J. KUČERA
Veterinární klinika PET, Brno
Veterinářství 2009;59:30-33.
SOUHRN
Kučera J. Mikroalbuminurie u psů a koček.
Mikroalbuminurie se zařadila mezi diagnostické parametry, které přináší cennou informaci o časné renální patologii u psů i u koček. Mikroalbuminurie je definována rozmezím koncentrace albuminu v moči v hodnotách 0,01 – 0,3 g/l. Pro přesné stanovení se ve veterinární praxi používají specifické testy vyvinuté pro psy a kočky. Indikací jsou případy, u nichž je potřeba citlivější metody detekce ztráty bílkovin močí, než nabízejí rutinní měření. Výskyt mikroalbuminurie se u psů pohybuje mezi 4 až 36 % v závislosti na specifikaci studované populace. U koček byl zaznamenán výskyt mikroalbuminurie na úrovni 9 až 43 %. Mikroalbuminurie byla dokumentována u soft coated wheaten teriérů s vrozenou nefropatií, u psů s lymfosarkomem a osteosarkomem a u psů s Alportovým syndromem. Obecně se vyskytuje zejména při infekčních a zánětlivých onemocněních a neoplaziích, ale nezřídka není primární choroba odhalena nebo diagnostika prokáže pouze onemocnění ledvin.
SUMMARY
Kučera J. Microalbuminuria in dogs and cats. Microalbuminuria ranged into diagnostic parameters that bring valuable information on early renal pathology in dogs and cats. Microalbuminuria is defined by the albumin concentration values in urine from 0.01 to 0.3 g/l. In veterinary practice, specific tests developed for specification in dogs and cats are used. The indication represents cases that need sensitive detection methods for protein loss in urine in comparison to routine measurement. The occurrence of microalbuminuria in dogs ranged between 4 and 36 % depending upon specification of studied population. In cats, the microalbuminuria occurrence reached 9 to 43 %. Microalbuminuria was documented in Soft Coated Wheaten Terriers with inherited nephropathy, in dogs with lymphosarcoma and osteosarcoma, and dogs with Alport syndrome. Microalbuminuria generally occurs mainly at infectious and inflammatory diseases, including neoplasia, but often is the primary disease detected or renal disease is proved only by diagnostics.
Úvod
Včasná detekce klinicky významné chronické renální choroby (CRD, z angl. chronic renal disease) se v poslední dekádě stala cílem veterinární nefrologické diagnostiky, protože tradiční stanovování sérových hladin močoviny a kreatininu přináší v případě jejich patologického zvýšení informaci sice nanejvýš významnou, ale bohužel již relativně pozdní. Klade-li si současná nefrologie za cíl prodloužení délky života pacientů s CRD, pak se musí nutně orientovat na odhalení těchto pacientů ještě dříve, než dospějí do klinického stadia chronického selhání ledvin. Paralelně jsou tak vyvíjeny různé snahy o časnou detekci CRD: stanovení klírens exogenního kreatininu, určení mikroalbuminurie a další invazivnější nebo nákladnější procedury.
Jako klinicky a prognosticky významný marker CRD u lidí byla odhalena mikroalbuminurie. U lidí byla mikroalbuminurie asociována s řadou dalších patologických stavů: na prvním místě je to diabetes mellitus, ale také celková hypertenze, různá nádorová onemocnění, infarkt myokardu, pankreatitida, traumata či chirurgické zákroky a nadměrná fyzická zátěž.1 Z hlediska CRD jsou nejdůležitější stavy s chronickým a setrvalým průběhem – tedy především první tři jmenované stavy. Analogicky byla mikroalbuminurie zkoumána i u psů, protože u nich je glomerulonefropatie považována za primární patologickou renální lezi u většiny případů CRD.
Význam diagnostiky mikroalbuminurie není jen v časnosti detekce nefropatie. Sama albuminurie je zároveň i odhaleným zdrojem progrese chronické renální patologie, zejména pak s ohledem na její roli v patofyziologii vzniku tubulointersticiální fibrózy. Protože mikroalbuminurie je aktivním faktorem progrese CRD, je zároveň i předmětem snah o její terapeutické ovlivnění. I když diabetická nefropatie nebyla dosud u psů ani u koček dokumentována, existuje u psů (na rozdíl od koček) souvislost cukrovky s hypertenzí a proteinurií.2,3
Definice a měření
Pro správné chápání je nutné mikroalbuminurii nějakým způsobem lokalizovat na pomyslné ose od normálního stavu až po těžkou proteinurii. Mikroalbuminurie se na této ose nachází přesně mezi normálním stavem a nálezem pozitivní reakce na 1+ při testaci moči semikvantitativním proužkovým kolorimetrickým testem (dipstick). V reálných číslech to znamená, že mikroalbuminurií nazýváme nález albuminurie v rozsahu intervalu mezi 0,01 g/l až 0,3 g/l. Z uvedeného vyplývá, že mikroalbuminurií nenazýváme stavy se zjištěnou pozitivitou na 1+ při testaci dipstickem ani nálezy albuminurie, jež přesahují nebo jsou rovny hodnotě 0,3 g/l. Takové nálezy jsou již označovány jako proteinurie nebo albuminurie, resp. zjevná nebo klinicky manifestní proteinurie. V humánní nefrologii bývá mikroalbuminurie definována častěji jako ztráta albuminu močí za 24 hodin; konkrétně pak 30 až 300 mg/den. Tento definiční rozdíl je dán snadností 24hodinového sběru moči u lidí.
Jestliže běžný dipstick není pro odhalení mikroalbuminurie dostatečně senzitivní, je pro její diagnostiku zapotřebí jiného testu. Na trhu je několik možností používaných v rámci humánní urologie a jedna testační souprava vyvinutá pro účely veterinární, specificky pak pro měření mikroalbuminurie u psů a u koček. Tato souprava vyvinutá v USA se jmenuje E.R.D. HealthScreen Urine Test a pracuje pomocí druhově specifické ELISA metodiky. Humánní testační soupravy jsou sice i u nás k dispozici v dostatečné nabídce, ať už ve spektru analýz velkých laboratoří nebo i jako tzv. „point of care systémy“, avšak z metodických důvodů je nelze doporučit. Humánní soupravy jsou založené na metodikách RIA nebo ELISA, imunoturbidimetrie nebo nefelometrie. Problém tkví v odlišnostech lidského a psího albuminu: jsou totiž homologní jen ze 79 %.4 Monoklonální protilátky proti humánnímu albuminu tak vykazují jen částečnou reaktivitu se psím albuminem. Pressler a kol. zkoumali v r. 2002 spolehlivost humánního systému Clinitec Microalbuminurie (semikvantitativní proužkový test) a došli k závěru, že tento test není dostatečně spolehlivý pro detekci mikroalbuminurie u psů.5 Senzitivita testu byla jen 48 % a specifita 75 %.5 Nedávno však byla pro použití u psů validována turbidimetrická metoda vyvinutá pro lidský albumin; po kalibraci kalibrátory se psím albuminem dosáhla modifikovaná analýza již přesných výsledků.4
Indikace stanovení
Podle současných poznatků existuje několik indikací pro stanovení mikroalbuminurie u psů nebo koček:1
1. jsou-li konvenční testy u zdravých jedinců negativní a je potřeba citlivější úrovně detekce,
2. jsou-li výsledky konvenčních testů rozporuplné nebo je podezření na jejich falešnou pozitivitu,
3. jsou-li konvenční testy u pacientů s proteinurickými chronickými chorobami negativní,
4. je-li prováděno monitorování pacientů pozitivních na MA.
Protože při zánětu vývodných cest močových je součástí patologie zánětu i exsudace bílkovin a krvácení, byl v r. 2002 zkoumán vliv souběžného nálezu hematurie nebo pyurie na interpretovatelnost zjištěné mikroalbuminurie.6,7 U vzorků moči, ke kterým se přidávala krev, nebyla zjištěna hodnota albuminurie přesahující 1 mg/dl (= dolní hranice pro mikroalbuminurii), dokud nebyl vzorek moči viditelně růžově zbarvený přimíchanou krví.6 Pokud tedy není moč makrohematurická, není nutné se obávat falešné pozitivity zjištěné mikroalbuminurie. U vzorků s pyurií bylo 64 % z nich negativních na mikroalbuminurii. Albuminurie byla pozorována významně častěji u vzorků s bakteriurií. Autoři doporučili při souběžném nálezu mikroalbuminurie a pyurie retestovat mikroalbuminurii po vyléčení zánětlivého onemocnění.7
Pro praktika je důležité i srovnání mezi měřením mikroalbuminurie a stanovením poměru bílkovin ku kreatininu v moči (UP/UC). Obě metody totiž nejsou vzájemně zastupitelné, ale doplňující se, protože detekují proteinurii na odlišné kvantitativní úrovni. Koncentrace kreatininu v moči je velmi variabilní (např. v jedné studii na 593 vzorcích moči činila koncentrace kreatininu v moči 2,6 – 20,1 mmol/l při totožné hustotě 1,030,8 v tomto spektru vzorků by proteinurie 60 mg/dl byla z hlediska UP/UC patologická při dolní hranici spektra kreatininu a naopak fyziologická při horní hranici spektra kreatininu), což činí UP/UC interpretačně méně přesným parametrem, než je stanovení mikroalbuminurie, které se v případě testu E.R.D. Healthscreen provádí na sjednocené korigované hustotě 1,010. Podle dosavadních experimentálních modelů byla proteinurie pomocí stanovení mikroalbuminurie detekována vždy dříve než při stanovení UP/UC.
Koncept nezbytnosti stanovení mikroalbuminurie byl nedávno zpochybněn, když autoři srovnávací studie nalezli pozitivní korelaci mezi pozitivními vzorky testovanými sulfosalicylovou kyselinou, semikvantitativním testačním proužkem, stanovením UP/UC a testem E.R.D. Healthscreen; závěrečné doporučení považuje rutinní metody stanovení proteinurie za postačující pro rozhodnutí o nutnosti dalšího testování na přítomnost renální choroby.9
Výskyt mikroalbuminurie
Při plošném screeningu na mikroalbuminurii u více než 3000 psů byl pozitivní nález zjištěn u 25 % z nich, přičemž pozitivita nálezu byla častější u starších jedinců (55 % pozitivních psů v kategorii 15letých).10 Autoři rovněž vyjádřili úvahu, že mikroalbuminurie může být nálezem častěji pozorovaným u některých plemen.11 V jiné práci, která sledovala výskyt mikroalbuminurie u psů přiváděných k vyšetření na referenční pracoviště, mělo pozitivní nález 26 – 30 % pacientů, přičemž dalších 15 – 22 % pacientů mělo proteinurii měřitelnou i méně citlivými metodami.12 V dalším sledování u psů byla mikroalbuminurie pozorována u 19 % zvířat, která byla označena za normální, a u 36 % jedinců přiváděných k druholiniovému vyšetření.13 Na Tchajwanu však nedávno prokázali mikroalbuminurii pouze u 4 % zdravých psů.14 Zaznamenaný výskyt mikroalbuminurie u psů je přehledně zobrazen v tabulce 1.
tabulka 1
U koček byl výskyt mikroalbuminurie dokumentován na úrovni 9 – 14 % u zdravé populace a 36 – 43 % u zvířat nemocných.15,16 Zatímco u zdravých koček stoupala prevalence mikroalbuminurie plynule v závislosti na stáří jedinců, nemocné kočky vykazovaly vysokou prevalenci i v mladších věkových kategoriích.15 Zaznamenaný výskyt mikroalbuminurie u koček je přehledně zobrazen v tabulce 2.
tabulka 2
Mikroalbuminurie byla shledána u psů i u koček jako nález asociovaný se systémovou chorobou.17,18 Tím se screening na mikroalbuminurii stává předpokladem odhalení jiné, do té doby subklinicky probíhající choroby. Podle rozsáhlé studie provedené na psech vlastněných veterinárním personálem amerických veterinárních univerzit (3041 testovaných psů) byly nejčastějšími diagnostikovanými nálezy u pozitivních zvířat suspektní nefropatie (31 %), různé zánětlivé stavy (20 %), infekční choroby (18 %) a neoplazie (7 %).10
U psů s lymfosarkomem a osteosarkomem se vyskytuje mikroalbuminurie signifikantně častěji než u kontrolních psů, přičemž se její výše nemění ani po dosažení remise onkologické choroby.19 Zjišťovaná albuminurie se u těchto onkologických pacientů pohybovala v rozmezí 0,1 – 245 mg/dl u lymfosarkomu a 0,1 – 123 mg/dl u osteosarkomu.19
Dirofilarióza je jednou z modelových chorob pro studium glomerulonefritidy. Při experimentální infekci dirofilariózou byli následně všichni infikovaní psi pozitivní na mikroalbuminurii, přičemž její výše korelovala s rozsahem histologických lezí na glomerulech.20
U soft coated wheaten teriérů, kteří jsou zatížení hereditární chorobou ledvin a střev se ztrátou bílkovin (PLN/PLE, z angl. protein losing nephropathy/protein losing enteropathy), byl výskyt mikroalbuminurie v jedné jejich geneticky zatížené experimentální americké subpopulaci zjištěn u 76 % jedinců, přičemž pravděpodobnost výskytu mikroalbuminurie se zvyšovala s věkem.21 V jiné americké experimentální kolonii psů s hereditární glomerulonefropatií (Alportův syndrom s přenosem vázaným na pohlavní chromozom X) byly zjištěny přesvědčivé nálezy ohledně časnosti detekce nastupující renální patologie pomocí stanovení mikroalbuminurie.22 Tato byla jako indikátor nefropatie detekována již v 8. – 23. týdnu věku psů, zatímco klinicky manifestní proteinurie byla zjišťována až v 14. – 30. týdnu věku.22
Mikroalbuminurie byla sledována i u psů po fyzické zátěži. Po 20minutovém běhu rychlostí 5 – 7 mil/hodinu (8 – 11 km/h) nebyla mikroalbuminurie zjištěna u žádného ze zdravých psů; u psů s již diagnostikovanou mikroalbuminurií nedošlo po zátěži k jejímu zhoršení.23 V podmínkách přirozené zátěže byl sledován výskyt mikroalbuminurie u 19 sáňových psů bezprostředně po skončení závodu; ani u jednoho zvířete nebyla pozorována mikroalbuminurie.24 Dosavadní absence zjištění pozátěžové mikroalbuminurie u psů sice neznamená, že tato u nich neexistuje, nicméně pozátěžová mikroalbuminurie není a nebude těžištěm veterinárního výzkumu, neboť postrádá patofyziologickou vazbu na chronický renální proces.
Mikroalbuminurie byla také zkoumána v souvislosti s přirozenou infekcí boreliózou u mladých klinicky zdravých labradorských a zlatých retrívrů.25 Důvodem byla zaznamenaná zvýšená prevalence nefritidy způsobená boreliózou u těchto dvou plemen.26 Výskyt mikroalbuminurie činil 6 % ve zkoumané populaci a nevykazoval žádnou souvislost se serologickou pozitivitou na boreliózu.25 Závěrem byla konstatována negace příčinné souvislosti mezi boreliózou a mikroalbuminurií.25 Ani velmi recentní studie hledající vztah mezi seropozitivitou na boreliózu, plemenem disponovaným k borelióze (bernský salašnický pes) a mikroalbuminurií neuspěla v nalezení signifikantní kauzální souvislosti.27
Při zkoumání výskytu mikroalbuminurie u psů s idiopatickou zánětlivou chorobou střeva byla mikroalbuminurie detekována u 13 % z nich, přičemž její nález nekoreloval s indexem aktivity střevní choroby.28 Autoři proto odmítli mikroalbuminurii jako marker idiopatické zánětlivé střevní choroby. Podobně mikroalbuminurie nebyla shledána účinným markerem renálního poškození u psů léčených cisplatinou.29
Závěr
Stanovení mikroalbuminurie se ve veterinární nefrologii již stalo zásadním požadavkem při screeningu časné CRD a zároveň tak dává předpoklad prodloužení života pacientů s CRD, pokud tito po zjištění mikroalbuminurie nastoupí také odpovídající renoprotektivní terapii. I přes geografické rozdíly v pozorovaném výskytu mikroalbuminurie a určitou názorovou nejednotnost ve vztahu této nové testace k rutinním diagnostickým testům na proteinurii se zdá, že vývoj diagnostické hodnoty mikroalbuminurie bude ve veterinární nefrologii sledovat stejný trend, jaký známe už řadu let v humánní medicíně. V českém prostředí sice zatím zůstáváme bez možnosti využití specifického testu na mikroalbuminurii u psů či koček, nicméně je vírou autora článku, že dostupnost takové testace i pro české veterinární praktiky bude brzy realitou.
Literatura:
1. Grauer, G. F. Measurement, interpretation, and implications of proteinuria and albuminuria. Vet Clin North Am Small Anim Pract. 2007;37:283-295.
2. Struble, A. L., Feldman, E. C., Nelson, R. W., Kass, P. H. Systemic hypertension and proteinuria in dogs with diabetes mellitus. J Am Vet Med Assoc 1998;213:822-825.
3. Senello, K. A., Schulmann, R. L., Prosek, R., Siegel, A. M. Systolic blood pressure in cats with diabetes mellitus. J Am Vet Med Assoc 2003;323:198-201.
4. Gentilini, F., Dondi, F., Mastrorilli, C., Giunti, M., Calzolari, C., Gandini, G., Mancini, D., Bergamini, P. F. Validation of a human immunoturbidimetric assay to measure canine albumin in urine and cerebrospinal fluid. J Vet Diagn Invest 2005;17:179-183.
5. Pressler, B. M., Vaden, S. L., Jensen, W. A., Simpson, D. Detection of canine microalbuminuria using semiquantitative test strips designed for use with human urine. Vet Clin Pathol 2002;31:56-60.
6. Vaden, S. L., Pressler, B. M., Lappin, M. R., Jensen, W. A. Effects of urinary tract inflammation and sample blood contamination on urine albumin and total protein concentrations in canine urine samples. Vet Clin Pathol 2004;33:14-19.
7. Vaden, S. L., Pressler, B. M., Lappin, M. R., Simpson, D. F., Jensen W. A. Urinary tract inflammation has a variable effect on urine albumin concentrations. J Vet Intern Med 2002;16:378 (abstrakt).
8. Dipsticks, urine protein creatinine ratio assays, and microalbuminuria tests – which do I use? Heska E.R.D. HealthScreen Urine Tests, Technical Brief. www.heska.com
9. Garner, B. C., Wiedmeyer, C. E. Comparison of a semiquantitative point-of-care assay for the detection of canine microalbuminuria with routine semiquantitative methods for proteinuria. Vet Clin Pathol 2007;36:240-244.
10. Radecki, S., Donelly, R., Jensen, W. A., Stinchcomb, D. T. Prevalence of microalbuminuria in veterinary clinic staff-owned dogs. www.heska.com.
11. Radecki, S., Donelly, R., Jensen, W. A., Stinchcomb, D. T. Effect of age and breed on the prevalence of microalbuminuria in dogs. J Vet Intern Med 2003;17:406 (abstrakt).
12. Pressler, B. M., Vaden, S. L., Jensen, W. A., Simpson, D. F. Prevalence of microalbuminuria in dogs evaluated at a referral veterinary hospital. J Vet Intern Med 2001;15:300 (abstrakt).
13. Jensen, W. A., Grauer, G. F., Andrews, J., Simpson, D. F. Prevalence of microalbuminuria in dogs. J Vet Intern Med 2001;15:300 (abstrakt).
14. Yan-Ann Jhuo, Shih-Yang Wu, Tsai-Yuan Hsiang, Yu-Hsin Lien. Prevalence of microalbuminuria in clinically healthy dogs. Congress of the Taiwanese Association of Small Animal Medicine, Taipei, Taiwan, 20th May 2007.
15. Wisnewski, N., Clarke, K. B., Powell, T. D., Sellins, K. S. Prevalence of microalbuminuria in cats. www.heska.com
16. Mardell, E. J., Sparkes, A. H. Evaluation of commercial in-house test kit for the semiquantitative assessment of microalbuminuria in cats. J Feline Med Surg 2006;8:269-278.
17. Whittermore, J. C., Gill, V. L., Jensen, W. A., Radecki, S. V., Lappin, M. R. Evaluation of the association between microalbuminuria and the urine albumin-to-creatinine ratio and systemic disease in dogs. J Am Vet Med Assoc 2006;229:958-963.
18. Whittermore, J. C., Miyoshi, Z., Jensen, W. A., Radecki, S. V., Lappin, M. R. Association of microalbuminuria and the urine albumin-to-creatinine ratio with systemic disease in cats. J Am Vet Med Assoc 2007;230:1165-1169.
19. Pressler, B. M., Proulx, D. A., Williams, M. E. Jensen, W. A., Vaden, S. L. Urine albumin concentration is increased in dogs with lymphoma or osteosarcoma. J Vet Intern Med 2003;17:404.
20. Grauer, G. F., Oberhauser, E. B., basaraba, R. J., Lappin, M. R., Simpson, D. F., Jensen, W. A. Devolepment of microalbuminuria in dogs with heartworm disease. J Vet Intern Med 2002;16:352 (abstrakt).
21. Vaden, S. L., Jensen, W. A., Longhofer, S., Simpson, D. F. Longitudinal study of microalbuminuria in soft-coated wheaten terriers. J Vet Intern Med 2001;15:300 (abstrakt).
22. Lees, G. E., Jensen, W. A., Simpson, D. F., Kashtan, C. E. Persistent albuminuria precedes onset of overt proteinuria in male dogs with X-linked hereditary nephropathy. J Vet Intern Med 2002;16:353 (abstrakt).
23. Gary, A. T., Cohn, L. A., Kerl, M. E., Jensen, W. A. The effects of exercise on urinary albumin excretion in dogs. J Vet Intern Med 2004;18:52-55.
24. Durocher, L., Hinchcliff, K., Williamson, K., Mckenzie, E., Hlbrook, T., Willard, M., Royer, C., Davis, M. Lack of microalbuminuria in sled dogs following exercise. Equine and Comparative Exercise Physiology 2006;3:1-2.
25. Goldstein, R. E., Cordner, A. P., Sandler, J. L., Bellohusen, B. A., Erb, H. N. Microalbuminuria and comparison of serologic testing for exposure to Borrelia burgdorferi in nonclinical labrador and golden retrievers. J Vet Diagn Invest 2007;19:294-297.
26. Dambach, D. M., Smith, C. A., Lewis, R. M., Van Winkle, T. J. Morphologic, immunohistochemical, and ultrastructural characterization of a distinctive renal lesion in dogs putatively associated with Borrelia burgdorferi infection: 49 cases (1987-1992). Vet Pathol 1997;34:85-96.
27. Gerber, B., Eichenberger, S., Haug, K., Wittenbrink, M. M., Reusch, C. E. Association of urine protein excretion and infection with Borrelia burgdorferi sensu lato in Bernese Mountain dogs. Vet J 2008; (Epub ahead of print)
28. McCann, T. M., Ridyard, A. E., Else R. W., Simpson, J. W. Evaluation of disease activity markers in dogs with idiopathic inflammatory bowel disease. J Small Anim Pract 2007;48:620-625.
29. Autio, K., Rassnick, K. M., Goldstein, R. E., Erb, H. N. Microalbuminuria is not associated with cisplatine-induced azotemia in dogs. J Vet Intern Med 2007;21:1198-1202.
Adresa autora:
Jaroslav Kučera
Veterinární ošetřovna PET
Běloruská 2
625 00 Brno
