Erik Teske, DVM, PhD, Dip ECVIM-CA
Utrecht University, The Netherlands
Úvod
Experimentální a epidemiologické údaje ukazují, že karcinogeneze je vícestupňový proces. Během tohoto procesu lze schématicky rozlišit tři důležitá stádia: 1) indukce poškození DNA (iniciace), 2) stimulace růstu iniciovaných buněk (promoce) a 3) rozvoj dalších genetických a fenotypových změn směrem ke zvýšené biologické agresivitě (progrese).
Při posuzování úlohy hormonů v patogenezi nádorových onemocnění jejich cílových orgánů je nezbytné vztahovat jejich možný podíl ke stádiím procesu tumorigeneze, v nichž se uplatňují. Hormony mohou za určitých podmínek stimulovat proliferaci vnímavých buněk, intermediárních buněk, jakož i maligních buněk. Na druhé straně vnímavost buněk k tumorigenním faktorům může být snižována faktory včetně hormonů, které podporují diferenciaci buněk. Tak je možné, že hormony podporují růst nádorů v jednom stádiu a inhibují jej v jiném stádiu, což do značné míry závisí na vývojové fázi cílové tkáně (1).
Lze předpokládat, že vývoj benigních proliferativních lézí může být spojen s procesem karcinogeneze dvěma způsoby. Za prvé, některé (ale ne mnohé) léze mohou představovat růst intermediárních buněk pod vlivem podpůrných faktorů (2). Za druhé, takové léze mohou vznikat z buněk, které byly více diferencované v době expozice iniciátorům (1).
Chceme-li posoudit úlohu hormonů v tumorigenezi, je důležité zhodnotit následující faktory:
- Koncentrace hormonů v plazmě jedinců s nádory nemusí nutně odrážet podmínky v průběhu dlouhého období tumorigeneze před klinickým zjištěním nádoru.
- Koncentrace hormonů na buněčné úrovni se může lišit od koncentrace v plazmě. Např. tkáň mléčné žlázy může modifikovat své endokrinní prostředí specifickým vychytáváním hormonů a lokální konverzí plazmatických prekurzorů na biologicky aktivnější formy. Účinnost tohoto procesu může být vyšší v nádorové tkáni než v normální žláze.
- V transformovaných buňkách se může měnit exprese receptorů nebo jejich afinita ke specifickým ligandům, což vede ke změnám v citlivosti k cirkulujícím hormonům navzdory nezměněným hladinám v plazmě.
- Změna v poměru různých hormonů může vytvářet situaci, kdy jeden hormon v nezměněné koncentraci začíná podporovat růst nádoru, jestliže jiný hormon antagonizující tento účinek je přítomen v nižší koncentraci.
Nádory mléčné žlázy představují nejčastější nádorové onemocnění u fen (3). U koček samičího pohlaví je výskyt asi třikrát nižší než u fen. Většina dostupných údajů ukazuje na endogenní a exogenní steroidní hormony jako na faktory spojené s rozvojem nádorů mléčné žlázy (4).
U fen může ovariektomie vykazovat ochranný vliv na rozvoj tohoto onemocnění. Tento vliv je nejvýraznější, pokud je operace provedena brzy, před 2. rokem života (5). Je-li provedena později, může ještě stále snižovat riziko benigních nádorů (6), ale s největší pravděpodobností již vůbec (5) nebo jen velmi mírně (6) riziko maligních nádorů. U koček bylo zjištěno, že ovariektomie snižuje riziko karcinomu mléčné žlázy, avšak nikoli riziko benigních nádorů (7). Tyto poznatky poukazují na úlohu endogenních ovariálních hormonů v patogenezi karcinomu mléčné žlázy u obou druhů.
Dále bylo prokázáno, že aplikace syntetických derivátů ovariálních steroidů může zvyšovat rozvoj nádorů mléčné žlázy. Tento vliv byl velmi výrazný při studiu toxicity, kdy syntetické progestiny byly psům podávány ve vysokých dávkách. Vliv závislosti na dávce byl jasně doložen v dlouhodobých experimentech, které prokázaly ochranu před nádory mléčné žlázy včetně karcinomů po aplikaci nízkých dávek lynestrenolu, zatímco vysoké dávky byly u bíglů ošetřených tímto progestagenem spojeny se zvýšeným rizikem (8). Studie ve veterinární medicíně, porovnávající klinické případy s kontrolami, ukázaly zvýšené riziko výskytu benigních mamárních tumorů po léčbě exogenními progestageny u fen a výrazně zvýšené riziko vzniku karcinomu i benigních nádorů mléčné žlázy u koček pravidelně léčených progestageny. V těchto studiích byly podávány progestiny (u koček někdy v kombinaci s estrogeny) s cílem zabránit estru, a to v nízkých dávkách.
U psů bylo prokázáno, že za všech těchto podmínek progestiny mohou stimulovat produkci tzv. ektopického růstového hormonu v mléčné žláze (9). U některých starších fen může to být provázeno klinickou formou akromegalie v důsledku zvýšených plazmatických hladin růstového hormonu a IGF-I.
Zbývá dokázat, zda je tento jev významný z hlediska rozvoje mamárních nádorů u psa, případně i u dalších druhů.
Ve studiích srovnávajících klinické případy s kontrolami nebyly zjištěny rozdíly v bazálních plazmatických hladinách růstového hormonu (a prolaktinu) mezi fenami s mamárními tumory a bez nich, při zohlednění věku a fáze pohlavního cyklu. Lze nicméně tvrdit, že feny, jimž byly aplikovány progestiny s cílem zabránit estru, byly vystaveny (mírně) vyšším hladinám růstového hormonu během expozice progestinům po delší časový úsek, než cyklující feny, u nichž dochází k poklesu hladin růstového hormonu během anestru.
U fen (4) ani u koček (7) nebylo prokázáno zvýšené riziko vzniku mamárních nádorů ve vztahu k porodům nebo k laktaci.
Steroidní a peptidové hormony realizují mnohé ze svých účinků v cílových buňkách po navázání na specifická vazebná místa s vysokou afinitou (receptory). Receptory pro estrogeny (ER), progestiny (PR) i pro prolaktin (PRL-R) byly nalezeny téměř ve všech vzorcích histologicky normální tkáně mléčné žlázy u fen. U psů bylo rovněž zjištěno, že vysoký podíl benigních tumorů mléčné žlázy je ER, PR a PRL-R pozitivní. Naproti tomu primární karcinomy obsahovaly tyto receptory pouze v polovině případů a v nižších hladinách než mamární tkáň nepostižená maligním bujením (4). Mnohé maligní nádory jsou složeny ze směsi nádorových buněk a histologicky normálního mamárního epitelu. Ten může být odpovědný za falešně pozitivní výsledky receptorové analýzy takových nádorů (4).
Zjištění, že hladiny ER, PR a PRL-R v maligních nádorech mléčné žlázy a v metastázách byly u psů nižší než v normální žláze a v benigních lézích, ukazuje na ztrátu genů kódujících tyto receptory.
U koček byly hladiny ER a PR rovněž vyšší v benigních nádorech než karcinomech (10). Významná úloha je přisuzována zvýšené expresi receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR) při vzniku určitých typů nádorů, jako je např. karcinom skvamózních buněk. Jak EGF, tak i transformační růstový faktor- (TGF-), po vazbě na EGFR, mohou ovlivnit růst mamárních buněk. Údaje o podílu karcinomu prsu u žen s expresí EGFR se značně různí. Bylo zjištěno, že v rámci maligních nádorů mléčné žlázy je EGFR-pozitivita spojena s nepříznivou prognózou a s absencí exprese ER- nebo PR-receptorů. U psů však exprese EGFR v mamárních nádorech nebyla spojena s absencí receptorů pro steroidy ani s biologickou agresivitou nádorového bujení (11).
Dostupné důkazy ukazují, že steroidní hormony se uplatňují v raných stádiích vývoje nádorů. Stimulační účinek na růst buněk může být dále uplatňován u buněk, které prošly částečnou maligní transformací, ale zřejmě jen v menší míře u plně maligních buněk v pozdních stadiích vývoje nádoru. U rozvinutého mamárního karcinomu nejsou receptory přítomny ve větším počtu, což ukazuje na větší stupeň autonomie růstu nádoru (4).
Hormonální léčba
U koček, méně často u fen, se mohou objevit v souvislosti s (met)estrem nebo graviditou v raném věku, případně po léčbě progestageny, jednotlivé nebo mnohočetné více či méně ohraničené otoky označované jako fibroadenomatózní změny (12). Tyto benigní hyperplastické léze někdy postihují všechny mléčné žlázy. Zabránění účinku exo- a endogenních pohlavních steroidů často (ale ne vždy) vede k vymizení těchto lézí.
Dosud bylo provedeno málo studií hodnotících efektivitu ovariektomie v kombinaci s chirurgickým zákrokem u karcinomu mléčné žlázy s cílem zabránit vzniku metastáz. Obecně nebyl prokázán pozitivní efekt, ačkoli se předpokládalo, že tato adjuvantní léčba by mohla snížit výskyt tumorů ve zbývajících mléčných žlázách (4, 13).
Je dobře známo, že ovariektomie vede k remisi pokročilého karcinomu prsu u části pacientek (15). U fen zatím neexistuje jasný důkaz pro podobný efekt (14). Zčásti to může být způsobeno perzistující sekrecí pohlavních steroidních hormonů nebo jejich prekurzorů v nadledvinách (16). Dalším důvodem minimálního efektu ovariektomie na vznik metastáz mamárního karcinomu u fen může být častá absence ER a PR (4). Lze doufat, že budoucí výzkumy u fen a koček s mamárním karcinomem poskytnou přesvědčivější informace o významu hormonální terapie, např. pomocí anti-estrogenu tamoxifenu nebo anti-progestinů.
