MVDr. Tomáš Fiala
Veterinární nemocnice AA-Vet
Veterinářství 2007;57: 802-813.
SOUHRN
Fiala T. Mnohočetný myelom, retrospektiva z pohledu čtyř případů.
Na souboru čtyř pacientů článek ukazuje variabilitu klinických příznaků multipního myelomu, kdy teoretická část je konfrontována s klinickými projevy ve skupině. Jedná se o onemocnění staršího věku (věkový průměr sledovaných pacientů v době diagnózy činil 9,25 roku). Onemocnění progreduje relativně pomalu (chemoterapie byla započata u některých pacientů až při výrazně zhoršené kvalitě života, tj. několik měsíců až jeden rok od suspektní diagnózy). Všichni sledovaní pacienti prezentovali v ELFO výraznou monoklonální gamopatii. Monoklonální gamopatie byla ve všech případech vždy prvním zjištěným diagnostickým kritériem choroby. Nejčastějším důvodem k zahájení chemoterapie byly hemostatické abnormality. Léčebná odezva na kombinovanou terapii melfalan a prednison byla vždy dobrá, výjimkou byla odpověď u pacienta s příznaky odpovídajícími plazmacelulární leukémii, kdy bylo dosaženo pouze částečného potlačení nemoci (dle kritérií množství produkce monoklonálního imunoglobulinu a počtu plazmocytů v periferní krvi).
SOUHRN
Fiala T. Multiple myelom – a retrospective from the view of four cases.
On the group of four patients the article shows the variability of clinical signs of multiple myelom, when theoretical part is confronted with clinical signs in the group. This is a disease of older age (average age of the followed patients in the time of diagnosis establishment was 9.25 years). This diasease progrades very slowly (chemotherapy begins in some patients by the time of markedly worsed quality of life, i.e. several months as many one year from susp. diagnosis). All followed patients presented at ELFO expressive monoclonal gamopathy. This gamopathy was in all four cases always the first found diagnostic criterium of the disease. The most frequent reasons for therapy beginning were haemostatic abnormalities. Therapeutic response to combined therapy melfalan and prednison was each time efficacious, with the exception of a patient with signs correspondent to plasmacellular leukemia, when was achieved only partial disease suppression (according to criteria of quantity production of monoclonal immunoglobulin and the number of plasmocytes in the peripheral blood).
Mnohočetný myelom (MM) reprezentuje relativně nepříliš četné onemocnění z velké skupiny maligních hematologických chorob. MM vzniká maligní transformací klonu B lymfocytů s důsledkem extrémní tvorby defektních plazmocytů se zachovalou sekreční funkcí (produkce monoklonálního imunoglobulinu). Terminální plazmocyty (myelomové buňky) široce infiltrují kostní dřeň a problémy způsobují jak svou přítomností v kostní dřeni (myelophtisis, lýza kosti aj.), tak tvorbou extrémního množství monoklonálního imunoglobulinu (dříve paraprotein) a dalších cytokinů.
Incidence
MM je onemocnění starších lidí (ve věku 75 – 79 let), v ČR činí 15,57 postižených/100 000 obyvatel; celkově v populaci incidence dosahuje u mužů 2,62 a u žen 2,55 nemocných/100 000 obyvatel).1,2 Ve veterinární medicíně je publikováno mnoho kazuistik,3,4-6 existuje však pouze několik systematických retrospektivních studií,2,5 které prokazují nejčastější výskyt MM ve starším věku (osm až devět let).2 U německého ovčáka byl v jedné studii zaznamenán výrazně vyšší výskyt (20 % postižených psů bylo plemene NO) než u jiných plemen, a může tak patřit mezi predisponovaná plemena.2 Čistokrevní psi jsou více predisponovaní pro onemocnění MM než kříženci.2 Určitou, ale nepřesnou představu můžeme získat dle četnosti MM zjištěné v naší nemocnici. Za sledované čtyři roky v této práci bylo registrováno v naší nemocnici 18 743 psů, tj. jeden případ přibližně připadá na 4 686 psů. Je nutné si však uvědomit, že tři případy byly referovány z jiných pracovišť, to znamená že tento údaj nevypovídá o četnosti v populaci psů.
Etiologie
Vznik MM není doposud plně objasněn. V humánní literatuře se uvádí souvislost silné antigenní stimulace s rozvojem této choroby. Vyšší výskyt se uvádí u lidí pracujících v zemědělství a lesnictví.1 Maligní transformace B lymfocytů ve folikulu lymfoidní tkáně je podmínkou jeho nekontrolovatelné proliferace, zároveň zůstává zachována diferenciace na plazmatickou buňku. Takto se tvoří klon plazmablastických buněk se schopností migrace a další proliferace. Množení plazmablastických buněk a jejich terminace na myelomovou buňku (MB) probíhá v kostní dřeni, kde je pro tento proces příhodné prostředí. Mutace genomu mohou však postupně umožnit nezávislý růst na stromatu kostní dřeně (mimokostní růst).
MB sekretují monoklonální protilátku nebo jen část jejího řetězce. Stav přítomnosti gramových koncentrací této látky v krvi označujeme jako monoklonální gamopatie. Monoklonální imunoglobulin se vyznačuje tím, že všechny tyto bílkoviny mají stejné biochemické a fyzikální vlastnosti. Při segregaci krevních bílkovin na tenkovrstvé elektroforéze monoklonální protilátky migrují stejnou rychlostí a v grafickém znázornění je typický vysoký štíhlý peak hlavně v beta nebo případně gama oblasti (viz grafické zobrazení ELFO).
V humánním lékařství jsou známé benigní stavy označované jako monoklonální gamopatie nejasného významu, kdy prokazatelně zdraví lidé mají přítomnost monoklonální protilátky v krvi, část těchto lidí po letech může onemocnět MM. U psů jsem se s popisem tohoto stavu zatím nesetkal, neberu-li v úvahu vzácný nález monoklonální gamopatie u některých infekčních chorob (tento stav je však nozologicky odlišný od monoklonální gamopatie nejasného významu).2,5
MM se zcela odlišuje ve svém biologickém chování od solitárních ložiskových plazmocytomů (extramedulárních). Extramedulární plazmocytom nepotřebuje ke svému vývoji kostní dřeň, roste pomalu, může mít destruktivní chování ke svému okolí, ale nemá tendenci generalizovat. Plazmocytomy vyskytující se v dutině ústní nebo kožní formy jsou benigní a chirurgické odstranění je téměř vždy kurativní.2 Vzácně plazmocytomy difúzně nebo multipně napadají jiné měkké tkáně (GIT) a mohou metastázovat.2
Humánní medicína ještě nozologicky odlišuje tzv soliterní kostní plazmocytom, který má však velmi často tendenci přecházet v MM po různě dlouhé době.
Popis případů
MM je klinicky různorodé onemocnění. Patologické změny se rozvíjejí na základě cytokinové působnosti MB, vysoké koncentrace monoklonálního imunoglobulinu, proliferace masy MB v kostní dřeni a dalších patofyziologických jevech. Bolesti kostí jsou pravděpodobně nejčastějším příznakem této choroby u lidí.1 Ve veterinární medicíně je někdy dosti problematické bolestivost spolehlivě rozpoznat. Kostní postižení se rentgenologicky manifestuje jako čistá kostní léze bez patrné proliferace do okolí, velmi často jsou multipní.
Je nutné upozornit, že některé kostní léze existují, ale rentgenologicky nemusí být patrné a jsou rozpoznány jinými zobrazovacími metodami – MRI.1 Kostní léze postihují primárně axiální skelet. Někteří postižení psi se mohou jevit jako difúzně osteoporotičtí,2 tyto změny jsou zapříčiněny osteoklastickou aktivací, která může být provázena hyperkalcémií.1,2 Relativně častým nálezem jsou patologické fraktury.1
Hyperkalcémie se v jedné studii vyskytla u 50 % postižených psů.2 Hyperkalcémie je prognosticky nepříznivý faktor v délce přežití u psů.2 Dalším častým biochemickým nálezem u lidí postižených MM je hyperurikémie.1 Kyselina močová v souboru popisovaných psů nebyla u žádného z nich stanovena.Myelomová masa v kostní dřeni může být zodpovědná za supresi normální produkce krvinek. To spolu s deficitem normálních funkčních imunoglobulinů vede k defektům imunitního systému. Imunitní suprimace je u postižených lidí typická, na počátku dominuje B buněčné a později se přidává i porucha T buněčné části imunity.1 V retrospektivním pohledu 60 psů postižených MM bylo 70 % anemických, 25 leukopenických a 30 % trombocytopenických.2 Postižení psi mohou být také náchylní k sekundárním infekcím (cystitis).2
Monoklonální gamopatie je nejčastěji způsobena nadprodukcí IgA nebo IgG (nadprodukce IgM je řazena do nosologické jednotky – Waldentrömova makroglobulinemie). Nadprodukce monoklonálního imunoglobulinu potlačuje produkci normálních globulinů, ale psi postižení MM s velkou hladinou monoklonálního globulinu mohou mít ještě normální hladinu normálních globulinů.2 Abnormální imunoglobulin může být sekretován jen ve formě fragmentů řetězce molekuly, nejčastěji se jedná o lehké řetězce (vzácně těžké řetězce). Lehké řetězce mohou být vylučovány do moči – Bence-Jones protein (BJP). Detekce BJP vyžaduje speciální laboratorní metody (tepelně precipitační), běžný močový indikátorový papírek je nespolehlivý.
BJP v uváděných studiích u psů se vyskytoval v 25 %, respektive 57,8 % případech.2
Vzhledem k tomu, že ledviny jsou hlavním místem látkové přeměny lehkých řetězců, dochází u MM velmi často k rozvoji nefropatie. Za normálních okolností u zdravých lidí je v krvi velmi malé množství lehkých řetězců imunoglobulinu (25 mg/l), které prochází glomerulární membránou a jsou vychytávány epiteliemi proximálního tubulu a hydrolyzovány.1 Při velké koncentraci BJP dochází v tubulárních buňkách k nadměrnému hromadění této bílkoviny a k jejich smrti. Nejtypičtějším obrazem myelomové ledviny je tzv.„Cast Nephropathy“, kdy dochází k precipitaci monoklonálního imunoglobulinu v lumen hlavně distálních a sběrných kanálků, k jejich obstrukci a nekróze. Poškození glomerulu se primárně formuje následkem depozit lehkých řetězců (kappa) nejvíce subendoteliálně, event. subepiteliálně – Light Chain Deposition Disease (LCDD), jedná se o formu amorfních depozit (struktura amyloidu je fibrilární). AL - amyloidóza (amyloid z lehkých řetězců) se vyskytuje u 10 – 15 % MM nemocných lidí.1 Amyloid se nachází v bazálních membránách kapilár, mezangiu a intersticiu.1
Vaskulární změny jsou typičtější pro Waldenströmovou makroglobulinémii, kde může docházet k okluzi kapilár hyaliními tromby nebo k vaskulitidě. Nejčastějším obrazem u MM postižených lidí je asymptomatická proteinurie (70 % pacientů), s častým průkazem BJP, bez významných známek ledvinné insuficience.1 Relativně časté jsou klinicky nepříliš významné tubulární poruchy, kdy bývá narušena koncentrační, acidifikační schopnost, časem však mohou vyústit v obraz tubulární acidózy nebo případně až Fanconiho syndrom.1 Akutní selhání ledvin (ARF) se udává u lidí s manifestací MM 5 – 10 % (30 %) v závislosti na studii.1 Příčiny ARF u lidí jsou multifaktorové (vysoká koncentrace BJP, hyperkalcémie, sepse/močové infekce, léčiva aj.). Diagnóza chronického selhání ledvin (CRF) také může předcházet zjištění MM. Typickým nálezem je proteinurie. Cast Nephropathy je nejčastějším histologickým nálezem bioptátu ledvin u obou forem selhání.1
U psů je BJP prognosticky nepříznivým nálezem. Nález azotémie u psů s BJP může být ireverzibilní nebo reverzibilní v závislosti na včasnosti terapeutického zásahu (chemoterapie).
Poruchy hemostáze jsou velmi významným klinickým nálezem MM. Abnormality srážení krve jsou multifaktorového původu a nesouvisí pouze s hyperviskozitou krve (extrémní koncentrace monoklonálního imunoglobulinu). Následkem infiltrace kostní dřeně nebo následkem reakce paraproteinu s antigeny trombocytu dochází k trombocytopénii. Porucha segregace destiček následkem vlivu monoklonálního proteinu (nejčastěji BJP) je dalším faktorem nebo může docházet k interakci monoklonální protilátky s von Wilebrandovým faktorem. Cévní stěna poškozená infiltrovaným amyloidem se také může podílet na poruše hemostáze. Problém abnormální polymerace fibrinogenu v interakci s monoklonálním imunoglobulinem, poruchy funkce některých faktorů (defekt faktoru IX, X, XII) nebo cirkulující protisrážlivé látky (heparin like antikoagulans, antifaktor VIII, antifaktor X, antifaktor VII) jsou dalšími patofyziologickými faktory abnormalit koagulace.
Hyperviskozita je nejčastější u IgM gamapatií, ale může se objevit i u gamapatií IgG a IgA na základě extrémní koncentrace monoklonálního imunoglobulinu. Jinou příčinou může být řetězení IgA nebo IgG. Typické změny jsou v očním pozadí tzv. fundus paraproteinemicus. Oční patologie popsané v souvislosti s onemocněním MM zahrnují glaukom, anteriorní uveitis, retinální hemorhagie, a odchlípení sítnice.2,7 Hyperviskozita může také způsobovat abnormality CNS (demence, zmatenost, epileptiformní záchvaty).2 Ve studii 60 psů s MM mělo 23,3 % známky hyperviskozity a 37 % psů prodělalo krvácivou epizodu, CNS abnormity vykazovalo 12 % psů.2 V humánní medicíně jsou relativně časté stavy MM spojené s motorickou nebo senzitivní polyneuropatií. Polyneuropatie jsou také popsány u psů s MM.2,6
U psů s MM, kteří nebyli léčeni nebo po selhání terapie, se často vyskytovaly neoplastické plazmocytární masy v různých orgánech: mízní uzliny, hrtan, jícen, jiné oblasti gastrointestinálního traktu, játra, pankreas, kůže, svaly, plíce.2
Laboratorní nález
Jelikož MM může vykazovat velmi bohatou kliniku, je nutné vycházet z laboratorních hodnot, které by měly na možnost tohoto onemocnění internistu navézt.
Hematologie vykazuje určitá vodítka: stovková sedimentace, anémie, event. pancytopenie, trombocytopenie. Anémie a trombocytopénie může souviset s infiltrací kostní dřeně myelomovou masou, ale také jako následek krvácivých stavů. Při nálezu neutrocytopénie (pod 1,7 G/l) je nutné počítat s možností těžkých infekčních komplikací.
Vzácně se setkáváme s vyplavenými plazmatickými buňkami v periferní krvi. V humánní medicíně se tento stav označuje jako plazmocelulární leukémie (při splnění podmínky počtu plazmocytů více než 20 % všech bílých krvinek, s absolutním počtem větším než 2 G/l).
Biochemicky je nápadná extrémní hladina celkové bílkoviny typicky spolu s hypoalbuminémií. Dalším typickým znakem může být hyperurikémie. Dále je možné se setkat s hyperkalcémií, event. azotémií (myelomová ledvina). Elevace jaterních cytoplasmatických enzymů nebo enzymů spojených s membránou, svalových enzymů, glukózy a dalších parametrů závisí na dalších projevech choroby (extramedulární růst v pozdních stádiích choroby, amyloidóza, interakce monoklonálního imunoglobulinu s buněčnými antigeny aj.). Při vysokém celkovém proteinu je nutná diferenciace jednotlivých složek pomocí tenkovrstvé elektroforézy bílkovin. ELFO vykazuje typický obraz monoklonální gamopatie, s vysokým štíhlým peakem paraproteinu, který je obvykle vyšší než peak albuminu, objevuje se v beta nebo gama oblasti (graf 1; 3; 5, 7, 8).
Při nálezu monoklonálního peaku by měla následovat imunofixace a determinace druhu a množství imunoglobulinu. Humánní medicína má kritéria diagnózy MM pro monoklonální IgA v séru > 20 g/l; pro IgG > 35 g/l nebo pro množství lehkých řetězců v moči > 1g/24 hod.1 U pacientů podezřelých na MM se moč musí vyšetřit buď imunoelektroforézou nebo tepelně precipitační metodou k průkazu BJP. Indikátorový močový papírek není bohužel spolehlivý. Veterinární medicína zatím přesné hranice v koncentraci monoklonálního proteinu nemá přesně nastavené, proto bych se snažil vyjít z údajů humánní medicíny.
Zobrazovací metody
RTG vyšetření celého skeletu s průkazem čistých lytických lézí (bez výrazné kostní novotvorby) je dalším nezbytným krokem k diagnóze (obr. 2).
Vyšetření je nejlépe provézt v sedaci, pro pohodlnou a majitelem nerušenou práci při rtg diagnostice, zároveň diagnostika může navazovat na odběr kostní dřeně. V humánní medicíně se obligátně při podezření na MM při nejasném nebo negativním rtg nálezu a při zřejmé bolestivosti oblasti páteře, provádí MRI vyšetření. Průkaz kostních lytických lézí patří mezi hlavní kritéria stanovení diagnózy MM. Obraz nemoci u lidí, může ale být vyjádřen pouze formou difúzní osteoporózy nebo i pouze jedním nebo více ložisky osteosklerózy (POEMS syndrom).1
V humánní medicíně se u MM nevyužívá pro diagnostiku scintigrafie skeletu, jelikož nemusí docházet k vychytávání radioizotopu technicia v osteolytických ložiscích, to samé je popsáno i u takto postižených psů.1,2
Vyšetření kostní dřeně
Další a hlavní diagnostickou součástí MM je analýza buněk kostní dřeně. V humánní medicíně existuje několik vyhodnocovacích postupů při průkazu MM vzhledem k jednotlivým patologickým znakům. Tzv. Ossermanova kritéria udávají nutnost počtu plazmocytů v kostní dřeni přesáhnout 15 % jaderných buněk; v ČR jsou nejčastěji používaná kritéria podle Durieho a Salmona, kde se počet plasmocytů > 30 % řadí mezi hlavní kritéria a počet 10 – 30 % mezi malá kritéria. Toto uvádím pro důkaz, že ani v humánní medicíně neexistují přesně vymezené hranice. Ve veterinární medicíně někteří autoři doporučují hranici průkaznosti MM 30 % plazmocytů v kostní dřeni, jiní věří že počet 5 – 20 % plazmocytů v kostní dřeni prokazuje diagnózu.2
Není jednoznačně definovaná oblast pro odběr kostní dřeně pro průkaz MM, osobně bych u psa preferoval jedno z těchto odběrových míst: hrbol kosti kyčelní, femur, humerus.
Diagnóza
Diagnostika MM u psů je založena na průkazu alespoň dvou z uvedených kriterií:2
1) Monoklonální gamapatie (IgG >35 g/l, IgA > 20 g/l)
2) Osteolytická ložiska kostí
3) BJP proteinurie (lehkých řetězců) ( > 1g/24 hod)
4) Neoplastické plazmatické buňky nebo plazmocytóza kostní dřeně (nad 15 (20) % ).
Toto posouzení se velmi podobá Ossermanovým kritériím v humánní medicíně.1
Prognóza
Musíme si uvědomit, že MM patří do skupiny nízce až středně maligních lymfoproliferativních nemocí. Patrně i u psů existuje relativně dlouhé bezpříznakové období.
Humánní medicína má relativně dobře rozpracované postuláty k určení klinického stadia nemoci (kriteria dle Durieho a Salmona), obdobný doporučený postup k určení stadia nemoci přenesený do veterinární medicíny jsem nenalezl.
Existuje bohužel málo veterinárních pramenů, kde lze vyčíst prognostické faktory nemoci MM. V retrospektivní studii 60 psů s onemocněním MM, žili hyperkalcemičtí psi s rozvinutými lytickými kostními znaky nebo s proteinurií BJP podstatně kratší dobu než ostatní.2 Další náležitosti jako věk, druh monoklonálního imunoglobulinu, příznaky hyperviskozity nebo azotémie neměly vliv na délku přežití. Kombinovaná léčba alkylačními cytostatiky a prednisonu má signifikantně lepší výsledky v dlouhodobější přežitelnosti než samotná léčba prednisonem.2
Terapie
MM je onemocnění poměrně dobře reagující na alkylující cytostatika v kombinaci s prednisonem.
Vzhledem k možnému multiorgánovému poškození je však často nutná také současná symptomatická terapie patologických příznaků orgánových poruch. Vzhledem k riziku rychlého rozvoje infekce, je nutné včas zahájit systémovou antibiotickou terapii u všech infekčních komplikací (febrilní stavy). U psů s příznaky azotémie nebo při podezření na nefropatii spojenou s MM je vhodná zpočátku agresivní infúzní terapie, která obnoví stav adekvátní hydratace a zvýší ledvinou perfúzi, současně je vhodné vysadit všechny léky s možným nefrotoxickým účinkem (např. často ordinovaná nesteroidní antiflogistika kvůli bolestem). V humánní medicíně kromě krevní dialýzy a plazmaferézy se často využívá terapie erytropoetinem.
Hyperkalcémii je možné snížit infuzní terapií fyziologickým roztokem, případně ve spojení s furosemidem, pokud není viditelný obraz ledvinného selhání (viz myelomová ledvina). Chemoterapie ve spojení s prednisonem, by měla hladinu vápníku normalizovat, pokud je dosaženo remise. U známých kostních lézí by se měl majitel vyvarovat těch pohybů, které by mohly přivodit vznik fraktury.
Léčba MM prednisonem jako jediným lékem dosahuje průměrného přežití 220 dní.2 Psi léčení kombinací prednisonu a melfalanu vykazovali průměrnou přežitelnost 540 dní (43 % psů dosáhlo úplné remise, parciální remise dosáhlo 49 % psů a 8 % neodpovědělo na léčbu).2 Při kombinaci melfalanu, prednisonu, vincristinu případně cyklofosfamidu nebyly výrazné rozdíly v přežitelnosti ve srovnání se psy léčenými pouze melfalanem a prednisonem. Někteří autoři popsali dosáhnutí druhé remise po vytvoření rezistence na melfalan použitím cyclofosfamidu (50 mg/m2 obden) nebo chlorambucilu (6mg/m2 obden).2 V humánní medicíně také nebyl zjištěn signifikantní rozdíl v přežitelnosti lidí při léčbě melfalan/prednison a polychemoterapeutickými protokoly. Výhoda polychemoterapeutických protokolů byla zjištěna v rychlejším nástupu remise a rychlejší úlevě od bolesti.1
Radioterapie je doporučitelná jako součást komplexní léčby MM. Zvláště velká osteolytická ložiska je vhodné ozářit pro urychlení suprese myelomu, zmírnění bolesti a zrychlení procesu zpevnění kosti. Symptomatickým lékem v humánní medicíně při léčbě MM jsou bifosfonáty (klodronat). Tento lék tlumí produkci cytokinů v kostní dřeni (např. interleukin-6), které stimulují proliferaci myelomových buněk. Bifosfonáty snižují bolestivost kostí, snižují četnost nových osteolytických ložisek a vznik patologických fraktur. Podávají se všem lidským pacientům s příznaky kostního poškození (osteolytická ložiska nebo difúzní osteoporóza), léčba se nevysazuje při dosáhnutí remise. Interferon alfa je dalším lékem v humánní medicíně, který zvyšuje dobu remise po klasické chemoterapii nebo po vysokodávkové chemoterapii a autologní transplantaci kostní dřeně.
V České republice je veterinárním lékařům dostupná pouze možnost chemoterapie, pokud se nerozhodnou pacienta referovat k léčbě ozářením do okolních států.
Otázka započetí chemoterapie je přísně individuální. MM má relativně dlouhé bezpříznakové období, kdy se v humánní medicíně nedoporučuje intervence s cytostatiky, naopak se má za to, že tato léčba spíše v tomto období může člověka poškodit.1 Ve veterinární medicíně se zpravidla dopracujeme k diagnóze MM již v pokročilém stádiu choroby, kdy postižený pes vykazuje již poměrně četné problémy ovlivňující kvalitu života nebo se dokonce jedná již o život ohrožující stav (hyperviskozita, poruchy koagulace, nefropatie, patologické fraktury, silná bolestivost aj.). Při diagnóze nebo podezření na MM v bezpříznakovém období je možné doporučit s chemoterapií nepospíchat. Z mých zkušeností MM reaguje velmi dobře na chemoterapii a remise je výrazně delší ve srovnání s lymfomem.
Kombinovaný léčebný protokol MM - melfalan a prednison: Melfalan v dávce 2 mg/m2 podávat per os denně po dobu deseti dní, pak je na deset dní vysazen, a cyklus pokračuje. Prednison v dávce 40 mg/m2 je prvních deset dní podáván denně a pak každý druhý den. Hematologická kontrola je doporučena každých deset dní po započetí, a skončení cyklu melfalanu.2
Stručný popis pacientů
Pacient č 1: pes, Alan, kříženec, 12 kg , 10 let (v době diagnózy)
Anamnéza: únava, snížená pohyblivost, novotvary cirkumanálních žláz. Referován po operativním odstranění novotvarů v análním okolí pro krvácení z operační rány, novotvary nebyly histologicky vyšetřeny.
Klinické vyšetření (první den): T 39 0C, sliznice bledé, MU normální, neustávající sáknutí krve z operační rány, okraje rány rozestoupené (po defekaci). RTG DH (detekce možných metastáz) bez abnormalit. Srážecí časy: APTT 36,8 sec (normální); Quick 7,4 INR (zvýšeno)
Biochemie: CB 120 g/l; albumin 15,8 g/l; vápník 2,66 mmol/l, ALT 48,4 U/l, ALP 57,5 U/l, AST 45,3 U/l. Kostní dřeň ( kyčelní hrbol): plazmocyty 39,5 %, moč na přítomnost BJP negativní.
Terapie: v den příchodu na kliniku nasazen prednison 40 mg/den. Chemoterapie melfalan 1 mg/toto (vždy opakovaně deset dní podávání a deset dní pauza) prednison 20 mg/toto (deset dní denně a poté obden) nasazena sedmý den po návštěvě, ATB clona amoxicilin/klavulanat (otevřené pooperační rány). Přibližný konec remise: pravděpodobně 420. den – příchod pro prohlubující se únavu (ale zatím bez jiných klinických abnormalit, nárůst paraproteinu (20,2 g/l). Eutanázie: 553. den, patologická fraktura phalanx proximalis II. prstu pravé přední končetiny, multipně lytická kostní ložiska, MU a DB bez abnormalit.
Pacient č. 2: Agina, malý knírač, 7 kg, 10 let (v době susp. diagnózy).
Anamnéza: Pu/Pd, anorexie, únava, apatie, léčba amoxicilin/klavulanát + entizol bez efektu.
Klinika T 39,3 0C, septické spojivky, purulentní výtok z pochvy.
Sonograficky potvrzena pyometra. Po operaci ovariohysterektomie (2. den), se fena stabilizovala pouze v ATB cloně (enrofloxacin) 14 dní. 53. den sinusitis paranalis (abscedace), řešeno lokálně panolog a celkově clona kotrimoxazol 10 dní. 111. den recidiva sinusitis paranalis, lokálně panolog bez celkové ATB clony. 159. den panaritium spojené se silným krvácením (hematokrit 15 %), byla vyjmuta travní osina a nasazen prednison. Biochemie: CB 100 g/l; albumin 19 g/l; urea 8,19 mmol/l, kreatinin 97,5 umol/l.
Terapie: 159. den po příchodu nasazen prednison 15 mg/den; 161. den nasazen melfalan 0,5 mg/toto (podáváno vždy deset dní a pak pauza deset dní) a prednison 5 mg/toto (prvních deset dní denně, pak obden). Předpokládaný konec remise: kolem 698. dnech terapie (865. den po příchodu – susp. diagnóze) (poslední kontrola krve, ELFO neprovedeno). Eutanázie: 697. den terapie (864. den po susp. diagnóze). Anorexie, dušnost, generalizovaná lymfadenopatie‚ cytologicky prokázána infiltrace plazmablastickými buňkami (obr. 4).
Pacient č. 3: fena, Sára, Argentinská doga, 43 kg, 6 let (v době diagnózy)
Anamnéza: únava, hubnutí (ztráta 6 kg), neochota k pohybu, referován pro podezření na MM.
Klinika: T 38,4 0C, kondice ideální, klinicky bez nálezu abnormalit.
RTG celého skeletu bez nálezu lytických lézí, výrazné spondyloartrotické změny páteře Th1-Th5, L7-S. RTG DH bez abnormalit. Sonografie DB byla bez nálezu abnormalit (slezina normální velikosti a struktury). Biochemie: CB 94 g/l; albumin 23 g/l; vápník 2,7 mmol/l; fosfor 1,0 mmol/l; sodík 143 mmol/l; draslík 4,7 mmol/l; lipáza 1 ukat/l; ALP 1,52 ukat/l; cholesterol 4,63 mmol/l; bilirubin 9 umol/l; urea 3,1 mmol/l Kostní dřeň (odběr kyčelní hrbol): 25 % plazmocytů.
Vyšetření moči opakovaně bez nálezu abnormalit (hustota, indikátorový proužek, sediment).
Terapie: chemoterapie 30. den po příchodu melfalan 2,5 mg/toto opakovaně 10 dní denně a 10 dní pauza, prednison 50 mg/toto denně 10 dní, poté obden. 212. den po příchodu přidáno podávání cyklofosfamidu 62,5 mg/toto 4 dny po sobě opakovaně po 21 dnech.
Remise: dosáhnuto pouze částečné remise, vymizela únava, pacient veselý a žravý. Dle pohledu z hlediska hematologie stále přetrvává výrazná periferní plazmocytóza, která v současnosti začala růst (viz hematologie). Pacient je zatím bezpříznakový.
Pacient č. 4: kastrovaná fena Bára, malý münsterlandský ohař, 21 kg, 11 let v době diagnózy.
Stručně chorobopis:
Rok před potvrzením diagnózy (353 dní) operativní radikální odstranění karcinomu přechodného epitelu rozsáhle infiltrující močový měchýř (kraniokaudální část močového měchýře zasahující až do krčku lokalizovaná převážně ventrálně), postoperativně aplikována první. dávka doxorubicinu (30 mg/m2). Hyperproteinémie (103 g/l), normální hladina albuminu (29 g/l), leukocytopénie, lymfocytopénie – viz laboratorní výsledky. Okamžitě po operaci rozvoj mírného stupně hydronefrózy následkem částečné obstrukce močovodů (kreatinin 315 umol/l), stav se spontánně upravil po 4 dnech, pomineme-li možný účinek dávky doxorubicinu. Těžké infekční komplikace 10 dní postoperativně, abscedace stěny močového měchýře v místě chirurgické rány (E. coli). Drenáž abscesu. Agresivní ATB terapie 65 dní. Chemoterapie byla na žádost majitele přerušena (ztráta důvěry v alopetickou medicínu). Fena léčena homeopatiky u specializovaného homeopata, kterého si majitel sám vyhledal.
Sonograficky 90. den po operaci nález susp. recidivy karcinomu přechodného epitelu, květákovitý útvar o velikosti 1 cm, majitel alopatickou terapii odmítl kvůli předchozím komplikacím.
6 měsíců po operaci celotělový sarkoptový svrab, silná invaze spojená s rozsáhlou povrchovou dermatitidou (důležité je poznamenat, že druhý pes ve styku s pacientem byl bezpříznakový). Léčba ivermectinem byla provedena 3 x po jednom týdnu. V tomto období byla zaznamenána 100 sedimentace a velmi vysoká CB (104 g/l) a nízký albumin 21 g/l (viz výsledky).
7 měsíců po operaci recidiva cystistitis (Enterococcus faecium 106/ml), terapie nitrofurantoin.
8 měsíců po operaci prokázána hypothyreóza, medikace thyroxin 150 ug po 12 h; opakovaná kultivace moči Enterococcus 107/ml, terapie amoxicilin/klavulanát jen 3 týdny - pacient se na 3 měsíce ztratil z dohledu (odjel z místa bydliště), v tomto období jinde prodělal frakturu prstu po doskoku z 1 m výšky. Stále však intenzivní homeopatická léčba.
Přibližně rok po operaci (listopad 2006) kontrola stavu močového měchýře a prohlídka celkového zdravotního stavu. Urinace normální. Intenzivně si líže dorsální stranu prstů levé pánevní nohy, superficiální dermatitis s výraznou reakcí popliteální mízní uzliny. Sonograficky průkaz novotvaru v lumen močového měchýře o průměru baze 3 cm v těsné blízkosti krčku. Velmi zvětšená slezina s multipními hypoechogenními ložisky. RTG vyšetření prokázalo lucentní ložisko IV. prstu v oblasti phalanx medialis, ostatní kosti bez nálezu. Cytologie popliteální mízní uzliny výrazná plasmocytární infiltrace (61,4 % plazmocytů).
Diagnóza MM jednoznačně stanovena až po roce podezření z této nemoci (průkaz kostní léze, monoklonální imunoglobulin).
Terapie: po operaci byl nasazen doxorubicin / karboplatina protokol, v rámci profylaxe karcinomu přechodného epitelu (aplikována pouze jedna dávka doxorubicinu 24 mg/toto, karboplatina již nebyla aplikována z důvodu infekčních komplikací). Podezření z nemoci MM přišlo po 10 dnech po obdržení výsledků ELFO, do té doby byly hematologické a bílkovinné abnormality přisuzovány pouze pokročilému obrazu karcinomu přechodného epitelu. Na chemoterapii jsme se opět s majitelem dohodli až po průkazu kostní léze, tj po jednom roce (3. 11. 2006); opakovaně melfalan 3,5 mg/toto 10 dní, pak 10 dní pauza; prednison 40 mg denně 10 dní a pak obden. Po telefonické kontrole však bylo zjištěno, že majitel chemoterapii nenasadil, pouze změnil homeopatickou léčbu.
Majitel alopatickou léčbu odmítá, intenzivní homeopatická terapie, prognóza je zdem velmi nepříznivá, kvůli velké neoplastické mase v močovém měchýři a pro pokročilé stádium MM (možný extramedulární růst, viz slezina, popliteální MU).
Diskuze
S diagnostických kritérií MM byla u všech pacientů zjištěna monoklonální gamopatie. Je nutné však zmínit, že monoklonální imunoglobulin byl ve všech případech jen suspektní, ani v jednom případě nebyl potvrzen imunofixací. Nicméně lze s velmi vysokou pravděpodobností tvrdit, že se o monoklonální gamopatii původem z multipního myelomu jedná ve všech případech.
Do stručného přehledu byly zařazeny pouze ELFO vždy z doby susp. diagnózy MM a v době suspektní remise (po zahájení terapie melfalan-prednison), pro představu změn následkem chemoterapie (vyjímkou je pacient č. 4, kde chemoterapie nebyla nasazena). ELFO bylo u pacientů č. 1 a č. 2 opakováno rok přibližně v dvouměsíčních intervalech, kdy se nález neměnil (monoklonální peak nebyl nikdy zřetelný). U obou pacientů přibližně po 1 – 1,5 roce přestali majitelé chodit na kontroly, nicméně v terapii stále pokračovali; po pravděpodobném konci remise ELFO již nebylo provedeno.
Případ č. 3 se odlišuje od ostatních plasmocytózou v periferní krvi, také je výrazně mladší než ostatní. V humánní medicíně uvedený patologický nález je řazen do nozologické jednotky plazmocelulární leukémie, jež se od MM liší průběhem nemoci, senzitivitou na léčbu a výrazně kratší dobou přežití. Forma plazmocelulární leukémie u lidí vniká v 60 % případů primárně a v 40 % je výsledkem terminální fáze mnohočetného myelomu (objevuje se přibližně u 1 % případů nemocných MM) a její celková incidence činí 2 – 4 % všech případů MM. Pokud tedy vztáhneme kritéria z humánní medicíny pro diagnózu této choroby (počet plasmatických buněk v krvi > 20 % a absolutní počet plasmocytů > 2 G/l) a přihlédneme k jiným fyziologickým počtům krvinek psa, u pacienta č. 3 (plasmocyty v periferní krvi 65,12 %; absolutní počet 14 G/l), můžeme tuto diagnózu uplatnit. Pacient č. 3 navíc nereaguje na léčbu výborně jako jediný pacient na chemoterapii (nikdy nebylo dosaženo plné normalizace suspektního monoklonálního peaku v ELFO, a plazmocyty v periferní krvi nepoklesly pod počet normálních lymfocytů). Navíc v současnosti (tj zhruba po roce od zahájení chemoterapie je vidět celkem významný vzrůst plazmocytů v krvi (4,26 G/l). Kombinace dvou alkylujících cytostatik (melfalan, cyklofosfamid) byla podána podle veterinárních pramenů2 a nemusí být tak účinná jako kombinace vícero druhů cytostatik působících různě (viz protokoly užívané v humánní medicíně). Pacient č.3 však po více jak roce od zahájení léčby nevykazuje zatím příznaky zhoršené kvality života.
Z pohledu této studie všichni pacienti vykazovali určité příznaky, které by se daly přičíst na vrub bolestivým kostním problémům (nejčastěji byla anamnesticky uváděna horší pohyblivost (čtyři pacienti), kulhání (dva pacienti – č. 1 a č. 4), nadměrné lízání kůže nad suspektním kostním ložiskem MM (jeden pacient – č. 4).
Kostní léze rentgenologicky detekovatelné jsou pravděpodobně vyjádřeny až v pokročilém stadiu této nemoci. U pacientů č. 1 a 3 bylo rtg vyšetření celého skeletu provedeno v době prvního příchodu a léze objevena nebyla. Kostní léze byly rentgenologicky prokázány až po selhání chemoterapie u pacienta č. 1 (553.den po zahájení léčby melfalan-prednison), u pacienta č. 4 byla prokázána 1 kostní léze po roce symptomatické, respektive homeopatické terapie (není mi známo, zdali 50 dní před detekcí osteolytického ložiska uvedená fraktura majitelem v anamnéze byla patologická – jednalo se o přední nohu).
Odběr kostní dřeně byl proveden pouze u pacienta č.1 a č.3. V obou případech nález splňoval kritérium diagnózy. Odběr nebyl provázen žádnými komplikacemi ani v jednom případě (pacient č. 1 vykazoval v době odběru abnormity krevní koagulace, pacient č. 3 byl v tomto ohledu bezpříznakový).
Poslední kritérium MM přítomnost BJP v moči bylo vyloučeno pouze u pacienta č.1. Vzhledem k absenci vyšetření u ostatních pacientů nelze v tomto bodě vyvodit závěr; bezesporu cenné by bylo vyšetření moči na přítomnost BJP u pacienta č. 4, vzhledem k několikadenní středně závažné azotémii po parciální cystoektomii přičítané parciální obstrukci močovodů a tomu že indikátorovým papírkem je prokázána výrazná proteinurie (+++ arbit. jednotek při hustotě kolem 1033 g/cm3), při silné hematurii přičítané nádorovému bujení v močovém měchýři. V tomto bodě je diferenciálně diagnosticky nutné uvažovat o možnosti exkrece BJP.
U pacienta č. 2 nebyly prokázány dvě kritéria, proto diagnóza MM nemůže být jednoznačně potvrzena (pouze monoklonální gamopatie – monoklonální imunoglobulin 63,1 g/l). Nutná vyšetření (odběr kostní dřeně, rtg kostí, BJP) nebyla z různých důvodů provedena, nicméně vzhledem k průběhu nemoci (krvácivé stavy, délka přežití, reakce na chemoterapii) a výrazné generalizované lymfadenopatii v terminálním stádiu (cytologicky 97,6 % blastické buňky s výraznou vakuolizací cytoplasmy (plazmablasty?) (obr. 4) lze diagnózu MM suspektně stanovit. Pokud diferenciálně diagnosticky uvažujeme jiná lymfoproliferativní onemocnění spojená s monoklonální gamopatií (lymfom), minimálně délka přežití by u tohoto pacienta byla u lymfomu při zvoleném druhu léčby pravděpodobně jen několikaměsíční. Generalizovanou lymfadenopatii v době diagnózy přičítám nabyté schopnosti abnormálních plazmocytů proliferovat mimo kostní dřeň (viz etiologie).
Imunitní selhání (suprese kostní dřeně) je nejvíce vyjádřeno u pacienta č. 4, kdy těžké hnisavé onemocnění ani v průběhu a ani po utlumení infektu nevedlo k výrazným změnám v hematologickém obrazu (největší nárůst celkového počtu bílých krvinek (neutrofilů a monocytů) bylo v době drenáže abscesu močového měchýře (odsálo se 60 ml hnisu, peritonitis nebyla vyjádřena), navíc se velmi často opakovaly infekty dolních cest močových. U pacienta č. 2 recidivující sinusitida paranálních žláz a pyometra mohly být také výsledkem imunitního selhání.
Problém krvácivých abnormalit byl vyjádřen u pacienta č. 1 a č. 2, kdy u obou tato komplikace vedla majitele k zahájení léčby a de fakto pro ně byla prvním vážným příznakem choroby. Na příkladu pacienta č. 1 je vidět, že problém poruchy hemostáze byl následkem také poruchy srážecích faktorů (vysoký protrombinový čas - Quick).
Problém plazmacelulární leukémie je u lidí velmi často provázen hyperkalcémií, pacient č. 3 má opakovaně hladinu vápníku normální. U pacienta č. 2 a č. 4 vápník stanoven nebyl. U ostatních pacientů byl vápník v počátku choroby v mezích normy. U pacienta č. 1 v době průkazu lytických kostních ložisek nebyl stanoven.
Pokud pomineme-li pacienta č. 3 medián průkazu nemoci byl u ostatních pacientů přibližně v 10 letech. Věkový průměr všech pacientů v době diagnózy činil 9,25 let. Onemocnění progreduje relativně pomalu (chemoterapie byla započata u některých pacientů až při výrazně zhoršené kvalitě života, tj. několik měsíců (pacient č. 2) od suspektní diagnózy). Léčebná odezva na kombinovanou terapii melfalan a prednison byla vždy dobrá, výjimkou byla odpověď u pacienta s příznaky odpovídajícími plazmacelulární leukémii.
Závěr
Závěrem lze říci, že MM má relativně dlouhé období, kdy jsou jednotlivé patologie vyjádřeny málo, a kdy neovlivňují příliš kvalitu života. Poměrně jednoduchá a finančně příliš nenáročná cytostatická léčba zaručuje poměrně dlouhou dobu života minimálně v obrazu částečné remise a život psa výrazně zkvalitní.
Adresa autora:
MVDr. Tomáš Fiala
Veterinární nemocnice AA-Vet
Chmelová 2920/6
Praha 106 00
fiala@aavet.cz
Literatura:
1. Adam Z., Vorlíček J.a kol. Hematologie II, přehled maligních hematologických nemocí. Grada 2001:433-563.
2. Ogilvie G., Moore A. S. Managing the Veterinary Cancer Patient. VLS BOOKS 19961;227:280-290.
3. Lautzenhiser S. J., Walker M. C., Goring R. L. Unusual IgM-secreting multiple myeloma in a dog. J Am Vet Med Assoc. 2003;223(5):645-648.
4. Ramaiah S. K., Seguin M. A., Carwile H. F., Raskin R. E. Biclonal gammopathy associated with immunoglobulin A in a dog with multiple myeloma. Vet Clin Pathol 2002;31(2):83-89.
5. Giraudel J. M., Pages J. P., Guelfi J. F. Monoclonal gammopathies in the dog: a retrospective study of 18 cases (1986-1999) and literature review. J Am Anim Hosp Assoc 2002;38(2):135-147.
6. Villiers E., Dobson J. Multiple myeloma with associated polyneuropathy in a German shepherd dog. J Small Anim Pract 1998;39(5):249-51.
7. Hendrix D. V., Gelatt K. N., Smith P. J., Brooks D. E., Whittaker C. J., Chmielewski N. T.
Ophthalmic disease as the presenting complaint in five dogs with multiple myeloma. J Am Anim Hosp Assoc 1998;34(2):121-8.
