Grundy SA, Barton C. Influence of drug treatment on survival of dogs with immune-mediated hemolytic anemia: 88 cases (1989-1999). J Am Vet Med Assoc 2001;218:543-546.
Terapie imunitně zprostředkované hemolytické anémie (IMHA) je složitý problém, který často vyžaduje použití kombinace imunomodulačních léků. Pokroky v léčebných postupech rozšiřují terapeutické možnosti a zahrnují přípravky jako azatioprin, cyklosporin nebo intravenózní podávání humánního gama globulinu (hIVIG). Popisovaná vysoká míra mortality ukazuje, že běžné terapeutické protokoly nejsou ideální. V současné době nejsou k dispozici dostatečné literární informace, které by jasně dokumentovaly pozitivní souvislosti mezi jednotlivými léky a přežíváním pacientů. Přes vývoj nových léčebných protokolů IMHA u psů není v literatuře popisováno následné snížení mortality. Navíc vysoká cena některých léků činí jejich používání obtížným.
Cílem studie bylo a) zhodnocení souvislostí mezi používanými léčebnými postupy pro IMHA a přežíváním psů do chvíle propuštění z hospitalizace, b) posouzení cenových relací léků ve vztahu k úspěšnosti léčby (zjištění korelací mezi jejich používáním a pravděpodobností přežití pacienta).
Kritéria pro výběr případů: Byly prostudovány lékařské záznamy 124 psů s IMHA. Podmínkou zařazení do studie byla regenerativní anémie s hematokritem 0,30 a splnění minimálně jednoho z následujících kritérií: hemolýza (sférocytóza, hemoglobinémie), autoaglutinace po zředění fyziologickým roztokem, pozitivní výsledek Coombsova testu provedeného při teplotě 37 C. Záznamy o případech s identifikovatelnou základní nemocí jako lymfom nebo hemangiosarkom byly ze studie vyřazeny.
Postup: Byly zaznamenávány údaje o přežívání pacientů do okamžiku propuštění, o hematokritu při přijetí do hospitalizace, o autoaglutinaci, terapeutickém protokolu a byla zkoumána souvislost mezi uplatněným léčebným postupem a přežitím pacienta.
Výsledky: Glukokortikoidy - nejčastěji používaným lékem volby byl prednizon v dávce 1,9 mg/kg ž. hm. podávaný 2x denně perorálně. Jednomu psovi byl 1x denně intravenózně aplikován dexametazon v dávce 0,1 mg/kg ž. hm. Sedmnáct psů bylo léčeno pouze prednizonem; dvanáct z nich přežilo a bylo propuštěno (mortalita 29 %). Šesti psům byl aplikován prednizon a heparin; tři z těchto psů přežili a byli propuštěni (mortalita 50 %). Tři psi dostávali prednizon a roztok bovinního hemoglobinu; žádný z těchto psů nepřežil (mortalita 100 %).
Azathioprin byl použit jako doplňková léčba u 27 psů, a to v dávce 2,11 mg/kg ž. hm. podávané perorálně 1x denně. Pravděpodobnost přežití do propuštění nebyla v této skupině signifikantně odlišná od psů, kteří azatioprin nedostávali.
Danazol byl použit jako doplňková léčba u 16 psů. Dávka se pohybovala v rozmezí 3 mg/kg ž. hm. perorálně 2x denně až 12,5 mg/kg ž. hm. perorálně 2x denně; běžná dávka byla 7,2 mg/kg ž. hm. perorálně 2x denně. Pravděpodobnost přežití a propuštění nebyla v této skupině signifikantně odlišná od psů, kteří danazol nedostávali.
Cyklosporin byl použit jako doplňková léčba u 24 psů. Podávání zahrnovalo u tří psů konstantní intravenózní infuzi v dávce 0,24 mg/kg ž. hm./h, zbývající pacienti dostávali cyklosporin perorálně 1x denně v dávce 9,4 mg/kg ž. hm., nebo 2x denně v dávce 6,15 mg/kg ž. hm. Přežití do propuštění nebylo v této skupině signifikantně odlišné od psů, kteří cyklosporin nedostávali.
Humánní intravenózní imunoglobulin (hIVIG) sedm psů dostalo infuzi hIVIG v průměrné dávce 1 g/kg ž. hm. podanou během 4 - 24 hodin. Mortalita nebyla signifikantně spojena s léčbou hIVIG.
Cyklofosfamid byl použit jako doplňková léčba u 33 psů. Pravděpodobnost podání cyklofosfamidu byla dvojnásobná u psů, u kterých byla při vstupních vyšetřeních zjištěna autoaglutinace. Analýza u skupiny psů, kteří dostávali cyklofosfamid, nezjistila žádnou signifikantní souvislost mezi autoaglutinací a mortalitou; 22 z těchto pacientů dostalo cyklofosfamid pouze jednou v dávce 90 mg/m2 tělesného povrchu perorálně 1x denně; zbývajících 11 psů dostávalo cyklofosfamid déle než dva dny (průměrně čtyři dny) v dávce 75 mg/m2 perorálně 1x denně. Terapie cyklofosfamidem byla spojena se signifikantním zvýšením mortality.
Roztok bovinního hemoglobinu byl podán sedmi psům v dávce 16 ml/kg ž. hm. rychlostí 10 ml/kg ž. hm./h. V této skupině došlo k signifikantnímu zvýšení mortality, která dosáhla 100 %.
Kombinace imunosupresivních léků - 25 z 88 psů zahrnutých do studie dostalo prednizon samotný nebo v kombinaci s léky nesuprimujícími imunitní systém. Zbývající pacienti dostali kombinace imunosuprimujících přípravků. Signifikantní souvislost mezi mortalitou a použitím kombinací imunosuprimujících léků nebyla zjištěna.
Terapie IMHA u psů je zaměřena na tlumení aberantní imunitní odpovědi a následné zánětlivé reakce ovlivněním produkce protilátek a aktivity T-buněk. Podávání glukokortikoidů zůstává základním léčebným postupem u psů s IMHA. Mnoho psů rychle reaguje na dávky mezi 2 - 4 mg/kg ž. hm. 2x denně. Glukokortikoidy poskytují nespecifickou léčbu při imunitně zprostředkovaných onemocněních, ovlivňují zánětlivou reakci a funkci imunitního systému. Jsou-li podávány ve vysokých dávkách, navozují u příjemce komplikace, jako jsou infekce, sepse a tromboembolické nemoci. Cílem léčby je rychle dosáhnout klinické remise a snižovat dávku na co nejnižší, avšak dostatečnou k udržení remise. Ačkoli podávání glukokortikoidů poskytuje u IMHA první obrannou linii, u neresponzivních psů, psů s intolerancí k vysokým dávkám kortikoidů a psů vyžadujících dlouhodobou léčbu je vhodnější použít kombinované terapeutické protokoly.
Mezi léčebnými postupy zahrnujícími jediný imunosuprimující přípravek nebo kombinace imunosupresivních léků nebyl zjištěn signifikantní rozdíl v úmrtnosti. Mortalita při podávání prednizonu samotného (30 %) byla mírně nižší než celková mortalita (50,5 %); mortalita u psů, kteří dostávali prednizon v kombinaci s přípravkem nesuprimujícím imunitní systém (50 %) byla však podobná mortalitě celkové. U tří psů, kteří dostali prednizon a roztok čištěného bovinního hemoglobinu, byla mortalita 100%. Nejčastěji užívaným doplňkovým cytotoxickým lékem byl azathioprin. Azathioprin přednostně tlumí funkci T-buněk (buňkami zprostředkovanou imunitu a na T-lymfocytech závislou tvorbu protilátek). V kombinaci s prednizonem je azathioprin používán zvláště při onemocněních zprostředkovaných imunoglobuliny G. Podávání azathioprinu bylo spojeno s nižší mortalitou, ale souvislost nebyla statisticky významná, a léčebný efekt proto mohl být náhodný. Cytotoxický přípravek je indikován, je-li klinicky zjištěna aglutinace. Častěji než azathioprin se používá cyklofosfamid. V této studii bylo zjištěno signifikantní zvýšení mortality spojené s podáním cyklofosfamidu, podobně jako v jiných studiích. Vzrůst mortality však může souviset i s charakterem konkrétního případu - u zvířat, která jsou v kritičtějším stavu (obvykle ta, která mají při přijetí nízký hematokrit a známky autoaglutinace) je vyšší pravděpodobnost, že dostanou cytotoxický přípravek. Ačkoli u psů s autoaglutinací byla dvojnásobná pravděpodobnost, že dostanou cyklofosfamid, nebyla zjištěna žádná statisticky významná souvislost mezi autoaglutinací, hematokritem a přežíváním psů, kteří jej dostali. To se shoduje s předchozí analýzou studijní skupiny jako celku, která nezjistila signifikantní souvislost mezi autoaglutinací a mortalitou. Nárůst mortality u psů, kteří dostali cyklofosfamid, byl statisticky významný a ukazuje, že jeho použití může být kontraindikováno.
Danazol byl použit jako doplňková léčba u 16 psů. Pravděpodobně snižuje osmotickou fragilitu erytrocytů. Výsledky této i předchozích studií ukazují, že použití danazolu k léčbě IMHA u psů nenabízí z hlediska snížení mortality žádný prospěch. Cyklosporin podaný v této studii 24 psům není ve srovnání s ostatními imunosupresivními léky myelosupresivní, má nízký terapeutický index, nejistou absorpci po perorální aplikaci a je finančně velmi náročný. Jeho použití signifikantně neovlivnilo pravděpodobnost přežití a propuštění. Imunomodulační efekt cyklosporinu je závislý na dávce a studie na zvířatech ukazují, že reálné plazmatické koncentrace > 200 ng/ml jsou slučitelné s kontinuální imunosupresí. Vzhledem k nekompletní a nepravidelné absorpci po perorálním podání a značné variabilitě plazmatických hladin mezi jednotlivci je obtížné udržet požadovanou plazmatickou koncentraci.
Humánní intravenózní imunoglobulin je preparát polyspecifického imunoglobulinu G získaného z plazmy zdravých dárců krve. Jeho příprava je obtížná a cena velmi vysoká. Ačkoli mechanismus účinku hIVIG není přesně znám, je popisováno, že prodlužuje krátkodobé přežívání u psů s IMHA bez následného vzrůstu dlouhodobého (3 měsíce) přežívání. Počet psů, kteří dostali hIVIG, byl v této studii nízký a mortalita související s jeho podáním nedosáhla hladiny významnosti. Podobně jako u psů dostávajících azathioprin byla mortalita spojená s podáváním hIVIG nižší, což znamená, že použití hIVIG k terapii IMHA u psů může být prospěšné. Snížení mortality však nebylo statisticky významné.
Alternativu krevní transfuze u psů s IMHA nabízí roztok polymerizovaného bovinního hemoglobinu. Pokud je nám známo, kontrolované studie ke zhodnocení používání tohoto přípravku k léčbě IMHA u psů nebyly provedeny. Ve studii zde popsané byla mortalita spojená s použitím roztoku bovinního hemoglobinu významná; hodnota dosáhla 100 %. Podobně jako u cyklofosfamidu je i zde zdůrazňován fakt, že byl podáván zejména u kritičtějších případů. Souvislost mezi léčbou roztokem bovinního hemoglobinu a vysokou mortalitou není z výsledků této studie jasná.
