu vyvolány metabolickými, elektrolytovými a acidobazickými abnormalitami (hepatoencefalopatie, hypo-, hyperglykémie, azotémie, hypo-, hyperkalcémie), nedostatečným krevním zásobením mozku (srdeční selhání, tromboembolismus) nebo přítomností infekce či nádoru.1-4 Protože hypoglykémie i těžká hyperglykémie jsou životu nebezpečné, je vhodné u těchto pacientů v rámci primárního klinického vyšetření stanovit hladinu glukózy.2-4 U našeho pacienta jsme při zavedení intravenózního katétru odebrali krev na hematologické (krevní obraz, diferenciál) a biochemické vyšetření (celková bílkovina, albumin, močovina, kreatinin, celkový bilirubin ALP, ALT, AST, glukóza, vápník, fosfor, draslík, sodík, chloridy) a zároveň jsme stanovili aktuální glykémii glukometrem.3,4 Na základě okamžitého výsledku jsme aplikovali bolus glukózy intravenózně s následnou kontrolou glykémie, abychom se vyvarovali iatrogenní hyperglykémii. Protože u akutních pacientů volíme nejprve terapii, která je použitelná u většiny onemocnění a zároveň je spojena s nejmenším rizikem zhoršení stavu pacienta (nemáme ještě přesnou diagnózu), byl jako infuzní roztok aplikován fyziologický roztok.3,4 Na základě výsledků klinického, případně laboratorního vyšetření a odezvy pacienta na terapii indikujeme další diagnostické postupy a upravujeme terapii.3,4 Podle reakce našeho pacienta na terapii jsme mohli určit hypoglykémii jako příčinu alterace neurologického stavu pacienta.2-4
Další diagnostika byla zaměřena na zjištění příčiny recidivující hypoglykémie. Protože je nález insulinomu zpravidla spojený s probatorní laparotomií, zaměřili jsme se nejprve na vyloučení ostatních příčin hypoglykémie, které lze zjistit méně invazivními metodami.2-5 Vzhledem k věku, velikosti a celkovému stavu pacienta jsme mohli jako možnou příčinu hypoglykémie vyloučit hladovění nebo nedostatečné energetické zásoby organismu.2-4 Biochemické vyšetření krve spolu s RTG a sonografickým vyšetřením břicha vyloučilo jako příčinu hypoglykémie závažné onemocnění jater, sleziny, ledvin, nadledvinek, případně lymfatického systému a přítomnost metastáz v plicích.2-4 U pacienta jsme provedli probatorní laparotomii zaměřenou na detekci nádoru pankreatu, která potvrdila naši diagnózu insulinomu.5
Na výsledcích stanovení hladiny inzulínu v séru je patrné, že jeho stanovení není nejdůležitějším diagnostickým prvkem, protože v době odběru nemusí být jeho hladina zvýšená. Pro větší záchytnost hyperinzulinémie se doporučuje stanovovat hladinu inzulínu při hypoglykémii (ve stejném vzorku stanovit hladinu inzulínu a glukózy).1-4,6,7,10 Výsledek vyšetření může být rovněž ovlivněn odběrem a zpracováním vzorku.10 Na vyšetření odebíráme venózní krev na sérum, které by mělo být odděleno během jedné hodiny a okamžitě vyšetřeno nebo zamraženo. Stabilita inzulínu je při pokojové teplotě do 5-ti hodin, po zmražení na –8 °C jeden týden a po zmražení na –20 °C několik měsíců.9 U psů na rozdíl od koček sice lze ke stanovení sérové hladiny inzulínu využít humánní sety, ale výsledky nemusejí být zcela přesné, protože testy nejsou druhově specifické.1,10 Hemolytické, ikterické nebo lipemické vzorky nelze použít. Výsledek může být rovněž ovlivněn přítomností antiinzulínových protilátek.10 V humánní medicíně jsou známy případy insulinomů bez abnormální hladiny inzulínu v krvi. Tato skutečnost může být vyvolána několika mechanismy. Inzulín je vylučován formou velmi krátkodobých salv a dochází k výraznému kolísání jeho hladiny. Dalším možným vysvětlením tohoto jevu může být sekrece abnormálního inzulínu, který je velmi rychle odbouráván, případně uvolňováním proinzulínu nebo inzulínu podobného růstového faktoru.1 Vzorek krve našeho pacienta byl ihned po odběru odeslán do laboratoře. Potvrzení hypoglykémie je proto přesvědčivějším důkazem než průkaz hyperinzulinémie.1-4,6,7,10 Nízká hladina inzulínu u našeho pacienta byla s největší pravděpodobností podmíněna použitím humánního setu. K diagnostice insulinomu u pacientů s normální hladinou inzulínu může přispět výpočet poměru sérové hladiny inzulínu (µU/ml) a plazmatické hladiny glukózy (mg/dl). Normální hodnota je vyšší než 5.3 U našeho pacienta jsme vypočítali hodnotu 3,4, což jsme hodnotili jako abnormální.
Aby nedošlo k poškození mozku, je nezbytné během chirurgického zákroku udržet normoglykémii, případně mírnou hyperglykémii.11,12 Námi zvolená kombinace působí dobrou analgézii, myorelaxaci. Medetomidin má navíc prodiabetogenní účinek (brání uvolňování inzulínu a brzdí jeho využití buňkami).12
Monitoring glykémie je nezbytný po celé perioperační období, protože po odstranění nádoru i s případnými metastázami může naopak dojít k rozvoji hyperglykémie.5,11,12 Perzistence hypoglykémie u našeho pacienta i v pooperačním období pravděpodobně souvisela s nekompletním odstraněním metastáz insulinomu a nepříznivou prognózou.1,5 Našemu pacientovi jsme po zahojení operační rány nasadili prednison, protože jeho aplikace zvyšuje periferní lipolýzu, odbourávání bílkovin, glukoneogenezi v játrech a snižuje citlivost inzulínových receptorů a periferní utilizaci glukózy.1
Další možnou pooperační komplikací je pankreatitida. Šetrnou exstirpací nádoru, dodržení režimu nic perorálně spolu s infúzní, analgetickou a antibiotickou terapií lze riziko jejího rozvoje snížit.1,5,11,12
Závěr
Závěrem lze říci, že diagnostika insulinomu je sice komplikovaná, ale nevyžaduje speciální testy (stanovení hladiny inzulínu není nutné). Vyloučení všech možných příčin neurologických příznaků a správná interpretace laboratorních výsledků jsou podmínkou stanovení diagnózy. Včasný chirurgický zákrok může prodloužit život pacienta, ale prognóza je dubiózní až nepříznivá, protože se zpravidla jedná o maligní, rychle metastazující nádory.
Literatura:
1. Madarame, H., Kayanuma, H., Shida, T., Tsuchiya, R. Retrospective study of canine insulinomas: Eight cases (2005 – 2008). J Vet Med Sci 2009;71:905-911.
2. Nelson, R. W., Couto, C. G. Essentials of small animal internal medicine, St. Louis; Mosby, 1992:1042.
3. Bistner, S. I., Ford, R. B. Kirk and Bistner´s Handbook of Veterinary Procedure & Emergency Treatment. 6th edition, Philadelphia; W. B. Saunders, 1995:1006.
4. Mathews, K. A. Veterinary emergency critical care manual. Guelph; Lifelearn Inc., 2006:809.
5. Fossum, T. W. (eds). Small Animal Surgery. St Louis; Mosby, 1997:1195.
6. Cox, D. Pancreatic insulin-secreting neoplasm (insulinoma) in a West Highland white terrier. Can Vet J 1999;40:343-345.
7. Fenton, A. C. Pancreatic insulin-secreting neoplasia in a 9-year old Afghan hound. Can Vet J 2003;44:918-920.
8. Doubek, J., Šlosárková, S., Řeháková, K., Scheer, P., Beránková, J. Interpretace základních biochemických a hematologických nálezů u zvířat. Brno; Noviko a. s., 2007:78.
9. Lexmaulová, L., Vlašín, M., Kecová, H. Akutní stavy. In: Svoboda, M., Senior, D. F., Doubek, J., Klimeš, J. a kol.: Nemoci psa a kočky – 1. díl, 2. vydání, ČAVLMZ, Brno; 2008:371-458.
10. Vaden, S. L., Knoll, J. S., Smith, F. W. K., Tilley, J. Blackwell´s five-minutes veterinary consult: Laboratory tests and diagnostic procedures. Canine & Feline. Iowa; Wiley-Blackwell, 2009:763.
11. Harvey, R. C., Schaer, M. Endocrine disease. In: Tranquilli, W. J., Thurmon, J. C., Grimm, K. A. Lumb & Jones veterinary anesthesia and analgesia. 4th edition, Oxford; Blackwell Publishing Ltd., 2007:933 936.
12. Seymour, Ch., Gleed, R. Manual of small animal anaesthesia and analgesia. BSAVA, Shurdington; 1999:312.
Adresa autora:
MVDr. Leona Lexmaulová
Klinika chorob psů a koček
FVL VFU Brno
Palackého 1 – 3
612 42 Brno
