P. SCHEER,1 E. BRHELOVÁ,1 C. AGUDELO R.,2 R. SRNEC,2 M. RADVAN,3 J. DOUBEK4
1Veterinární klinika MaSCHEER
2KCHPK FVL VFU Brno
3Interní oddělení, Nemocnice Třebíč
4Centrální klinická laboratoř FVL VFU Brno
Veterinářství 2009;59:261-265.
SOUHRN
Scheer P., Brhelová E., Agudelo C.R, Srnec R., Radvan M., Doubek J. Perzistující ductus arteriosus u šesti štěňat feny s dilatací – volvulem žaludku v graviditě.
U gravidní feny rhodeského ridgebacka byly provedeny dvě laparotomie. První pro dilataci a torzi žaludku a druhá z důvodu splenektomie. Z použitých léčiv byla aplikována jediná látka s potenciálním rizikem malformace plodu, a to enrofloxacin po dobu deset dní, od 15. do 25. dne gestace. Živě se narodilo osm štěňat (5 ♂, 3 ♀). Z tohoto počtu byl diagnostikován perzistující ductus arteriosus (PDA) u šesti štěňat (5 ♂, 1 ♀), přičemž tři štěňata měla ještě přidruženou kombinovanou aortální vadu s převahou stenózy. Na přání majitelky byla provedena korekce vady u všech štěňat (54. den p.p., 5,5 kg). Byla provedena levostranná torakotomie ve 4. interkostálním prostoru; 3 x byl proveden uzávěr PDA cévní svorkou, 2 x ligací nevstřebatelným vláknem. V jednom případě u štěněte se symptomy srdečního selhání došlo k exitu ještě před preparací duktu. Perioperační mortalita byla 16 % (jedno ze šesti). Jedno štěně bylo utraceno týden po operaci vzhledem k přetrvávání významné aortální stenózy s nepříznivou prognózou, jinak byl pooperační průběh bezproblémový.
Závěrem lze podle našich zkušeností konstatovat, že u gravidních fen podstoupivších velkou břišní operaci v první polovině gravidity lze předpokládat donošení plodů. Z tohoto důvodu je nutné se vystříhat použití potenciálně embryo- a fetotoxických látek, pokud to situace umožní. Vrh rizikových matek by měl být do 24 hodin po narození auskultačně vyšetřen a jedinci s kontinuálním srdečním šelestem by měli být echokardiograficky vyšetřeni a po potvrzení PDA buď léčení ibuprofenem, nebo indometacinem, či sledování a po dosažení operační hmotnosti by měla být provedena chirurgická či katetrizační uzávěra PDA.
SUMMARY
Scheer P., Brhelová E., Agudelo C. R, Srnec R., Radvan M., Doubek J. Patent ductus arteriosus in puppies of a bitch with dilation – a gastric volvulus during pregnancy.
A female Rhodesian ridgeback underwent two laparotomies during pregnancy. The first surgery was done due to gastric dilatation – volvulus and the second was a splenectomy because of splenic vein thrombosis. Enrofloxacin – the only teratogenic drug used – was administrated for ten days (15 – 25th day after mating). Eight pups (5 ♂, 3 ♀) were delivered and patent ductus arteriosus was diagnosed in six of them (5 ♂, 1 ♀): three pups had additional aortic stenosis. By request of the owner, surgical intervention was performed in all dogs (54 day, 5,5 kg). The pups underwent lateral intercostal thoracotomy under general anesthesia and ligation of the ductus was performed. One dog with symptoms of heart failure died before finishing the correction of the ductus. Perioperative mortality was 16 % (one of six). One pup was euthanized one week after intervention because of severe symptomatic aortic stenosis. There were no other complications in the rest of the dogs. We conclude that in a pregnant bitch undergoing successful major abdominal surgery in the first half of pregnancy, normal gestation can be expected. Fetotoxic and embryotoxic drugs should be avoided. The litters must be evaluated by cardiac auscultation 24 hours after birth and the pups with a continuous cardiac murmur should be echocardiographic examined. Treatment PDA is possible using medications (ibuprofen or indomethacin) or can be closed by thoracotomic ligation or per-catheter occlusion.
Úvod
Ductus arteriosus (DA) je důležitou strukturou fetálního krevního oběhu. Jeho zrání s následnou uzávěrou řádově v desítkách hodin po narození je složitý proces modifikovaný aktivitou endokrinního systému. Přímý vliv na maturaci DA má prostaglandin E (PGE2). Myocyty stěny DA mají receptor (EP4) jenom pro PGE2 způsobující vazodilataci této části krevního řečiště. Jiné eikosanoidy (PGF2alfa, PGI2, tromboxan A2) normálně na myocytech DA receptory nemají.1,2
Dlouhodobá vazba a stimulace PGE2/EP4 je podkladem zrání duktu ve fetálním období a úspěšného uzávěru v perinatálním období. Uzávěr DA probíhá ve dvou fázích. V první fázi dochází ke kontrakci svaloviny duktu v důsledku vzestupu parciálního tlaku kyslíku a poklesu koncentrace PGE. V druhé fázi dochází k trvalé okluzi DA vazivovou přestavbou duktu. Nicméně aby byla vazivová přestavba možná, musí dojít již před porodem k vyzrání stěny duktu spojené se subendoteliální migrací a zmnožením buněk hladké svaloviny (SMCs) společně s nahromaděním kyseliny hyaluronové (HA) a redukcí obsahu elastinových vláken. Tato přestavba intimy DA je známkou zralosti duktu a jeho přípravy na trvalý uzávěr.1 Z toho vyplývá pestrá etiopatogeneze vzniku perzistentního DA (PDA).
Anamnéza
7letá fena rhodézkého ridgebacka plánovaně nakrytá 3. 3. 2008 a 5. 3. 2008 byla dne 9. 3. 2008 hospitalizována na VFU Brno pro dilataci a torzi žaludku s následnou laparotomií a chirurgickým řešením stavu. Pooperačně (10. 3. 2008) došlo k oběhové nestabilitě spojené s hypotenzí, anemií a hypoproteinemií. Tento stav byl léčen infuzí koloidů, krystaloidů a následně transfuzí plné krve. 11. 3. 2008 se objevila monomorfní komorová tachykardie kontrolovaná kontinuální infuzí lidokainem do rána 12. 3. 2008. Pacientka byla propuštěna z hospitalizace 17. 3. 2008. Druhý den (18. 3. 2008) pro zhoršení stavu, inapetenci, palpovatelnou splenomegalii a koliku byla rehospitalizována s nálezem splenomegalie s mnohočetnou trombózou. Byla provedena splenektomie. Spektrum použitých léčiv bylo následující: amoxicilin-klavulanát, butorfanol, enrofloxacin, hydroxyetylškrob (HES), kyselina askorbová, izofluran, lidokain, medetomidin, metoklopramid, metronidazol, ranitidin, sukralfát a krystaloidní roztoky.
Dne 2. 5. 2008 se narodilo živě osm štěňat (5 ♂, 3 ♀). Jednalo se o třetí vrh v pořadí. V prvním vrhu se narodilo šest a ve druhém sedm živých štěňat bez známé vrozené vady.
Status presens (Veterinární klinika MASCHEER):
Dne 20. 6. 2008 byl předveden vrh z důvodu preventivní imunoprofylaxe k základnímu klinickému vyšetření. Majitelka neuváděla žádné odchylky od normy s výjimkou nižší dosažené hmotnost ve srovnání předchozími odchovy (průměr 5,5 kg vs. 6,5 – 7 kg). Poslechově byl u šesti štěňat (5 ♂, 1 ♀) auskultován kontinuální srdeční šelest. Echokardiograficky byl potvrzen perzistentní ductus arteriosus. U jednoho štěněte s nejnižší hmotností bylo signifikantní levostranné zvětšení spojené s ústupem kontinuálního šelestu a objevením se holosystolického šelestu v průběhu jednoho týdne od diagnostikované vady do plánovaného zákroku. Tři štěňata měla PDA společně s kombinovanou valvulární aortální vadou s převahou aortální stenózy, excentrickou remodelací levé komory a nízkou ejekční frakci LK.
Léčba
Vzhledem k předpokladu nehereditární vrozené srdeční vady a souhlasu majitelky byla provedena chirurgická korekce vady u všech postižených štěňat.
Zákrok byl proveden na Veterinární klinice MaSCHEER standardně z levostranné torakotomie v 4. mezižeberním prostoru. Anestezie byla indukována (0. minuta protokolu) i. m. v kombinaci medetomidin 0,025mg/kg + butorfanol 0,1 mg/kg, diazepam 0,5 mg/kg i. m. Za 10 minut byl i. m. aplikován ketaminhydrochlorid v dávce 5 mg/kg. Mezitím byla provedena toaleta rány a byl zajištěn periferní i. v. přístup. V 15. minutě protokolu byla po předchozím znecitlivění lidokainem (Xylocaine 10% spray) provedena intubace tracheální kanylou o vnitřním průměru 5.0 mm (Tetovo 5.0) a zahájena kontinuální infuze propofolem rychlostí 8 ml/h paušálně u všech štěňat. Pacient byl fixován v pravé boční poloze s podložením hrudníku zajišťujícím maximální roztažení mezižeberních prostorů. Po napojení na monitor vitálních funkcí byla provedena levostranná torakotomie ve 4. interkostálním prostoru standardním způsobem. Po otevření hrudní dutiny a zatlačení levé plíce kaudálně byla zahájena umělá plicní ventilace v PEEP režimu pomocí časově a objemově řízeného ventilátoru 40% kyslíkem. Nůžkami byla provedena incize mediastina nad dučejí a lokalizace a odtažení nervu vagu mírně dorzálně pomocí silonového návleku. Pak byla provedena izolace duktu tupou preparací disektorem. Ve třech případech s tenčí dučejí (3 mm v průměru) byla použita k uzávěru PDA kovová cévní svorka (Ethicon Ligaclip Erca, obr. 2, 3), ve dvou případech širší dučeje (6 a 8 mm v průměru) byl použit dvojitý podvaz pleteným silonem 6 EP. Torakotomická rána byla standardně uzavřena a při sutuře kůže byla odpojena ventilace a zastavena infuze propofolu. Celková doba otevření hrudníku nepřesáhla 25 minut a celková doba zákroku od doby indukce do ukončení sutury kůže nepřesáhla 70 minut. Celková doba intubace nepřesáhla 60 minut.
Operační výsledky
Štěně se symptomatickým levostranným selháním opakovaně fibrilovalo (komorová fibrilace) i po minimálním mechanickém kontaktu s perikardem či myokardem, což nakonec vyústilo v srdeční zástavu. Vzhledem k předpokládané další nepříznivé prognóze (patrně již fixovaná plicní hypertenze) a po dohodě s majitelkou jsme neprováděli resuscitaci. U ostatních pacientů byl průběh operace bezproblémový. Pooperační péče zahrnovala antibiotickou clonu potencovaným amoxicilinem a jedinou aplikaci kyseliny tolfenamové.
U třech štěňat rekonvalescence probíhala bez komplikací a 10. den bylo provedeno vytažení intradermálního stehu a echokardiografická kontrola. U dvou štěňat došlo 2. pooperační den k ruptuře intradermálního stehu a dehiscenci proximální třetiny rány. Resutura byla zajištěna kovovými svorkami (Tohamed Skin Stapler) z jejich vytažením 10. den po sutuře. V den odeslání do redakce (2. 3. 2009) byli všichni úspěšně operování pacienti včetně matky živí.
Diskuse
Incidence persistentního ductus arteriosus (PDA) patří u psů z pohledu vrozených vývojových vad srdce k častějším. Najman a spol. uvádějí 19 % záchyt PDA ze všech diagnostikovaných vrozených srdečních vad (VSV) na svém pracovišti.3 Podobné číslo uvádí i Tidholm, který v skupině 151 psů s vrozenou srdeční vadou nalezl 11 % psů s PDA což byla 4 nejvyšší četnost ze všech VSV.4 Kittleson a Kienle uvádějí incidenci 3,1 PDA na 1000 vyšetřených psů a 0,3 na 1000 vyšetřených koček v podmínkách Kalifornské univerzity v Davisu.5 Jones a Buchanan uvádějí prevalenci PDA u koček 0,2 a u psů 4,7 na 1000 vyšetřených pacientů na Pensylvánské univerzitě.6 I z pohledu naší praxe lze považovat PDA za jednu ze tří nejčastějších vrozených vad srdce a velkých cév u psů.
Obecně je u predisponovaných plemen považován za vadu dědičnou s opakovaně potvrzenou dědivostí. K plemenům s predispozicí obvykle patří miniatruní plemena - trpasličí a toy pudl, šeltie, maltézský pinč, yorkšírský terier, jezevčík a jejich kříženci. Z větších plemen je to německý ovčák, špringeršpaněl, rotvajler, americký kokršpaněl; vada je relativně častá u telat a raritní u koní.5,7
U pacientů s PDA je uváděn přirozený úhyn až 64 % v průběhu roku po diagnostikování vady, v kontrastu s 8% mortalitou chirurgicky léčených pacientů.8 Tato vysoká mortalita spontánního průběhu PDA je jistě zkreslena dobovou úrovní farmakoterapie (v roce 1976 dostupný jenom digoxin a kličková diuretika). Benefit uzávěru dučeje je nespochybnitelný a kromě kontraindikovaného pravolevého zkratu lze za zlé prognostické parametry považovat již jenom hmotnost nad 23 kg a věk vyšší dvou let.8
Jak již bylo uvedeno v úvodu, kritických momentů pro vznik vady je více a náš verdikt o etiologii by měl být objektivně opatrný, zejména se zřetelem dalšího použití informací majitelem ve vztahu k chovateli (tab. 1). Taktéž záchyt vady ve veterinární praxi je ovlivněn minimální peripartální péčí o novorozence z jasně objektivních důvodů (např. cizí pachy a stresování matky mohou vést k odmítnutí vrhu či agalakcii). Z toho důvodu odhalíme jenom jedince s vadou slučitelnou se životem, resp. hemodynamicky středně a mírně významnou vadu. Ve veterinární medicíně malých zvířat je minimum seriozních studií sledujících příčiny peripartální mortality mláďat. Skupina kolem Nielena a van der Gaaga studovala mortalitu u celkem 414 vrhů boxerů s celkem 2629 narozenými štěňaty. Z celkového počtu uhynulo (spontánně nebo eutanazií) do 50. dne p. p. 571, tj. 21,7 % štěňat, z čehož bylo 147 (tj. 25 % z uhynulých) mrtvě narozených. Analýza příčin není precizní a nelze z ní vyjma eutanazie z důvodu bílé barvy vyvodit další závěry.9
Z nehereditárních příčin perzistence DA můžeme v naších geografických podmínkách ignorovat výškovou hypoxii (ani porod feny na vrcholu Sněžky by neměl způsobit zvýšení incidence PDA). O to více ale stoupá význam jiných příčin peripartální hypoxické hypoxie - asfyxie novorozenců, hypoplazie plic, perzistentní fetální cirkulace.10-13 U lidí je novorozenecká mortalita ostře sledované téma a o data není nouze. Herdy et al. 1998 ve svém sdělení popisují data od 90 novorozenců s perinatální asfyxií (PA). Z pacientů s PA mělo PDA 22 %, 7 % mělo trikuspidální regurgitaci a plicní hypertenzi a 5 % mělo dyskinezi a dilataci levé komory, přičemž nebyl vyloučen souběh echokardiografických nálezů.10 Více než 20% incidence PDA naznačuje vazbu mezi PA a perzistencí duktu.
Druhou velkou skupinu tvoří hypoxie jiné etiologie, které nemají v patogenezi nízkou nabídku kyslíku ze strany vdechované směsi, výměny plynu v alveolech a/nebo změny struktury a funkce alveolokapilární membrány, tj. hypoxické hypoxie. Příčinou jiných hypoxií mohou být anémie a hemoglobinopatie či komplexní srdeční vady závislé na PDA. Anémie a hemoglobinopatie v peripartálním období mohou samozřejmě mít celou řadu příčin od infekce plodu, intoxikace až po defekt v tvorbě jak globinových řetezců, tak hemu.14 Obvykle jsou fatální a vedou k abortu nebo mrtvě narozenému plodu.
Vady závislé na PDA můžeme rozdělit do tří skupin. První skupinou jsou vady s plicní cirkulací závislou na duktu (např. atrezie plicnice s/nebo bez defektu mezikomorové přepážky, kritická stenóza plicnice), druhou skupinou jsou vady se systémovým oběhem závislým na duktu (např. kritická aortální stenóza, koarktace aorty, přerušení aortálního oblouku) a poslední skupinou jsou smíšené vady (např. transpozice velkých tepen).15,16
PDA může být kromě výše zmíněných vad asociovaný ještě s pseudotruncus arteriosus a Fallotovou tetralogií, ale asociace byly popsané jenom u koček.5 Společný výskyt s Fallotovou tetralogií se nazývá Fallotová pentalogie. Pro tyto vady je peripartální uzávěr PDA fatální a perzistence PDA umožní přežívání do odstavu nebo i déle. Serres a kol. popisují u skupiny psů s kvadrikuspidální aortální chlopní 50% výskyt PDA.17
Maturace DA je ovlivněna širokým spektrem faktorů umožňujícím solidní a permanentní uzávěru duktu. S jistotou lze tvrdit, že pokud má PDA genetický základ, tak se jistě v patogenezi objeví odchylka v přestavbě intimy zrajícího DA. Pro zrání intimy je nezbytná stimulace prostaglandinem E2 cestou jeho membránového receptoru EP4 jak v buňkách intimy, tak duktální medie. První možnou variantou poškození je porucha v stavbě EP4 receptoru. Indukované poškození genu pro EP4 u myší je spojeno s perinatální mortalitou spojenou s PDA u homozygotů s poškozenou alelou.18 Druhým mechanismem je porucha tvorby nebo vazby PGE na receptor EP4 v průběhu intauterinního vývoje. Za normálních okolností je v graviditě ve fetální krvi neustále přítomen PGE, což udržuje DA v otevřeném stavu. Součastně s tímto efektem dochází i k přestavbě intimy a zrání duktu (obr. X). Proto použití inhibitorů cyklooxygenázy (COX), stejně tak jako porucha tvorby COX1 nebo 2 u knockout myší v graviditě vede buď k uzavření duktu a smrti plodu, nebo k poruše maturace duktu a neschopnosti postpartálně duktus uzavřít.2,19-21
U popisovaného případu z analýzy použitých léčivých látek podezření padá na enrofloxacin. Inhibitory bakteriální gyrázy, kam skupina chinolonů včetně fluorochinolonů patří, mají řadu nežádoucích účinků. Jejich inhibiční vliv na růst pojiva i endotelu je znám.22-25 Uvedené efekty by mohly teoreticky způsobit poruchu maturace duktu. Samotný výrobce uvádí graviditu jako kontraindikaci, o níž jsme věděli, ale stav pacienta vyžadoval použití širokospektrého ATB i s rizikem toxicity pro plody. Naše pozorování pochopitelně není kauzálním důkazem o vlivu enrofloxacinu na perzistenci DA, nicméně měli jsme možnost sledovat identickou situaci u feny stejného plemene s dilatací-torzí žaludku řešenou na stejném pracovišti ve stejném stadiu gestace, která porodila 12 živých štěňat s negativním poslechem 24 hodin i 14 dní po narození u všech štěňat. Jediný rozdíl byl v absenci enrofloxacinu v léčbě.
Závěr
U gravidních fen podstoupivších velkou břišní operaci v první polovině gravidity lze podle našich zkušeností předpokládat úspěšné donošení plodů. Z tohoto důvodů je nutné se vystříhat použití potenciálně embryo- a fetotoxických látek v průběhu jak vlastního zákroku, tak pooperačně. Takovýto vrh by měl být do 24 hodin po narození auskultačně vyšetřen a jedinci s kontinuálním srdečním šelestem by měli být echokardiograficky vyšetřeni a v případě potvrzení PDA buď léčení ibuprofenem či indometacinem, nebo sledování a po dosažení operační hmotnosti by měla být provedena chirurgická či katetrizační uzávěra PDA.
Literatura:
1. Yokoyama, U. a kol. Chronic activation of prostaglandin receptor EP4 promotes hyaluronan-mediated neointimal formation in the ductus arteriosus. J Clin Incest 2006;116:3026-3034.
2. Ivey, K., Srivastava, D. The paradoxical patent ductus arteriosus. J Clin Incest 2006;116:2863-2866.
3. Najman, K. a kol. Aorto-pulmonální okénko: vada vzácná, však zákeřná. Veterinářství 2008;58:419-423.
4. Tidholm, A. Retrospective study of congenital heart defects in 151 dogs. J Small Anim Pract 1997;38:94-98.
5. Kittleson, M. D., Kiele, R. D. Small animal cardiovascular medicine. Mosby St. Louis 1998:603.
6. Jones, C. L., Buchanan, J. W. Patent ductus arteriosus: anatomy and surgery in cat. J Am Vet Med Assoc 1981;179:346-349.
7. Boon, J. A. Manual of veterinary echocardiography. Blackwell Publ., Oxford 2006:478.
8. Eyster, G. E. a kol. Patent ductus arteriosus in the dog: characteristic of occurrence and results of surgery in one hundred consecutive cases. J Am Vet Med Assoc 1976;168:435-438.
9. Nielen, A. L. a kol. Investigation of mortality and pathological changes in a 14-month birth cohort of boxer puppies. Vet Rec 1998;30:602-606.
10. Herdy, G. V. a kol. Perinatal asphyxia and heart probleme. Arq Bras Cardiol 1998;71:121-126.
11. Hoehn, T. a kol. Reversal of right-left shunt and permanent improvement of oxygenation by inhalation of nitrogen monoxide in a premature infant with lung hypoplasia and asphyxia. Z Geburtshilfe Neonatol 1997;201:105-107.
12. Pieri, D. a kol. Persistence of fetal circulation. Clinical and angiographic evaluation of two cases. Review of literature. G Ital Cardiol 1981;11:2211-26. (Abstrakt.)
13. Ranjit, M. S. Cardiac abnormalities in birth asphyxia. Indian J Pediatr 2000;67:529-532.
14. Silver, M. M. a kol. Tissue iron storage patterns in fetal hydrops associated with congestive heart failure. Pediatr Pathol Lab Med 1996;16:563-582.
15. Reddy, S. C., Saxena, A. Prostaglandin E1: first stage palliation in neonates with congenital cardiac defects. Indian J Pediatr 1998;65:211-216.
16. Tulisi, G. a kol. Prostaglandin E1 treatment in patent ductus arteriosus dependent congenital heart defects. J Perinat Med 2004;32:368-374.
17. Setřes, F. et al. Quadricuspid aortic valve and asssociated abnormalities in the dog: report of six cases. J Vet Cardiol 2008;10:25-31.
18. Schneider, A. a kol. Generation of conditional allele of the mouse prostaglandin EP4 receptor. Genesis. 2004;40:7-14.
19. Gittenberger-de Groot, A. C. a kol. Histologic studies on normal and persistent ductus arteriosus in the dog. J Am Coll Cardiol 1985;6:394-404.
20. DeReeder, E. G. a kol. Hyaluronic acid accumulation and endotelial cell detachement in intimal thickening of the vesel wall. The normal and genetically defective ductus arteriosus. Am J Pathol 1988;132:574-585.
21. DeReeder, E. G. a kol. Ultrastructural and immunohistochemical changes of the extracellular matrix during intimal cushion formation in the ductus arteriosus of the dog. Atherosclerosis. 1989;79:29-40.
22. Burkhardt, J. E. a kol. Immunochemistry of articular cartilage from immature beagles dogs dosed with difloxacin. Toxicol Pathol 1997;26:271-275.
23. Burkhardt, J. E. a kol. Morphologic and biochemical changes in articular cartilages of immature beagle dogs dosed with difloxacin. Toxicol Pathol 1992;20:246-252.
24. Gough, A.W a kol. Quinolone arthropathy – acute toxicity to immature articular cartilage. Toxicol Pathol 1992;20:436-439.
25. Stahlmann, R. a kol. Magnesium deficienty induces point cartilage lesions in juvenile rats which are identical to quinolone-induced arthropathy. Antimicrob Agents Chemother. 1995; 39:2013-2018.
Adresa autora:
MVDr. Peter Scheer, Ph.D.
66465 Malešovice 67
scheerp@seznam.cz
