S. KRÁLOVÁ1, L. LEVÁ2, M. TOMAN2
1Fakulta veterinárního lékařství Veterinární a farmaceutické univerzity Brno
2Výzkumný ústav veterinárního lékařství Brno
Veterinářství 2009;59:20-24.
SOUHRN
Králová S., Levá L., Toman M. Změny v aktivitě imunitního systému u psů s chronickým selháním ledvin.
Chronické selhání ledvin je u lidí spojeno s imunodeficiencí, což se projevuje zvýšenou náchylností k infekci. U psů s chronickým selháním ledvin podobné postižení předpokládáme, ale doposud nebyly na toto téma provedeny žádné studie. Čtyřicet pět psů s chronickým selháním ledvin bylo rozděleno do skupin podle míry vyjádření klinických příznaků. Patnáct zdravých psů bylo použito jako kontrola. U všech psů bylo provedeno hematologické, biochemické a imunologické vyšetření. Významným nálezem byl postupně se snižující počet lymfocytů a snížení jejich aktivity. Dalším výrazným nálezem byla zvyšující se hladina lysozymu. Činnost neutrofilů se u psů s chronickým selháním ledvin nelišila od zdravých kontrol. Toto postižení komplikuje průběh chronického selhání u psů a zvyšuje citlivost pacientů k infekci.
SUMMARY
Králová S., Levá L., Toman M. Changes in immune system activity of dogs with chronic renal failure.
Chronic renal failure in people is associated with immunodeficiency, which result in increased susceptibility to infections. We expect similar changes in dogs with chronic renal failure, but no study has been performed in dogs yet. Forty five dogs with chronic renal failure were divided into groups according to the extension of clinical signs. Fifteen healthy dogs were used as a control group. A significant finding was decreasing number of lymphocytes and lower activity of lymphocytes. We found increasing level of lysozyme as well. The neutrophil function in dogs with chronic renal failure was similar to healthy dogs. These changes complicate process of chronic renal failure a lead to increased susceptibility to infections.
Úvod
Chronické selhání ledvin je jednou z nejčastějších poruch močového traktu u psů a koček vyšších věkových kategorií. V důsledku nedostatečné činnosti ledvin dochází v organismu ke změnám, které negativně ovlivňují různé děje v organismu. Mezi postižené patří nesporně i imunitní systém. Ačkoliv je chronické selhání ledvin zmiňováno jako příčina sekundární imunodeficience u psů i koček, dosud nebyla provedena žádná studie, která by to potvrzovala.
Opíráme se tak pouze o poznatky z humánní medicíny, kde bylo na toto téma provedeno velké množství studií. Postižení imunitního systému u lidí s chronickým selháním ledvin totiž u lidí s CRF představuje závažnou komplikaci. Díky snížené aktivitě imunitního systému je pak u těchto pacientů infekce závažnou příčinou morbidity a mortality, a to zejména u těch, kteří podstupují dialyzační terapii. Úmrtí v důsledku sepse je u těchto pacientů dokonce padesátkrát častější než u normální populace.1 U lidí je popisována zvýšená vnímavost k intracelulárním patogenům jako jsou mykobakteria, zvýšená incidence vzniku maligních tumorů a zároveň snížená reakce organismu na vakcinaci proti chřipce a hepatitidě typu B.2,3 Na patogenezi zvýšené incidence infekcí se u pacientů podstupujících dialýzu podílí bioinkompatibilita dialyzačních membrán, afinita bakterií k cizím materiálům, překonání ochranných bariér a také nozokomiální infekce. Samotné provedení dialýzy tak zvyšuje riziko infekce. Změny v aktivitě imunitního systému jsou však zaznamenávány i u lidí s CRF, u kterých ještě dialýza nebyla zahájena a nelze je tedy tímto způsobem vysvětlit. Mezi faktory ovlivňující činnost imunitního systému u těchto pacientů patří retence uremických toxinů (parathormon, leptin, volné lehké řetězce imunoglobulinů a další), uplatňuje se také nedostatek kalcitriolu a rezistence organismu k němu, mezi významné faktory patří i oxidační stres. Navíc chronické selhání ledvin je stav, který je často doprovázen malnutricí a deficitem vitamínů, což je samo o sobě příčinou sekundární imunodeficience. Předpokládá se, že změny jsou komplexní a nelze očekávat, že se podaří určit jedinou příčinu změn v imunitní odpovědi.
Cílem této studie bylo zhodnocení aktivity imunitního systému u psů s chronickým selháním ledvin v různých fázích onemocnění.
Materiál a metodika
Do studie bylo zařazeno 45 psů, u kterých bylo diagnostikováno chronické selhání ledvin. Diagnóza CRF byla vyslovena na základě anamnézy, klinického vyšetření a výsledků hematologického a biochemického vyšetření krve, vyšetření moči a ultrasonografického vyšetření. V případech, kdy jsme nebyli schopni na základě dostupných informací odlišit akutní a chronické selhání ledvin, bylo provedeno histopatologické vyšetření renální tkáně. Jednalo se zejména o kritické stavy, kdy jsme v důsledku časného úhynu pacienta nebyli schopni posoudit délku trvání azotémie a její progresi. Ze studie byli vyloučeni pacienti s významnou další extrarenální chorobou a pacienti s pouze prerenální nebo postrenální azotémií. Dále byli vyloučeni pacienti s chronickým selháním ledvin a další chorobou, která by mohla vést ke změněné imunitní odpovědi (např. hyperadrenokorticismus, neoplazie, pyometra).
Soubor tvořilo 24 fen (z toho pět kastrovaných) a 21 samců (z toho jeden kastrovaný) různých plemen. Průměrný věk pacientů byl 9,8 ± 4,1 roku, věkové rozmezí pak od pěti měsíců do šestnácti let. Pacienti byli rozděleni do tří skupin podle míry vyjádření klinických příznaků. Do první skupiny byli zařazeni psi bez klinických příznaků, kde azotémie byla náhodným nálezem při rutinním klinickém vyšetření. Diagnóza CRF pak byla potvrzena dalšími nálezy (vyšetření moči, ultrasonografie, následné kontroly). Druhou skupinu tvořili psi s mírnými klinickými příznaky selhání ledvin (zvracení, průjem inapetence, anorexie) s dobrou reakcí na zvolenou standardní terapii. Do třetí skupiny byli zařazeni psi v konečné fázi selhání ledvin (end-stage), u kterých se objevily vážné klinické příznaky, pacienti nereagovali na nasazenou terapii, a buď uhynuli nebo u nich byla provedena eutanazie kvůli špatnému stavu nebo nepříznivé prognóze. V průběhu vyšetřování se z této skupiny vyčlenila podskupina lymfopenických psů (počet lymfocytů nižší než 1000x106/l).
Pro vytvoření kontrolní skupiny bylo použito 15 zdravých psů. Skupinu tvořilo 11 fen (čtyři kastrované) a čtyři psi (jeden kastrovaný). Při výběru psů jsme se snažili dodržet podobný věkový průměr, jako byl u nemocných psů. U zdravých psů bylo provedeno klinické vyšetření a hematologické a biochemické vyšetření krve.
U všech psů s chronickým selháním ledvin a u zdravých psů bylo provedeno kompletní imunologické vyšetření (test chemiluminiscence v plné krvi, test pohlcování částic, test blastické transformace lymfocytů, průtoková cytometrie, stanovení celkové hladiny imunoglobulinů, hladiny cirkulujících imunokomplexů a hladiny lysozymu).
Výsledky
Nejčastějšími klinickými příznaky bylo zvracení, inapetence, apatie, polyurie/polydipsie a hubnutí. Se vzrůstajícím vyjádřením klinických příznaků docházelo ke zvyšování hladiny kreatininu, močoviny a fosforu a současně ke snižování počtu erytrocytů, hladiny hemoglobinu a hematokritu.
Anémie zjišťovaná u těchto pacientů byla typicky neregenerativní. Typickým nálezem při vyšetření moči byla isostenurie nebo minimálně koncentrovaná moč, často proteinurie a v některých případech i glykosurie. Zjišťovali jsme aktivní i neaktivní močový sediment. Sonograficky byly ledviny nejčastěji hyperechogenní, často zmenšené a s nerovným povrchem. Nacházeli jsme i cysty nebo kalcifikace v parenchymu, ve dvou případech hydronefrózu. Je však nutné poznamenat, že u některých pacientů s prokazatelně chronickým selháním ledvin jsme nezjistili sonograficky žádné změny. Nejčastějším histologickým nálezem byla chronická difuzní membranoproliferativní glomerulonefritida a chronická difuzní membranozní glomerulonefritida. V jednom případě byla zjištěna amyloidóza, hyperkalcemická nefropatie a renální dysplazie.
Při hematologickém vyšetření jsme zjistili zvýšení počtu neutrofilů u psů s klinickými příznaky (skupina 2 a 3) oproti zdravým psům. Významným nálezem byl postupně se snižující počet lymfocytů (tabulka 4). Ten se snižoval s rostoucími klinickými příznaky. V testech fagocytární aktivity (test chemiluminiscence, test pohlcování částic) jsme u pacientů s chronickým selháním ledvin nezjistili změny oproti zdravým kontrolám. V testu blastické transformace jsme zjistili významně sníženou aktivitu lymfocytů v reakci na pokeweed mitogen a concanavalin A. Současně s poklesem celkového počtu lymfocytů došlo i k poklesu jednotlivých subpopulací. Významnější pokles jsme zaznamenali u B-lymfocytů, Tc-lymfocytů a NK buněk. Významným nálezem byla postupně se zvyšující hladina lysozymu, která stoupala společně s vyjádřením klinických příznaků (graf 1). Hladina imunoglobulinů a cirkulujících imunokomplexů se u pacientů s chronickým selháním ledvin nelišila od zdravých kontrol. Aktivita lymfocytů negativně korelovala s hladinou fosforu. Počet lymfocytů statisticky významně koreloval s jejich aktivitou.
Diskuse
Naše studie potvrdila změněnou aktivitu imunitního systému u psů s chronickým selháním ledvin. Významným nálezem u psů s CRF byla postupně se prohlubující lymfopenie. Lymfopenie byla popsána již dříve u psů s CRF a tento nález společně s námi zjištěnou sníženou aktivitou lymfocytů koresponduje s nálezy u lidí.4,5 V humánní medicíně je v současnoti široce přijímám názor, že příčinou lymfopenie je zrychlená apoptóza lymfocytů. 6,7 Příčina zrychlené apoptózy, stejně jako příčina nižší aktivity lymfocytů je zatím neznámá. Mohlo by se jednat o látku obsaženou ve vyšší koncentraci v séru v důsledku selhání ledvin. Nicméně ani v humánní medicíně tato látka nebyla identifikována. V této souvislosti byla provedena studie, která srovnávala úroveň apoptózy u pacientů hemodialyzovaných a pacientů, kde dialýza ještě nebyla zahájena. Mezi skupinami nebyl zjištěn žádný rozdíl a tak bylo vyvozeno, že zrychlenou apoptózu způsobuje látka, která je obsažená v uremickém séru a není dialyzovatelná.8 Podle některých autorů dialyzační terapie zhoršuje činnost lymfocytů, podle některých zlepšuje.9,10 Činnost lymfocytů může dokonce ovlivňovat i typ použité dialyzační membrány.11 Z klinického hlediska je velmi důležitá námi zjištěná pozitivní korelace mezi počtem lymfocytů a jejich aktivitou. To nám umožňuje odhadnout narušenou činnost lymfocytů při zjištěné lymfopenii, aniž bychom museli provádět komplikovaná imunologická vyšetření. Na rozdíl od humánních studií jsme u psů s chronickým selháním ledvin nezjistili zhoršenou činnost polymorfonukleárů.
Poměrně jednoznačným nálezem je zvýšená hladina lysozymu u psů s CRF. Enzym lysozym je protein s nízkou molekulární hmotností. Ve vysokých koncentracích se nachází v granulech neutrofilů, takže se kumuluje v místě zánětu. V naší studii hladina lysozymu stoupala společně s mírou vyjádření klinických příznaků. Zároveň jsme zjistili signifikantní korelaci mezi hladinou kreatininu, močoviny a fosforu. Podobné nálezy pochází i z humánní medicíny, kde jsou vysvětlovány zhoršenou činností ledvin a tak hromaděním malých proteinů v organismu.12,13 Možným vysvětlením by mohla být i zvýšená degranulace neutrofilů a tak zvýšené uvolňování lysozymu.14 Zvýšená hladina lysozymu by tak mohla znamenat chronickou aktivaci neutrofilů při urémii.
V terapii chronického selhání ledvin u psů a koček se v současnosti musíme spolehnout zejména na konzervativní metody. Hlavní roli hrají dietní opatření. V této souvislosti je nutné vyzdvihnout fakt, že dieta by měla nejenom zpomalit progresi onemocnění a zmírnit klinické příznaky selhání ledvin, ale mohla by se svým složením podílet i na stimulaci imunitního systému. Konzervativní terapie by měla vést ke stabilizaci pacienta a je pravděpodobné, že zlepšení celkového zdravotního stavu je spojeno i se zlepšením aktivity imunitního systému, protože nejvýraznější změny jsme nacházeli zejména v end-stage fázi onemocnění. Případné změny parametrů po terapii u jednotlivých pacientů vyžadují další výzkum.
V současnosti doporučovaným doplňkem k dietě jsou omega-3 nenasycené mastné kyseliny. Mají kladný vliv na činnost ledvin, nicméně nezanedbatelný je i jejich vliv na imunitní systém. Omega-3 mastné kyseliny, konkrétně kyselina eikosapentaenová a kyselina dokosahexaenová, soutěží s kyselinou arachidonovou o enzymy cyklooxygenázu a lipooxygenázu a tím mění produkci prozánětlivých eikosanoidů (prostaglandinu E2 a leukotrienu B4). Tlumí tak zánětlivou reakci organismu a zlepšují činnost lymfocytů a neutrofilů.15,16,17
Deficit vitamínů rozpustných ve vodě je zmiňován u chronického selhání ledvin v důsledku polyurie. U uremických hemodialyzovaných pacientů byl zjištěn deficit pyridoxinu.18,19 Deficit vitamínu B6 vede ke snížení počtu T-lymfocytů.20,21 Bylo zjištěno, že suplementace pyridoxinem vedla ke zvýšené proliferaci lymfocytů in vitro a u léčených pacientů došlo ke zvýšení podílu T a Th-lymfocytů.22 Podávání vitamínu B12 vedlo ke zvýšení aktivity Tc-lymfocytů a NK buněk.23 I když naše výsledky nenaznačují, že by deficit těchto vitamínů byl primární příčinou imunodeficience, přesto by vitamíny skupiny B měly být součástí diety.
Chronické selhání ledvin je stav spojený s oxidačním stresem, který může přispívat k progresi onemocnění. Z tohoto pohledu je zřejmé, že by podávání antioxidantů mělo patřit k terapii CRF. Mezi hlavní antioxidanty řadíme vitamíny E a C, -karoten, selen a karnitin. Je popisován jednoznačně kladný vliv suplementace vitamíny u pacientů s chronickým selháním ledvin. V této oblasti byly provedeny studie nejen u lidí, ale také u psů a koček.24,25 Suplementace antioxidanty je důležitá i pro konkrétní pochody imunitního systému.26,27 Terapie vitamínem E u hemodialyzovaných pacientů vede ke snížení peroxidace lipidů, která vzniká v důsledku oxidačního stresu.28 Suplementace vitamínem E dokonce vedla ke zlepšení parametrů červené krevní řady.29 Vitamín E můžeme použít i při léčbě specifických nefropatií. Byla popsána určitá podobnost mezi glomerulosklerózou a aterosklerózou, kde se pravděpodobně v patogenezi uplatňují podobné mechanismy. Alfa tokoferol zabraňuje oxidačnímu poškození, které je na počátku procesu aterosklerózy, takže podobný účinek by se mohl předpokládat i u glomerulosklerózy.30 U dětí s glomerulosklerózou vedla suplementace vitamínem E ke snížení proteinurie (snížení poměru proteinu ku kreatininu v moči).31
Ke stimulaci aktivity imunitního systému bychom mohli použít i jiné látky než jsou vitamíny a antioxidanty. V této souvislosti byly v humánní medicíně provedeny studie s podáváním nifedipinu pacientům s chronickým selháním ledvin. Vycházely z předpokladu, že jedním z mechanismů dysfunkce buněk imunitního systému je zvýšená hladina cytosolického vápníku. Nifedipin patří do skupiny blokátorů kalciových kanálů, tedy látek, které blokují vstup ionizovaného vápníku do buněk. V této souvislosti byla sledována hladinu ionizovaného vápníku, hladinu protilátek a reakci B-lymfocytů v reakci na mitogeny.32 Po terapii nifedipinem byla zjištěna snížená hladina vápníku, zvýšení proliferace B-lymfocytů a zvýšení hladiny protilátek proti kontrole. Podobné zlepšení zjistili i u fagocytujících buněk.33 Dlouhodobou studií bylo zjištěno, že pozitivní účinek nifedipinu přetrvává ještě pět měsíců po ukončení terapie.34 Vzhledem k těmto výsledkům je na zváženou terapie blokátory kalciových kanálů i u psů s chronickým selháním ledvin.
Vzhledem k jednoznačnému nálezu postižení imunitního systému u pacientů s chronickým selháním ledvin bychom se měli snažit o pozitivní ovlivnění imunitní odpovědi. Kromě již zmiňovaných vitamínů, antioxidantů a omega-3 nenasycených mastných kyselin bychom mohli použít další látky, které specificky nebo nespecificky stimulují imunitní systém. Ve veterinární medicíně je v současnosti k dispozici preparát Plerasan V s účinnou látkou beta-D-glukanem. Jedná se o polysacharid přírodního původu izolovaný z hlívy ústřičné. Svým působením aktivuje makrofágy, neutrofily a NK buňky.35,36 V humánní medicíně bychom se mohli inspirovat i dalšími preparáty, bohužel však platí, že nejsou provedeny klinické studie jejich použití u zvířat s chronickým selháním ledvin. Vzhledem k dosaženým výsledkům (tj. nejvýraznější postižení imunitního systému u zvířat v terminální fázi CRF) by tyto preparáty měly být pouze doplňkem. Hlavní část terapie by měla být zaměřena na zlepšení celkového stavu pacienta, kdy se dá předpokládat i zlepšení činnosti imunitního systému.
Pacienti s CRF jsou náchylnější k rozvoji infekce. Je tedy nezbytné takovým komplikacím předcházet a případné infekce adekvátně řešit. Rozhodně bychom se měli u pacientů s CRF vyvarovat podávání látek s imunosupresivním účinkem, pokud to není nezbytně nutné.
Závěr
Pomocí imunologického vyšetření jsme zjistili změny v aktivitě imunitního systému u psů v různých fázích chronického selhání ledvin. Chronické selhání ledvin, zejména v konečné fázi, vyvolává výraznou supresi imunitního systému. Postižená je zejména buněčná složka imunity: objevuje se lymfopenie a s ní spojená snížená aktivita lymfocytů. Výrazným nálezem je zvýšená hladina lysozymu u psů s CRF. Změny v aktivitě imunitního systému komplikují průběh chronického selhání ledvin a vedou ke zvýšené náchylnosti organismu k infekci. Vzhledem k tomu, že v současnosti máme ve veterinární medicíně hlavně konzervativní terapeutické možnosti, měli bychom je přizpůsobit snaze o pozitivní ovlivnění imunitního systému. Doplňkem k terapii by tak měly být vitamíny a antioxidanty.
Tato studie byla financována pomocí grantů MZE ČR 0002716201 a IGA VFU 9/2006/FVL.
Literatura:
1. Vanholder, R., Van Biesen, W. Incidence of infectious morbidity and mortality in dialysis patiens. Blood Purif 2002;20:477-480.
2. Cappel, R., Van Beers, D., Liesnard, C., Dratwa, M. Impaired humoral and cell-mediated immune response in dialyzed patients after influenza vaccination. Nephron 1983;33:21-25.
3. Stevens, C.,E., Alter, H. J., Taylor, P. E., Zang, E. A., Harley, E. J., Szmuness, W. Hepatitis B vaccine in patients receiving hemodialysis. Immunogenicity and Efficacy. New Engl J Med 1984;311:496-501.
4. Chew, D. J., DiBartola, S. P., Boyce, J. T., Hayes, H. M. Jr., Brace, J. J. Juvenile renal disease in Doberman Pinscher dogs. J Am Vet Med Assoc 1983;182:481-485.
5. DiBartola, S. P., Rutgers, H. C., Zack, P. M., Tarr, M. J. Clinicopathologic findings associated with chronic renal disease in cats: 74 cases (1973-1984). J Am Vet Med Assoc 1987;190:1196-1202.
6. Moser, B., Roth, G., Brunner, M., Lilaj, T., Deicher, R., Wolner, E., Kovarik, J., Boltz-Nitulescu, G., Vychytil, A., Ankersmit, H. J. Aberrant T cell activation and heightened apoptotic turnover in end-stage renal failure patients: a comparative evaluation between non-dialysis, haemodialysis, and peritoneal dialysis. Biochem Biophys Res Com 2003;308:581-585.
7. Soriano, S., Martín-Malo, A., Carracedo, J., Ramírez, R., Rodríguez, M., Aljama, P. Lymphocyte apoptosis: role of uremia and permeability of dialysis membrane. Nephron Clin Pract 2005;100:c71-c77.
8. Majewska E., Baj Z., Sulowska Z., Rysz J., Luciak M. Effects of uraemia and haemodialysis on neutrophil apoptosis and expression of apoptosis related-proteins. Nephrol Dial Transplant 20003; 18: 2582-2588.
9. Descamps-Latscha B., Chatenoud L. T cells and B cells in chronic renal failure. Semin Nephrol 1996; 16: 183-191.
10. Kaul H., Girndt M., Sester U., Sester M., Köhler H. Initiation of hemodialysis treatment leads to improvement of T-cell activation in patients with end-stage renal disease. Am J Kid Dis 2000; 35: 611-616.
11. Štilec R., Fixa P., Vokurková D., Krejsek J. Má typ dialyzační membrány vliv na aktivaci T-lymfocytů? Aktuality v nefrologii 2001; 7: 6-13.
12. Daniels, J. C., Fukushima, M., Fish, J. C., Lindley, J. D., Remmers, A. R. Jr., Sarles, H. E., Ritzmann, S. E. Studies on lysozyme (muramidase). II. Serum and urine muramidase pattern in chronic uremia, chronic hemodialysis and renal allotransplantation. Tex Rep Biol Med 1972;30:9-22.
13. Kagan, A., Bar-Khayim, Y., Yaari, A., Fainaru, M., Resnitzky, P. Serum and effluent lysozyme (muramidase) activity in CAPD patients. Adv Perit Dial 1989;5:154-156.
14. Trznadel, K., Luciak, M., Zbróg, Z., Kidawa, Z. Degranulation of peripheral blood neutrophils during haemoperfusion in chronic uraemics. Int Urol Nephrol 1988;20:685-690.
15. Bauer, J. E., Markwell, P. J., Rawlings, J. M., Senior, D. E. Effects of dietary fat and polyunsaturated fatty acids in dogs with naturally developing chronic renal failure. J Am Vet Med Assoc 1999;215:1588-1591.
16. Babcock, T. A., Dekoj, T., Espat, N. J. Experimental studies defining omega-3 fatty acids antiinflammatory mechanisms and abrogation of tumor-related syndromes. Nutr Clin Pract 2005;20:62-74.
17. Schubert, R., Kitz, R., Beermann, C., Rose, M. A., Baer, P. C., Zielen, S., Boehles, H. Influence of low-dose polyunsaturated fatty acids supplementation on the inflammatory response of healthy adults. Nutrition 2007;23:724-730.
18. Laso Guzmán, F.J., Gonzáles-Buitrago, J. M., Vela, R., Cava, F., de Castro, S. Vitamin B6 status in uremia. Wiener Klinische Wochenschrift 1990;68:183-186.
19. Mydlik, M., Dersziová, K., Zemberova, E. Metabolism of vitamin B6 and its requirement in chronic renal failure. Kidney Int Suppl 1997;62:S56-S59.
20. Willis-Carr, J. I., St Pierre, R. L. Effects of vitamin B6 deficiency on thymic epithelial cells and T lymphocyte differentiation. J Immunol 1978;120:1153-1159.
21. Ha, C., Miller, L. T., Kerkvliet, N. I. The effect of vitamin B6 deficiency on cytotoxic immune responses of T cells, antibodies, and natural killer cells, and phagocytosis by macrophages. Cell Immunol 1984;85:318-329.
22. Talbott, M. C., Miller, L. T., Kerkvliet, N. I. Pyridoxine supplementation: effect on lymphocyte response in elderly persons. Am J Clin Nutr 1987;46:659-664.
23. Tamura, J., Kubota, K., Murakami, H., Sawamura, M., Matsushima, T., Tamura, T., Saitoh, H., Kurabayshi, H., Naruse, T. Immunomodulation by vitamin B12: augmentation of CD8+ T lymphocytes and natural killer (NK) cell activity in vitamin B12-deficient patients by methyl-B12 treatment. Clin Exp Immunol 1999;116:28-32.
24. Yu, S., Paetau-Robinson, I. Dietary supplements of vitamins E and C and beta-carotene reduce oxidative stress in cats with renal insufficiency. Vet Res Comm 2006;30:403-413.
25. Brown, S. A. Oxidative stress and chronic kidney disease. Vet Clin North Am: Small Anim Pract 2008;38:157-166.
26. Hall, J. A., Picton, R. A., Finneran, P. S., Bird, K. E., Skinner, M. M., Jewell, D. E. Zicker, S. Dietary antioxidants and behavioral enrichment enhance neutrophil phagocytosis in geriatric Beagles. Vet Immunol Immunopathol 2006;113:224-233.
27. Thabet, M. A., Chan, J. C. Vitamin E in renal therapeutics regimens. Pediatr Nephrol 2006;21:1-12.
28. Galli, F., Varga, Z., Balla, J., Ferraro, B., Canestrari, F., Floridi, A., Kakuk, G., Buoncristiani, U. Vitamin E, lipid profile, and peroxidation in hemodialysis patients. Kidney Intern Suppl 2001;78:S148-S154.
29. Túri, S., Németh, I., Varga, I., Matkovics, B. Erythropoietin and oxidative stress in haemodialysis: beneficial effects of vitamin E supplementation. Nephrol Dial Transplant 1999;14:252-253.
30. Diamond, J. R. Analogous pathobiologic mechanisms in glomerulosclerosis and atherosclerosis. Kidney Intern Suppl 1991;31:S29-S34.
31. Tahzib, M., Frank, R., Gauthier, B., Valderrama, E., Trachtman, H. Vitamin E treatment of focal segmental glomerulosclerosis: results of an open-label study. Pediatr Nephrol 1999;13:649-652.
32. Alexievicz, J. M., Smogorzewski, M., Akmal, M., Klin, M., Massry, S. G. Nifedipine reverses the abnormalities in [Ca2+]i and proliferation of B cells from dialysis patients. Kidney Intern 1996;50:1249-1254.
33. Alexievicz, J. M., Smogorzewski, M., Klin, M., Akmal, M., Massry, S. G. Effect of treatment of hemodialysis patients with nifedipine on metabolism and function of polymorphonuclear leukocytes. Am J Kid Dis 1995;25:440-444.
34. Alexievicz, J. M., Smogorzewski, M., Akmal, M., Massry, S. G. A longitudinal study of the effect of nifedipine therapy and its discontinuation on [Ca2+]i and proliferation of B lymphocytes of dialysis patients. Am J Kid Dis 1997;29:233-238.
35. Bobek, P., Ozdin, L., Kuniak, L. Effect of oyster mushroom and isolated -glucan on lipid peroxidation and on the activities of antioxidative enzymes in rats fed cholesterol diet. J Nutr Biochem 1997;8:469-471.
36. Liang, J., Melican, D., Cafro, L., Palace, G., Fisette, L., Armstrong, R., Patchen, M. L. Enhanced clearance of multiple antibiotic resistant Staphylococcus aureus in rats treated with PGG-glucan is associated with increased leukocyte counts and increased neutrophils oxidative burst activity. Intern J Immunopharm 1998;20:595-614.
Adresa autora:
MVDr. Simona Králová-Kovaříková
Klinika chorob psů a koček, FVL VFU Brno
Palackého 1-3
612 42 Brno
kralovas@post.cz
