L. NOVOTNÝ, R. HALOUZKA
Fakulta veterinárního lékařství Veterinární a farmaceutické univerzity Brno
Veterinářství 2005;55:669-672
SOUHRN
Novotný L., Halouzka R. Klasifikace nádorů mléčné žlázy psů a koček dle doporučení WHO. Veterinářství 2005;55:669-672.
Nádory mléčné žlázy jsou zejména u fen jedněmi z nejčastějších nádorů. Pro ujednocení klasifikace novotvarů mléčné žlázy fen a koček bylo vypracováno doporučení WHO (World Health Organization). Autoři tohoto článků považují za užitečné informovat širokou veterinární veřejnost o doporučené klasifikaci nádorů mléčné žlázu u psů a koček s jejich stručnou morfologickou charakteristikou pro usnadnění komunikace mezi veterinárními lékaři.
SUMMARY
Novotný L., Halouzka R. Classification of the mammary tumours in dogs and cats according to WHO recommendation. Veterinářství 2005;55:669-672.
Tumours of mammary gland are the most frequent tumours, especially in bitch. For unification of the classification of the mammary tumours in dogs and cats was elaborated recommendation of the WHO (World Health Organization). The authors consider as useful to inform general practice veterinarians on mentioned recommended classification of the mammary tumours in dogs and cats with their brief morphologic characteristic for easier communication between veterinarians.
Nádory mléčné žlázy u fen jsou obecně jedněmi z nejčastějších nádorů. Incidenci a poměr benigních a maligních nádorů je obtížné určit, neboť většina malých benigních nádorů není důvodem k vyhledání veterinárního lékaře, odhaduje se však, že maligních je přibližně 30%.1 Mamární tumory jsou typické variabilitou histologické struktury a biologických vlastností. Do nedávné doby se v oficiálních WHO klasifikacích mamárních tumorů používala deskriptivní morfologická klasifikace. Na základě současných poznatků však dochází k reklasifikaci většiny těchto psích nádorů a obohacení klasifikace o prognostické hledisko.
Pestrost histologické struktury mamárních neoplazií u fen je dána přítomností normálních nenádorových struktur, které podléhají cyklickým změnám charakteru proliferace duktulů, diferenciace mléčných acinů s odpovídající inter- a intralobulární fibroplazií a atrofií. Navíc tyto pochody neprobíhají v průběhu reprodukčního cyklu synchronně ve všech žlázových lalůčcích a žlázách.
Nádory mléčné žlázy u koček jsou třetími nejčastějšími nádory po nádorech kožních a lymfomu. Průměrný věk prvního záchytu je mezi 10. až 11. rokem života s rozpětím 2,5 až 13 let. Poměr maligních a benigních nádorů mléčné žlázy u koček je 4 : 1.1
Významnou morfologickou komplikací benigních i maligních nádorů mléčné žlázy je konkurenční proliferace luminálních epiteliálních a myoepiteliálních buněk, desmoplazie, zánětlivá (reaktivní) fibroplazie, hemoragie, nekrózy a dlaždicová metaplazie. Proliferující myoepiteliální buňky (od fibroblastů se spolehlivě odliší pozitivitou na aktin) pravděpodobně sekretují hlenové substance a způsobují vznik myxoidních struktur ve stromatu nádoru. Expanzivně rostoucí myxoidní tkáň může podléhat chrupavčité a kostní metaplazii, vzácně i s ložisky hemopoézy. Bývá častou součástí nádorové tkáně v mléčné žláze u fen. Diagnostika karcinomů mléčné žlázy je proto obtížná a vyžaduje dlouholetou zkušenost.
Rychlý růst, ulcerace, zvětšené regionální lymfatické uzliny, vyhublost a dyspnoe ukazují na maligní nádor. Pomalý růst dobře ohraničené léze spíše svědčí o benigním nádoru, hyperplazii nebo dysplazii.
Karcinom mléčné žlázy je nejčastějším maligním nádorem u fen.2 V porovnání s incidencí karcinomu prsu u žen se mamární karcinomy fen vyskytují třikrát častěji.3
Biologická povaha mamárních karcinomů je dána typem nádoru a stupněm malignity (grading). Histopatologický grading systém hodnotí přítomnost tubulárních formací, mitotickou aktivitu a pleomorfii jader. Každá z těchto charakteristik je obodována jedním až třemi body. Celkový součet pak rozliší tři stupně malignity (3 – 5 bodů = I. gradus, 6 – 7 bodů = II. gradus, 8 – 9 bodů = III. gradus). Stupeň malignity určuje prognózu konkrétního karcinomu. Nejspolehlivějšími indikátory malignity jsou však angioinvazivita a infiltrace do okolních měkkých tkání a kůže.4 Prognóza je vyjádřena jako procento přežívajících jeden až dva roky po první mastektomii. Dvouleté přežívání je v různých studiích popisováno u 25 – 45 %.5 Nejčastější příčinou smrti u fen po mastektomii pro karcinom jsou metastázy a nejčastějším klinickým příznakem metastáz je dyspnoe, neboť nejfrekventovanější jsou metastázy plicní.6
Klasifikace nádorů mléčné žlázy u psů a koček dle WHO
1 Maligní tumory
1.1 Neinfiltrující (in situ) karcinom
Často multicentrická, makroskopicky nepozorovatelná léze. Tento nádor s vysokou incidencí u psů i koček je tvořen buňkami jednoho typu, které neinfiltrují do okolí (proto in situ). Obtížné může být odlišení od hyperplazie epitelu.
1.2 Komplexní karcinom
U fen relativně častý, u koček vzácný nádor. Makroskopicky má lobulární strukturu a je tvořen nádorovou proliferací epitelu i myoepitelálních buněk. V tomto nádoru se mohou vyskytovat intercelulární mukoidní substance, které je třeba odlišit od nevyzrálé chrupavky, kterou nacházíme u karcinosarkomů, ve kterých jsou neoplastické buňky v lakunách obdaných chrupavčitou matrix. Celkem častý je expanzivní růst nádoru. Obtížné může být odlišení vysoce diferencovaného komplexního karcinomu od komplexního adenomu. Doba přežívání u tohoto typu nádoru je asi deset měsíců.
1.3. Prostý karcinom
Tento karcinom je tvořen pouze jedním typem buněk (většinou epiteliálními luminálními buňkami) a má silnou tendenci infiltrovat okolní tkáň a cévy. Lymfogenní i hematogenní šíření nádoru je běžné. Doba přežívání je 10 – 12 měsíců. Dle organizace buněk můžeme karcinomy seřadit dle vzrůstajícího stupně malignity následovně: tubulopapilární, solidní, kribriformní a anaplastický karcinom. Tubulopapilární (adenokarcinom) karcinom je charakteristický uspořádáním buněk do tubulů s papilární projekcí nebo bez papilárních projekcí do lumen a cystickou dilatací. Solidní karcinom je poměrně častý u psů i u koček. Buňky jsou uspořádány do solidních pruhů či hnízd. Některé solidní karcinomy mohou být složeny z buněk s vakuolizovanou cytoplazmou. Kribriformní karcinom je běžný u koček a je vysoce invazivní. U psů je vzácný. Je to v podstatě solidní karcinom se zvýrazněnými prostory mezi buňkami připomínajícími řešeto (cribrum lat. = řešeto). Anaplastický karcinom se vyskytuje u psů, ale nebyl zaznamenán u koček. Makroskopicky je neostře ohraničený. Je tvořen velkými pleomorfními buňkami s bizarními hyperchromatickými jádry. Mohou se vyskytovat také mnohojaderné a epidermoidní buňky. V tomto nádoru se častěji setkáváme s infiltrací neutrofilními a eozinofilními granulocyty. Kolagenní stroma nádoru bývá hojné. Buňky anaplastického karcinomu jsou často pozitivní při imunohistochemickém vyšetření na vimentin a keratin. Tento typ karcinomu má špatnou prognózu, protože často metastazuje a recidivuje. Pouhé chirurgické řešení je sporné.
1.4. Zvláštní typy karcinomů
1.4.1 Karcinom z vřetenitých buněk
Nádor relativně vzácný u psů a velmi vzácný u koček. Je tvořen buňkami vřetenitého tvaru, které jsou uspořádány jako v epitelu, kdy jsou skupiny těchto buněk obklopeny retikulárními vlákny. Pro odlišení od fibrosarkomu lze provést imunohistologickou reakci na vimentin a keratin, která je u karcinomu pozitivní.
1.4.2 Dlaždicový karcinom (skvamocelulární)
Výskyt tohoto nádoru není u psů běžný a u koček nebyl jeho výskyt zaznamenán. Nesnadná je diferenciace od dlaždicového karcinomu epidermis, ale také od dlaždicové metaplazie zánětlivě změněných mléčných vývodů. Adenodlaždicová varianta je častější.
1.4.3 Mucinózní karcinom
Je vzácný u psů i u koček. Hlavní vlastností je produkce PAS pozitivního mucinózního materiálu. Neoplastické buňky jsou polyedrického tvaru s vakuolizovanou cytoplazmou.
1.4.4 Karcinom bohatý na lipidy
Tento nádor je extrémně vzácný u psů a je charakteristický přítomností buněk s abundantní pěnitou cytoplazmou obsahující velké množství neutrálních lipidů.
1.5 Sarkom
Sarkomy mléčné žlázy tvoří 10 – 15 % všech mamárních nádorů u psů a zcela minimálně se vyskytují u koček. U starých koček jsou běžné fibrosarkomy, které však nemusí mít svůj původ v mléčné žláze, ale mohou se v ní také vyskytovat. Sarkomy mléčné žlázy jsou většinou velké, zdánlivě dobře ohraničené a velmi tuhé konzistence. Mají infaustní prognózu pro jejich metastazování do regionální mízních uzlin a plic a také pro časté recidivy. Průměrná doba přežívání se uvádí kolem deseti měsíců.
1.5.1 Fibrosarkom
Tento typ sarkomu je tvořen vřetenitými buňkami, které vytvářejí retikulinová a kolagenní vlákna. Tato vlákna mohou být uspořádána paralelně nebo chaoticky. Někdy jsou uspořádána koncentricky kolem krevních cév jako v hemangiopericytomu. Fibrosarkomy s hemoragiemi a nekrózami je někdy těžké odlišit od enkapsulovaného abscesu nebo hematomu, ovšem morfologie periferie léze většinou rozhodne o správné diagnóze.
1.5.2 Osteosarkom
Osteosarkomy jsou typické přítomností neoplastických buněk produkujících osteoid. Mohou obsahovat pouze kost nebo mohou být kombinované s přítomností vaziva a chrupavky. Tyto kombinované sarkomy mohou metastazovat, i když je tkáň vysoce diferencovaná.
1.6 Karcinosarkom
Jeho výskyt je minimální u psů a vzácný u koček. Makroskopicky jsou většinou dobře ohraničené a velmi tuhé konzistence. Sestávají z buněk morfologicky podobných maligním epiteliálním buňkám a z buněk připomínajících maligní pojivovou tkáň. Metastazovat může jak karcinomová, tak sarkomová složka. Přežívání po exstirpaci je průměrně 18 měsíců.
1.7 Karcinom nebo sarkom vznikající v benigním nádoru
Příležitostně se můžeme v komplexních adenomech a smíšených benigních tumorech setkat s nodulárními útvary s atypickými buňkami. Tato maligní komponenta může zcela přerůst původní benigní tkáň neoplazie.
2 Benigní tumory
Benigní tumory jsou častější u psů než u koček. Většina benigních nádorů je dobře ohraničena. Mohou vznikat z luminálních epiteliálních nebo myoepiteliálních buněk či z buněk stromatu.
2.1 Adenom
2.1.1 Prostý adenom
Tento dobře ohraničeny nádor je extrémně vzácný u psů i u koček. Nabývá tubulárního uspořádání buněk a v některých nádorech si buňky zachovávají sekreční funkci. Časté jsou formace cystadenomů s papiliformními výběžky do lumina. U psů se můžeme setkat i se solidním prostým adenomem, ve kterém nacházíme buňky vřetenitého tvaru, (buňky myoepiteliální). Někdy je tento typ adenomu označován jako myoepiteliom.
2.1.2 Komplexní adenom
Je běžný u fen a méně častý u koček. Je složen z luminálních epiteliálních buněk a z buněk myoepiteliálních. Zdá se, že tyto buňky produkují substance podobné mucinu, tinkčně analogické chondroidní substanci produkované chondrocyty, která je typická pro benigní smíšené tumory. Tento nádor je nejhůře odlišitelný od benigních smíšených tumorů, fibroadenomů, lobulárních hyperplazií a dobře diferencovaných komplexních karcinomů. Pro komplexní adenom je charakteristická enkapsulace, nízký mitotický index, absence nekrózy a vysoký stupeň diferenciace.
2.1.3 Bazaloidní adenom
Tento nádor byl prvně popsán u bíglů, kterým byly aplikovány progestiny. Tyto drobné nádory bývají dobře ohraničeny a nemetastazují. Některé nádory připomínají spíše adenózu než adenom. Jsou složeny z provazců či skupin monomorfních epiteliálních buněk, které mohou keratinizovat. Charakteristickým znakem odlišujícím bazaloidní adenom od komplexního je palisádovité uspořádání buněk na periferii nádoru s tenkou bazální membránou.
2.2 Fibroadenom
Je to relativně běžný nádor u psů i u koček. Je složen jak z luminálních epiteliálních buněk, tak z fibroblastů stromatu, někdy s příměsí myoepiteliálních buněk. Přítomnost myoepiteliálních buněk může být příčinou obtížného rozlišení od komplexního adenomu. Fibroadenomy mohou vyrůstat periduktálně i intraduktálně.
2.3 Benigní smíšený tumor
Benigní smíšený tumor je velmi častý benigní nádor mléčné žlázy u psů, přičemž u koček se téměř nevyskytuje. Neoplastická proliferace zahrnuje buňky luminálního epitelu, myoepiteliální buňky a pravděpodobně buňky stromatu mléčné žlázy. Právě buňky stromatu mohou díky metaplazii produkovat chrupavku, kost či tukovou tkáň. Přítomnost těchto složek je diagnostickým kritériem benigního smíšeného tumoru.
2.4 Duktální papilom
Je vzácným nádorem u psů i u koček. Nádor vyrůstá buď jako papiliformní, nebo jako laločnaté výběžky epitelu sliznice ve formě prostého nebo komplexního adenomu v dilatovaném vývodu mléčné žlázy.
3 Pseudotumory mléčné žlázy
3.1 Mamární dysplazie/hyperplazie
Jsou benigní onemocnění vyskytující se u fen i koček, charakterizované proliferativními a regresivními alteracemi mléčné žlázy. Dysplazie jsou charakterizovány neuspořádaným růstem a obvykle vysokou proliferační aktivitou. Jedná se tedy o místní ztrátu uniformity epiteliálních, myoepiteliálních a mezenchymálních buněk a ztrátu orientace ve tkáni s poruchou jejich organizačního začlenění. Ve všech případech dysplazie se však ještě jedná o kontrolovanou proliferaci buněk, plně podléhající okolním regulativním tkáňovým podnětům.
Výsledkem těchto alterací mohou být útvary palpovatelné v mléčné žláze. Většina z nich se projevuje jako extralobulární (duktální) nebo intralobulární hyperplazie (lobulární hyperplazie), přičemž je někdy obtížné tuto lokalizaci rozlišit.
3.1.1 Duktální hyperplazie
Tato léze je charakteristická hyperplazií epiteliálních buněk v mléčných vývodech a může vést k jejich totální obturaci. Může být difuzní či multifokální a může být označována jako papilomatóza či epitelióza. Buňky jsou uniformní, obsahují malé množství mitóz a někdy se vyskytuje i myoepiteliální vrstva. Takto morfologicky charakterizovanou hyperplazii označujeme jako pravou. Je-li zvýrazněna buněčná atypie, používá se termín atypická duktální hyperplazie. Odlišení od duktálního karcinomu je založeno na stupni buněčné a jaderné atypie. Duktální hyperplazie se zvýrazněnou atypií buněk či jader je považována za prekancerózu.
3.2 Lobulární hyperplazie
Existují dva typy lobulární hyperplazie. Prvním je adenóza, při které vzrůstá počet malých vývodů a lobulů. Je-li výrazná proliferace pojiva lobulů, označuje se taková změna jako sklerotizující adenóza. Lobulární hyperplazie adenózního typu je u psů a u koček celkem běžným nálezem a projevuje se buď jako unilobulární hyperplazie, nebo jako splývající multilobulární hyperplazie. Ve stromatu těchto lézí bývá zánětlivý infiltrát.
Druhým typem lobulární hyperplazie je epitelióza, kdy dochází k proliferaci samotných epiteliálních buněk v malých lobulárních vývodech. Tento druhý typ je podobný papilomatóze (epitelióze) extralobulárních vývodů.
3.3 Cysty a duktektazie
Cysty v mléčné žláze bývají mnohočetné a mohou být součástí cystické fibrózy. Duktektazie je progresivní dilatace mléčných vývodů. Je-li při rozšiřování vývodu alterován epitel, mohou lipidy prostupovat do stromatu a vyvolávat reakci na cizí těleso.
3.4 Fokální fibróza (fibrosclerosis)
Fokální fibróza se může objevit v lobulární hyperplazii i při duktální hyperplazii. Většinou je tento termín používán pro kvalifikaci jiných lézí a nebývá finální diagnózou.
3.5 Fibroadenomatózní léze
Fibroadenomatóza (syn. felinní mamární hypertrofie, fibroepiteliální hypertrofie) se vyskytuje u koček ošetřených progestiny, u koček březích či velmi mladých. Vznik těchto změn je indukován vysokou hladinou progesteronu. Léze bývá neohraničená, makroskopicky velmi dobře pozorovatelná a může postihovat několik mléčných žláz najednou. Typický je rychlý růst, extrémní velikost a regrese po ovariohysterektomii, porodu či ukončení aplikace progestinů.
3.6 Gynekomastie
Zvětšení mléčné žlázy u samčích jedinců bývá často součástí feminizačního syndromu při výskytu nádoru ze Sertoliho buněk u psů. Při tomto postižení dochází k hyperplazii vývodů a stromatu mléčné žlázy, někdy s fokální fibrózou.
Prognóza mamárních tumorů
Stanovení korektní histopatologické diagnózy a odpovídající prognózy je u mamárních nádorů fen velmi obtížné. Uvádí se, že doba přežití po chirurgické léčbě maligních mamárních nádorů zjištěných histologicky představuje asi 25 – 40 % doby přežití do dvou roků ve srovnání s benigními nádory. Průměrná doba přežití u psů s maligními nádory kolísá od čtyř měsíců do 17 měsíců. Existuje řada studií zabývajících se prognostickým významem jak nádorových, tak hostitelských charakteristik.7
Nejvýznamnější jsou prognostické faktory, jako je typ nádoru, stupeň infiltrace nebo invaze, histologický grading, velikost tumoru a věk hostitele (zvláště u koček). Dalšími důležitými prognostickými faktory jsou postižení regionálních mízních uzlin a vzdálené metastázy. Ty jsou však často detekovány až post mortem. V prognostických studiích je také zdůrazňováno, že prognóza kolísá v rámci jednoho nádorového typu. Např. ve skupině carcinoma simplex se postupně zvyšuje malignita od neinfiltrativních karcinomů, s dlouhým intervalem přežíváním, k tubulárním, papilárním, solidním až k nejvíce maligním, anaplastickým karcinomům s krátkou dobou přežití.
Prognóza mamárních karcinomů je u koček většinou nepříznivá pro velmi silnou tendenci k místním recidivám a metastazování. U koček je nejvýznamnějším prognostickým indikátorem mitotický index, dále velikost nádoru, metastázy v regionálních lymfatických uzlinách, nekrózy nádorového parenchymu a věk zvířete.1
Závěr
Z uvedeného přehledu klasifikace tumorů mléčné žlázy u psů a koček vyplývá, že je velmi rozmanitá a někdy je složité zařadit vyšetřovaný tumor do konkrétní kategorie. Popisem klasifikačních jednotek by měla být usnadněna komunikace mezi klinickými veterinárními lékaři a veterinárními patology a tím i zlepšení péče o pacienty s nádorovým onemocněním mléčné žlázy.
Literatura:
1. Misdorp W., Else R. W., Hellmén, Lipscomb T. P. Histological Classification of Mammary Tumors of the Dog and Cat, 2nd series, vol. VII. Washington, DC; Armed Forces Institute of Pathology in cooperation with the American Registry of Pathology and the World Health Organization Collaborating Center for Worldwide Reference on Comparative Oncology, 1999:58.
2. Dorn C. R., Taylor D. O. N., Frye E. I., Hibbard H. H. Survay of animal neoplasma in Alameda and Contra Costa Counties, California I. Methodology and description of cases. J Natl Cancer Inst 1968;40:295-305.
3. Schneider R. Comparison of age, sex, and incidence rates in human and canine breast cancer. Cancer. 1970;26:419-426.
4. Chrisp C. E., Spangler W. L. The malignant mammary tumor as a model for the study of human breast cancer. In: The Canine as a Biomedical Research Model: Immunological, Hematological and Oncological Aspects. Washington D. C.; U. S. Department of Energy, 1980:331-349.
5. Gilbertson S. R., Kurzman I. D., Zachrau R. E., Hurvitz A. I, Black M. M. Canine mammary epithelial neoplasms: biologic implications of morphologic characteristics assessed in 232 dogs. Vet Pathol. 1983;20:127-142.
6. Misdorp W., Hart A. A. Canine mammary cancer. II. Therapy and causes of death, J Small Anim Pract. 1979;20:395-404.
7. Benjamin S. A., Lee A. C., Saunders W. J. Classification and behavior of canine mammary epithelial neoplasms based on life-span observations in beagles. Vet Pathol. 1999;36:423-436.
Adresa autora:
MVDr. Ladislav Novotný, Ph.D.
Ústav patologické morfologie FVL VFU Brno
Palackého 1 – 3
612 42 Brno
e-mail: lnovotny@vfu.cz
