V humánní medicíně existuje mnoho důkazů, podporujících nutnost úpravy dávky léčiv u pacientů se srdečním selháním, jaterním selháním a renální insuficiencí, ve veterinární medicíně naopak takové studie chybí. Ve článku jsou uvedeny situace, u kterých by se měly upravovat dávky léčiv.
Při srdečním selhání vede snížený srdeční výdej k přednostnímu toku krve do mozku a srdce, což může zvyšovat kardiotoxicitu (arytmie) a CNS toxicitu (centrální nausea) digoxinu. Snížený srdeční výdej dále vede k prerenální azotemii, vyžadující snížení léků, vylučovaných ledvinami, jako je enalapril, furosemid a digoxin. Naopak benazepril, který prochází i hepatickou klírens, nevyžaduje úpravu dávky při mírné až střední azotemii. Přítomnost gastrointestinálního edému při pravostranném selhání srdce může vést k nevyzpytatelné absorpci některých perorálních přípravků, navíc bude sníženo krvení subkutánních tkání z důvodu periferní vasokonstrikce. Při akutním selhání je proto vhodnější intravenózní nebo intramuskulární aplikace léčiv. Léky, používané v kardiologii mají mnoho možných interakcí - kompetice při eliminaci, snižování účinku nebo změna účinku. Například enalapril a spironolakton mohou v kombinaci vést k hyperkalemii z důvodu zvýšené inhibice aldosteronu, diltiazem a propanolol v kombinaci mohou vést k AV blokádě a bradykardii.
U lidí se zánětlivým onemocněním jater bez cirhózy je poměrně dobře zachována schopnost jaterní metabolizace léčiv. Při cirhóze nebo těžké dysfunkci jater ale neprobíhá metabolizace správně, na základě znalostí z humánní medicíny by se měly redukovat dávky léčiv i u veterinárních pacientů s těžkým onemocněním jater (např. akutní lipidóza, nekróza nebo cirhóza). Redukovány by měly být při jaterním selhání dávky propranololu, metronidazolu, chloramfenikolu a benzodiazepinů. U lidí se dávky snižují o 25-50 % normální doporučené dávky. Pokud se objeví nechutenství nebo neurotoxicita u metronidazolu, lze podávat pro zmírnění encefalopatie laktulózu. Pro terapii systémových anaerobních infekcí je vhodné nahradit metronidazol amoxicilin klavulanátem.
Častou komplikací jaterní insuficience je hypoalbuminemie, což může zvyšovat účinnost vysoce vázaných léků, jako jsou nesteroidní antiflogistika a benzodiazepiny. U koček je ascites při jaterním onemocnění vzácný, ale bývá u psů s portální hypertenzí v důsledku cirhózy nebo fibrózy, léčiva rozpustná v tucích se do takové ascitické tekutiny nedistribuují. Pro výpočet dávky takových léčiv (propofol, fentanyl, vitamin K) je třeba od tělesné hmotnosti odečíst váhu odhadované ascitické tekutiny. Ve vodě rozpustné léky se do ascitické tekutiny distribuují, pokud nemají vysokou vazbu na proteiny, pro výpočet dávky např. aminoglykosidů se použije celková hmotnost pacienta včetně ascitické tekutiny.
Pro úpravu dávek při renálním selhání u psů a koček je pouze několik málo studií, u azotemických lidských pacientů se jako měřítko pro úpravu dávek používá klírens kreatininu, což se u psů a koček většinou nestanovuje. Redukce dávek se provádí u hodnot nižších než 0,7-1,2 ml/min/kg (závisí na konkrétním léku), což odpovídá hodnotám kreatininu v séru přibližně 220-310 umol/l (u koček). Úprava dávky může spočívat v jejím snížení při stejných intervalech podání nebo v podání stejné dávky v delších intervalech nebo v kombinaci obojího. Léčiva, vyžadující redukci dávek jsou především ty s relativně nižší bezpečnostní rezervou, primárně vylučované ledvinami nebo je-li jimi vylučován aktivní metabolit. Peniciliny jsou ledvinami vylučovány, ale toxicita je nepravděpodobná, snížit dávku je však zřejmě vhodné. Cefalosporiny (cephalothin, cefazolin) mohou být při vysokých dávkách na zvířecích modelech nefrotoxické, takže snížení dávek bude zřejmě důležité, cephalothin může být nefrotoxický v kombinaci s gentamycinem u starších lidí, takže by se tato kombinace neměla u starších pacientů používat. Většina fluorochinolonů je vylučována ledvinami, zejména dávka enrofloxacinu u koček s renální insuficiencí by měla být upravena. I když není popsána optimální metoda, doporučuje se prodloužení intervalu podávání, což maximalizuje peak koncentrace. Doporučeny jsou fluorochinolony s nižším nefrotoxickým potenciálem (pradofloxacin, marbofloxacin nebo orbifloxacin). Aminoglykosidy působí nefrotoxicky v závislosti na dávce, u azotemických pacientů by se pokud možno neměly podávat vůbec a měly by se nahradit jiným antibiotikem s gramnegativním spektrem (marbofloxacin, orbifloxacin, ticarcilin, cefotetan) s patřičnou úpravou dávky. Pokud jsou aminoglykosidy nezbytné, je nutné nejprve pacienta rehydratovat a vždy podávat současně infuzní terapii. Použití amikacinu v dávce 15 mg/kg s. c. jedenkrát denně je u koček zřejmě méně nefrotoxické než užití gentamycinu. Je vhodné monitorovat tubulární poškození denním vyšetřováním močového sedimentu, gentamycin se nesmí použít v případech obstrukce močových cest a nesmí se podávat současně s furosemidem nebo nesteroidními antiflogistiky. Obecně se nedoporučuje terapie aminoglykosidy delší než pět dnů.Oxytetracykliny mohou působit nefrotoxicky (posáno u psů), doxycyklin se rizikový nejeví. Tetracykliny ale mohou zvyšovat hladinu BUN nezávisle na poškození ledvin z důvodu katabolismu proteinů, jedná se o reverzibilní děj. Při některých rezistentních infekcích je indikován chloramfenikol, u koček je minimálně 25% vylučován nezměněn močí, proto by se neměl u koček s renální insuficiencí používat, nebo monitorovat pravidelně krevní obraz (leukopenie). Potencované sulfonamidy je také třeba podávat u azotemických pacientů obezřetně kvůli snížené renální klírens a snížené vazbě na proteiny, především u sulfadiazinu je třeba snížit dávku, jelikož jde o nejméně rozpustný sulfonamid, především v kyselé moči (u dehydratovaných lidských pacientů mohou precipitovat krystaly léčiva v renálních tubulech a vést k hematurii až tubulární obstrukci). Při použití sulfonamidů je třeba vždy zajistit hydrataci, správně dávkovat a zabránit požití acidifikátorů moči.Furosemid je třeba u azotemických pacientů dávkovat obezřetně a jen u nutných indikací (kongestivní selhání srdce), je třeba pečlivě monitorovat hydrataci, hypokalemii a zhoršení azotemie. H2 blokátory (cimetidin, ranitidin, famotidin) jsou vylučovány ledvinami, u starších lidí se sníženou glomelurální filtrací mohou vést k poruchám CNS (mánie, zmatení), dávkování u zvířat by tedy mělo být upraveno. Metoklopramid je též vylučován ledvinami, byly popsány příznaky tremoru a ataxie při infuznm podání azotemickým pacientům, lépe jsou tolerovány nižší dávky.
Benazepril je u azotemických psů a koček preferovaný oproti enalaprilu, není plně závislý na vylučování ledvinami a při mírné azotemii není nutné upravovat dávku. Jakýkoliv ACE inhibitor ale může ovlivnit glomerulární filtraci, pokud dojde k systémové hypotenzi. U pacientů, medikovaných ACE inhibitory je třeba monitorovat (v úvodu po týdnu, následovně po 1-3 měsících dle klinického stavu) krevní tlak, BUN, kreatinin a elektrolyty. Selektivní beta-1 blokátor atenolol je také vylučován ledvinami, u lidí se střední až těžkou renální insuficiencí je dávka redukována, obdobně se doporučuje snížit dávku i u psů a koček za současného monitoringu srdeční frekvence a krevního tlaku.
Nesteroidy mají na glomerulární filtraci negativní vliv, pokud pacient s renálním selháním vyžaduje analgesii, je lepší volbou buprenorfin nebo tramadol. Pokud je třeba protizánětlivý efekt, použije se opatrné dávkování a monitoruje se dehydratace, nechutenství a zvýšení BUN a kreatininu. Coxiby mají stejný nežádoucí renální potenciál jako neselektivní nesteroidy a nejsou tedy bezpečnější při renálním selhání. Možnosti managementu artritidy při renálním selhání zahrnují speciální dietu, obohacení o omega-3 mastné kyseliny, fyzikální terapii, případně akupunkturu.*
TREPANIER, L. A. Drug dose adjustment for disease. In: Proceedings of the LAVC, Apr 22-25, Lima, Peru 2014.
Z anglického originálu přeložila MVDr. Jolana Snížková
