J. KOLEVSKÁ, V. BRUNCLÍK
Fakulta veterinárního lékařství Veterinární a farmaceutické univerzity Brno
Veterinářství 2003;53:5–9.
SOUHRN
Kolevská J., Brunclík V. Progestiny – nový způsob terapie hyposomatotropismu u psa (kazuistika). Veterinářství 2003;53:5–9.
Práce popisuje případ feny německého ovčáka, u které byl ve 2,5 letech diagnostikován kombinovaný deficit somatotropního a tyreotropního hormonu. Diagnóza byla určena na základě typické klinické a laboratorní symptomatologie, pro jednoznačné potvrzení diagnózy byla stanovena koncentrace somatomedinu C (IGF 1) v séru. Byla zahájena terapie medroxyprogesteronacetátem (Depo-promone®) s. c. v třítýdenních intervalech a L-tyroxinem (Letrox®) p. o. denně. Po třech měsících léčby byly patrné první známky růstu srsti, do pěti měsíců došlo k obnově tělního pokryvu. V průběhu sedmiměsíční terapie byly pravidelně monitorovány koncentrace IGF 1, koncentrace inzulinu (s ohledem na diabetogenní účinek progestinů) a běžný biochemický a hormonální profil. U IGF 1 došlo v průběhu léčby k normalizaci koncentrací, koncentrace inzulinu nepřesáhly 22,8 mIU/l, koncentrace glukózy nepřesáhly 7,5 mmol/l, koncentrace celkového tyroxinu a tyreotropního hormonu se rovněž dostaly do rámce referenčního rozmezí. Práce rozebírá výhody a rizika terapie progestiny.
SUMMARY
Kolevská J., Brunclík V. Progestiny – nový způsob terapie hyposomatotropismu u psa (kazuistika). Veterinářství 2003;53:5–9.
Hyposomatotropismus patří mezi vzácné endokrinopatie, se kterými se setkáváme zejména u německých ovčáků a jejich kříženců. Byl prokázán autosomálně recesivní podklad dědičnosti tohoto onemocnění.1,2 Dříve se za příčinu klinických symptomů pokládala tlaková atrofie předního laloku hypofýzy vyvolaná cystou Rathkeho výchlipky. V poslední době však bylo prokázáno, že u některých německých ovčáků se vyskytují pouze velmi malé cysty, které nemohou tlakovou atrofii způsobit.3,4 Je proto pravděpodobnější, že primární příčinou hyposomatotropismu je selhání diferenciace buněk anteriorního laloku hypofýzy v jejich normální trofickou a hormonálně sekreční aktivitu.1 Cysty vznikají v důsledku defektního metabolismu sekundárně.
Hlavními klinickými symptomy onemocnění jsou postupné zaostávání v růstu a kožní změny (přetrvávání lanuga, ztráta srsti).5,6 Po prvním roce života se často připojují i deficity ostatních adenohypofyzárních hormonů (TSH, ACTH) a klinicky dominuje apatie, nižší aktivita, inapetence. Bez adekvátní terapie zvířata zpravidla hynou do věku pěti let na chronické renální selhání.7
Klasická terapie onemocnění somatotropním hormonem (STH) je sice možná, ale má řadu úskalí. Homologní STH není k dispozici.5,7 Studie s heterologním STH prokázaly zvýšení růstu sekundárních chlupů, avšak efekt na zvýšení růstu chlupů primárních byl malý.2 Kromě toho je při terapii heterologním STH velmi častá produkce autoprotilátek,5-7 s čímž souvisí při delší době léčby neefektivita tohoto postupu. Další nevýhodou je značná finanční náročnost.
V roce 1994 bylo poprvé prokázano, že STH se může stimulačním vlivem progesteronu tvořit rovněž v epitelu duktů mléčné žlázy.8 Jako alternativní metoda terapie hyposomatotropismu stojí zejména v poslední době celosvětově v popředí zájmu léčba syntetickými progestiny. Práce popisuje případ 2,5leté feny německého ovčáka s hyposomatotropismem, která byla úspěšně léčena medroxyprogesteronacetátem (Depo-promone®). Práce rovněž rozebírá výhody a rizika tohoto způsobu terapie.
Popis případu
V únoru 2002 byla na Kliniku chorob malých zvířat VFU Brno předvedena 2,5letá čistokrevná fena německého ovčáka o hmotnosti 10,5 kg s progresivní symetrickou alopecií. Podrobnější anamnézou jsme zjistili, že problémy nastaly u feny zhruba ve věku tří měsíců, zpočátku perzistovala štěněcí srst, poté nastala postupná ztráta srsti prakticky po celém těle kromě hlavy. Kromě toho fena významně zaostávala v růstu. Ve stáří šesti měsíců, kdy si ji majitelé přivezli, byla její velikost podstatně menší ve srovnání s ostatními sourozenci ve vrhu, ve stáří jednoho roku byla o více než polovinu menší. Zhruba v jednom roce života byla u feny provedena ovariohysterektomie pro perzistentní (dva měsíce trvající) estrus. Po operaci majitelé zaznamenali krátkodobé (měsíc trvající) zlepšení stavu (mírné zarůstání), poté nastala další progrese onemocnění. Z dalších anamnestických údajů majitelé uváděli, že od čtrnácti měsíců se postupně zhoršuje i celkový stav psa, progredují příznaky apatie a inapetence. V době, kdy byla fena předvedena k vyšetření, jsme konstatovali trpasličí vzrůst a klinickým vyšetřením zjistili symetrickou, prakticky celotělovou alopecii (s výjimkou hlavy), brachygnatii, apatii a špatný výživný stav (viz obr. 1 – 4).
Krevní obraz byl v normě, v diferenciálním rozpočtu jsme prokázali mírnou eozinofilii 1,080 x 109/l; v biochemickém profilu jsme zjistili hraniční hypercholesterolemii (7,26 mmol/l) a mírnou elevaci močoviny (11,5 mmol/l). Hormonálním vyšetřením jsme prokázali snížení koncentrace celkového i volného tyroxinu (tT4
Diagnóza byla uzavřena jako panhypopituitarismus, konkrétně se jednalo u tohoto pacienta o kombinovaný deficit somatotropního a tyreotropního hormonu. Jako k alternativní možnosti terapie hyposomatotropismu jsme přistoupili k podávání syntetického progestinu – medroxyprogesteronacetátu v dávce 5 mg/kg ž. hm. ve třítýdenních intervalech s. c. Vzhledem k současně diagnostikované sekundární hypotyreóze byl pacient rovněž substituován L-tyroxinem (Letrox®) v počáteční dávce 20 μg/kg ž. hm. 2x denně p. o. Dávka L-tyroxinu byla upravována na základě stanovování koncentrace tT4 v séru čtyři hodiny po podání ranní dávky a výsledně se pohybovala okolo 30 μg/kg ž. hm. 2x denně. Intervaly a dávka medroxyprogesteronacetátu byly v úvodu zvoleny podle terapeutického postupu podle Kooistry a kol. a dále byly korigovány na základě monitorování koncentrace IGF 1.
S ohledem na diabetogenní efekt progestinů jsme v průběhu celé terapie monitorovali u psa jak základní biochemický profil (se zaměřením na hladiny glukózy), tak koncentrace inzulinu (sledování inzulinové rezistence). V dubnu (dva měsíce po zahájení léčby) koncentrace glukózy i inzulinu mírně přesahovaly horní hranice referenčního rozmezí (glukóza 7,5 mmol/l, inzulin 22,8 mIU/l), poté došlo k jejich normalizaci a dále se pohybovaly v rámci referenčního rozmezí. Koncentrace obou sledovaných parametrů dosahovaly v průběhu celé terapie rozmezí: glukóza 5,3 – 7,5 mmol/l; inzulin 4,3 – 22,8 mIU/l (viz grafy 2 a 3). Rovněž opakovaným sledováním koncentrací IGF 1 jsme zaznamenali jejich zvýšení a normalizaci, po subnormálních hodnotách před zahájením léčby (56 ng/ml) se po podání medroxyprogesteronacetátu pohybovaly v rozmezí 129 – 225 ng/ml (viz graf 1). V průběhu sedmi měsíců, které doposud uplynuly od zahájení léčby, jsme nezaznamenali žádné vážnější komplikace. Fena vykazovala po třech měsících léčby první zlepšení (živé chování, ztráta inapetence, objevily se první náznaky zarůstání – viz obr. 5, 6). Po pěti měsících došlo k obnově tělního pokryvu (obr. 7, 8). Jednou byla fena léčena pro jednostrannou purulentní otitis externa. Doposud jsme nezaznamenali žádné klinické příznaky případného hypersomatotropismu.
Diskuse
Hyposomatotropismus je zapříčiněn selháním produkce somatotropního hormonu v předním laloku hypofýzy. Často se vyskytuje společně s jinými endokrinopatiemi, které jsou důsledkem nedostatečné produkce i ostatních adenohypofyzárních hormonů1,6 (sekundární hypotyreóza, sekundární hypoadrenokorticizmus). Hlavní etiologickou příčinou tohoto stavu je neadekvátní trofická a hormonálně sekreční aktivita buněk anteriorního laloku hypofýzy. Tyto buňky secernují osmoticky aktivní materiál, který se stává reziduálním obsahem Rathkeho výchlipky a sekundárně vzniká cysta.1,3,4 Terapie hyposomatotropismu byla ještě v nedávné době možná pouze somatotropním hormonem.
V roce 1994 Mol et al. poprvé prokázali, že somatotropní hormon je produkován na základě stimulace progesteronem rovněž v epitelu duktů mléčné žlázy.8 Zvýšení produkce STH vlivem progestinů je provázeno také zvýšením koncentrace IGF 1, který je z tohoto důvodu vhodným markerem léčby.9,10 U dospělých německých ovčáků se referenční rozmezí pro koncentrace IGF 1 pohybuje v rozmezí 280 ± 23 ng/ml, u štěňat jsou koncentrace IGF 1 ještě vyšší.11 Existuje i značná plemenná variabilita, u malých plemen jsou referenční rozmezí pro IGF 1 udávána nižší.12 U psů s hyposomatotropismem jsou koncentrace IGF 1 signifikantně snížené pod 100 ng/ml. Úspěšnost léčby lze sledovat samozřejmě i stanovováním koncentrace STH, ale je to méně vhodné, protože STH se uvolňuje pulzní sekrecí, jejíž peaky jednotlivými odběry jen těžko zachytíme.11 Navíc je zapotřebí homologní RIA set pro psí STH.
Syntetické progestiny byly poprvé použity k terapii hyposomatotropismu u psa v roce 1998,11 kdy Kooistra et al. zaznamenali výrazné zlepšení klinického stavu (u dvou případů) po podání medroxyprogesteronacetátu. Medroxyprogesteron acetát podávali zpočátku v třítýdenních, po úpravě koncentrací IGF 1 v šestitýdenních intervalech v dávce 5 mg/kg ž. hm. s. c. Tento terapeutický postup použili u jednoho šestiměsíčního psa a u jedné devítiměsíční feny. U obou zaznamenali po devíti týdnech od zahájení léčby růst srsti, u feny došlo ke kompletní obnově tělního pokryvu v průběhu šesti, u psa v průběhu čtrnácti měsíců. Komplikace v průběhu léčby zaznamenali následující: U feny se za deset měsíců od započetí léčby rozvinula glandulárně cystická hyperplazie endometria, u obou zvířat byly problémem opakující se povrchové pyodermie, u psa se po dvou a půl letech od zahájení léčby objevily příznaky hypersomatotropismu (interferovaly se zvýšením koncentrace IGF 1 nad hranice referenčního rozmezí). Zvířata v uvedené studii byla sledována po dobu 3 (pes) – 5 (fena) let a na konci tohoto období se jevila zcela zdráva.11
K podobným výsledkům dospěli ve své studii i Knottenbelt and Herrtage, kteří léčili tři německé ovčáky (dvě feny a jednoho psa ) s hyposomatotropismem proligestonem v dávce 10 mg/kg ž. hm. (Delvosteron) s. c. v třítýdenních intervalech.2 Mezi komplikace uváděné v této studii patřily rovněž vznik glandulárně cystické hyperplazie endometria, opakované povrchové pyodermie (provázené pruritem) vznik hypersomatotropismu.2
V našem případě jsme žádné vážnější komplikace u feny nezaznamenali. Jednou byla léčena pro jednostrannou otitis externa, recidivu jsme nezaznamenali. Do tří měsíců fena začala zarůstat, do pěti měsíců došlo ke kompletní obnově tělního pokryvu. Klinické zlepšení korelovalo se vzestupem koncentrací IGF 1, které se v průběhu léčby dostaly do referenčního rozmezí. Vzhledem k diabetogennímu účinku progestinů jsme v průběhu celé léčby monitorovali i koncentrace glukózy a inzulinu. Ty se po dvou měsících léčby pohybovaly mírně nad horní hranicí referenčního rozmezí, poté však beze změny dávky medroxyprogesteron acetátu došlo k jejich normalizaci, která se udržovala v průběhu celé léčby. Výhodou u tohoto pacienta rovněž bylo, že ovariohysterektomie byla provedena před započetím léčby. Proto nemohlo dojít k jedné z nejzávažnějších komplikací léčby progestiny – vzniku glandulárně cystické hyperplazie endometria. Fakt, že jsme u feny nezaznamenali opakující se pyodermie ani vznik hypersomatotropismu, může souviset se skutečností, že studie byla hodnocena v kratším časovém intervalu než u Kooistry.11
Dalším z možných nežádoucích účinků, které mohou progestiny navodit (vzhledem k jejich vysoké afinitě ke glukokortikoidovým receptorům), je suprese činnosti hypotalamo-hypofyzárně-adrenální osy.13 Vznik Cushingova syndromu po podání progestinů byl popsán jak u lidí,14 tak u psů.15,16 V naší studii ani u ostatních publikovaných případů však nebyl vznik Cushingova syndromu při léčbě hyposomatotropismu popsán.
Přesný mechanizmus, jakým dochází při terapii progestiny k rekurentním pyodermiím, není rovněž doposud přesně znám. Předpokládá se, že svůj vliv zde může sehrávat zvýšení glukokortikoidové aktivity,13 která může být příčinou přítomnosti abnormální kožní mikroflóry nebo může docházet k alteraci lipidové vrstvy kůže. Pruritus může být rovněž projevem hypersenzitivní reakce vůči progestinům.
Shrneme-li tedy případné vedlejší účinky léčby progestiny, lze říci, že bezesporu k nejzávažnějším komplikacím patří možný vznik diabetes mellitus a vznik glandulárně cystické hyperplazie endometria u fen. Srovnáme-li tato rizika s možnou terapií somatotropním hormonem, je třeba si uvědomit, že riziko vzniku diabetes mellitus se nijak neliší. Navíc ani v jedné studii, včetně této, nebyl vznik diabetes mellitus při léčbě progestiny popsán. Další vážné a časté komplikaci u fen, glandulárně cystické hyperplazii endometria, můžeme předejít ovariohysterektomií před zahájením léčby. Ostatní vedlejší účinky, např. recidivující povrchové pyodermie, jsou terapeuticky dobře zvládnutelné a nejsou život ohrožující. Rovněž případný vznik hypersomatotropismu lze korigovat změnou dávky a intervalem podávání progestinu. Neméně podstatným argumentem je i finanční nenáročnost tohoto způsobu terapie. Na základě těchto faktů se nám jeví léčba syntetickými progestiny jako vhodná a efektivní alternativa terapie hyposomatotropismu.
Závěr
Práce popisuje případ 2,5leté feny německého ovčáka s diagnostikovaným kombinovaným deficitem somatotropního a tyreotropního hormonu, u které byla použita terapie syntetickým progestinem medroxyprogesteron acetátem (Depo-promone®) a L-tyroxinem (Letrox). Práce rozebírá výhody a rizika tohoto způsobu terapie a srovnává je se standardní terapií somatotropním hormonem.
Literatura:
1. Kooistra H. S., Voorhout G., Mol J., Rijnberk A.: Combined pituitary hormone deficiency in German shepherd dogs with dwarfism. Domest Animal Endocrinol 2000;17:177-190.
2. Knottenbelt C. M., Herrtage M. E.: Use of proligestone in the management of three German shepherd dogs with pituitary dwarfism. J Small Anim Pract 2002;43:164–167.
3. Haman F., Kooistra H. S., Mol J. A., Gottschalk S., Bartels T., Rijnberk A.: Pituitary function and morphology in two German shepherd dogs with congenital dwarfism. Vet Rec 1999;144:644–666.
4. Wileberg P., Kastruj K. W., Andersen E.: Pituitary dwarfism in German shepherd dogs: studies on somatomedin aktivity. Nord Vet Med 1975;27:448–454.
5. Rijnberk A.: Hypothalamus-pituitary system. In: Clinical Endocrinology of Dogs and Cats. Dordrecht; Kluwer Academic Publishers, 1996:11-34.
6. Feldman E. C., Nelson R. W.: Disorders of growth hormone. In: Canine and Feline Endocrinology and Reproduction. Philadelphia; W. B. Sanders Comp., 1996:38–66.
7. Svoboda M., Doubek J., Raška V.: Hyposomatotropismus. In: Svoboda M., Doubek J. (Eds.): Endokrinologie psa a kočky. Brno; ČAVLMZ, 1998:90–94.
8. Mol J., Selman P. J., Rutteman G. R., Van Garderen E., Rijnberk A.: Progestin-induced growth hormone excess in the dog originates in the mammary gland. Endocrinology 1994;134: 287-292.
9. Mol J. A., Selman P. J., Sprang E. P., Van Neck J. W., Oosterlaken-Dijksterhuis M. A. Progestin-induced hypersecretion of growth hormone: an introductory review. J Reprod Fert. (Supplement) 1997; 51:339–344.
10. Mol J. A., Van Garderen E., Rutteman G. R., Rijnberk A.: New insights in the molecular mechanism of progestin-induced proliferation of mammary epithelium: induction of the local biosynthesis of growth hormone (GH) in the mammary gland of dogs, cats and humans. J Steroid Biochem Molec Biol 1996;57:67–71.
11. Kooistra H. S., Voorhout G., Selman P. J., Rijnberk A.: Progestin-induced growth hormone production in the treatment of dogs with congenital GH deficiency. Domest Anim Endocrinol 1998;15:93–102.
12. Eigenmann J. E., Zanesco S., Arnold U., Froesch E. R.: Growth hormone and insulin-like growth factor I in German shepherd dwarf dogs. Acta Endocrinol 1984;105:289–293.
13. Selman P. J., Wolfswinkel J., Mol J. A.: Binding specifiky of medroxyprogesterone acetate and proligestoge for the progesterone and glucocorticoid receptor in the dog. Steroids 1996;61:133–137.
14. Wilemse P. H. B., Dikkeschei L. D., Tjabbes T., Vanveelen H., Sleijfer D. T. Adrenal steroids as parameters of the bioavailability of Ma and MPA. Eur J Cancer 1990;26:359–362.
15. Selman P. J., Mol J. A., Rutteman G. R., Rijnberk A.: Progestin treatment in dog: Effects on the hypothalamic-pituitary-adrenocortical axis. Eur J Endocrinol 1994;131:422–430.
Práce byla hrazena z výzkumného záměru MŠMT č. 161 700 002.
Adresa autora:
MVDr. Jana Kolevská, PhD.
Klinika chorob malých zvířat
FVL VFU Brno
Palackého 1 – 3
612 42 Brno
e-mail: kolevskaj@email.cz
