Erik Teske, DVM, PhD, Dip ECVIM-CA
Utrecht University, The Netherlands
1. Biologie
Maligní lymfom je nádorové onemocnění lymfocytů, které se obvykle člení na základě anatomické lokalizace. Tak lze rozlišit následující klinické formy:
- generalizovaná (multicentrická) (u psa 80 - 90%)
- alimentární (včetně jater a sleziny) (u psa okolo 10%)
- forma postihující thymus (pes 2 - 5%, u koček častěji)
- pravá leukemická (kostní dřeň resp. krev) (pes do 1%)
- kožní (pes okolo 1%)
- ostatní (např. renální, nervová, srdeční) (pes do 10%)
U koček se předpokládá, že infekce virem kočičí leukémie (FeLV) a mnohem méně často virem kočičí imunodeficience (FIV) je odpovědná za vývoj většiny lymfomů. Perzistentní infekce FeLV je rutinními laboratorními testy prokazována u 15% (Nizozemsko) až 80% (USA) postižených koček. Virem FeLV indukovaný antigen buněčné membrány spojený s felinním onkornavirem (FOCMA) je přítomen v membránách buněk lymfomu u FeLV-pozitivních i negativních koček. Je tedy zřejmé, že FeLV hraje významnou roli v rozvoji lymfomu u obou skupin. U lymfomu psů definitivní důkaz o úloze onkogenních virů stále chybí.
Onemocnění postihuje psy v jakémkoli věku a nejvyšší výskyt je v 5 - 8 letech. U koček jsou 2 věková maxima, první v 1 - 2 letech (v Utrechtu převážně u siamských koček) a druhé v 8 - 9 letech. V Holandsku je vyšší výskyt zjišťován u boxerů, bouvierů, rotvajlerů a skotských teriérů.
Klinické příznaky zahrnují zvětšení postižených orgánů. Typ a závažnost obtíží závisí na postiženém orgánu a na dysfunkci způsobené infiltrací nádorovými buňkami. Tak může docházet např. k dušnosti v důsledku zvětšení mízních uzlin nebo thymu, efuze v pleurální dutině, ke zvětšení břicha (játra/slezina/ledviny; ascites), zvracení, průjmu, anémii. Začátek je variabilní, nejrychlejší bývá při akutní lymfatické leukémii. Kožní lymfom často probíhá chronicky, přičemž se tvoří solitérní nebo mnohočetné erytematózní plaky způsobené infiltrací dermis nádorově změněnými lymfocyty. Nakonec dochází k ulceraci a v polovině případů se dříve či později objevuje postižení dalších tkání, např. mízních uzlin, jater nebo sleziny. Zvláštním subtypem je mycosis fungoides, při níž je infiltrace epidermis nádorovými buňkami provázena tvorbou tzv. Pautrierových mikroabscesů. V souvislosti s lymfomem se může vyvinout několik paraneoplastických syndromů. Produkce peptidů podobných parathormonu může vést k hyperkalcémii a renální dysfunkci u asi 15% psů s lymfomem a u nižšího procenta koček. Produkce monoklonálních imunoglobulinů s kappa nebo lambda lehkými řetězci vedoucí k hyperviskozitě krve je u lymfomu mnohem méně častá než u plazmocytárního myelomu. Poruchy hemokoagulace a anémie jsou následkem trombocytopenie a erytrocytopenie při supresi kostní dřeně u pacientů s leukémií, ale také následkem poruch imunitního systému (autoimunitní hemolytická anémie/trombocytopenie) a DIC.
2. Diagnostika
Diagnostický přístup je někdy velmi přímočarý - např. u multicentrického lymfomu spočívá v tenkojehlové biopsii zvětšených mízních uzlin a cytologickém vyšetření. Sonografické vyšetření u zvířat s dušností vyvolanou intratorakálními masami a efuzí může být rozšířeno o cílenou jehlovou biopsii. Intraabdominální masy můžeme vyšetřit stejným způsobem, přičemž cytologické vyšetření jater, sleziny, ledvin a případně lokalizovaných mas ve střevě často vede k diagnóze. Histologické vyšetření mnohdy upřesní diagnózu v případech, kdy jsou cytologické výsledky nejisté. Vyšetření bioptátů odebraných při gastroskopii, duodenoskopii nebo kolonoskopii u zvířat s gastrointestinálními obtížemi obvykle odhalí buňky lymfomu , je-li tento nádor příčinou problémů. Diagnostika oční a nervové formy je obtížnější, pokud se postižení omezuje jen na tyto struktury.
Zjistíme-li u zvířete s nespecifickými obtížemi jako jsou letargie, slabost, hubnutí apod. hyperkalcémii (provést korekci podle albuminu), je nutno důkladně pátrat po lymfomu (nebo jiných nádorech, např. karcinomu análních váčků).
Laboratorní vyšetření (hematologie, biochemie) může nejen vést k diagnóze lymfomu, ale též poskytuje informace o funkci důležitých orgánů, jako jsou ledviny, játra a kostní dřeň v již dříve potvrzených případech lymfomu. Neoplastické buňky nacházíme v nátěrech z periferní krve jen u 10-20% zvířat se „solidním“ lymfomem (jím se rozumí všechny formy s výjimkou pravé leukémie). Počty leukocytů a lymfocytů samy o sobě mají pro diagnostiku lymfomu malý význam.
WHO zavedla klasifikaci (staging) na základě rozsahu systémového postižení.
Stádium 1: Jedna mízní uzlina nebo lymfatická tkáň v jediném orgánu (vyjma kostní dřeně)
Stádium 2: Dvě nebo více mízních uzlin v jedné oblasti (tonzily)
Stádium 3: Četné mízní uzliny neomezené na jednu oblast (bez hepato/splenomegalie)
Stádium 4: Játra a/nebo slezina (stádium 3)
Stádium 5: Krev a kostní dřeň a/nebo další orgánové systémy (jiné orgánové systémy normálně neobsahující lymfatickou tkáň) (stádia 1-4)
Každé stádium je dále členěno na:
a) bez systémových příznaků
b) se systémovými příznaky
U lymfomu koček a psů bylo použito několika histologických klasifikačních systémů na základě architektoniky (difúzní versus nodulární/folikulární) a buněčných typů (odrážejících stav maturace, imunitní charakteristiky). Nověji byla vypracována pracovní klasifikace pro klinické použití (WF), která třídí lymfomy podle 3 stupňů malignity (tabulka 1).
Méně maligní tumory mají pomalejší progresi, zatímco intermediární a více maligní tumory (u člověka) mají horší prognózu bez chemoterapie, často však mají lepší odezvu na chemoterapii než lymfomy nižšího stupně.
Tabulka 1: Pracovní klasifikace lymfomů vyjma Hodgkinova typu (zjednodušeno):
Nízký stupeň, malé lymfocyty, difúzní
Malé rozštěpené buňky, folikulární
Smíšený, malé rozštěpené i velké buňky, folikulární
Intermediární stupeň, velké buňky, folikulární
Malé rozštěpené buňky, difúzní
Smíšený, malé i velké buňky, difúzní
Velké buňky, difúzní
Vysoký stupeň, imunoblastický
Lymfoblastický
Malé nerozštěpené buňky
Nevýhodou WF je, že nebere v úvahu imunologickou klasifikaci nádorových buněk, která má zřejmý vliv na prognózu při chemoterapii. Psi s lymfomem z B-buněk mají lepší prognózu než psi s lymfomem z T-buněk. Máme-li k dispozici pouze materiál z tenkojehlové biopsie, stupeň malignity lze rovněž posoudit cytologickým vyšetřením za použití Kielovy klasifikace. Toto hodnocení však má omezenou prognostickou hodnotu bez doplnění o imunotypizaci, neboť lymfomy z T-buněk se často ocitají v kategorii s nízkým stupněm malignity.
3) Terapie
Chemoterapie lymfomu může zvířeti navrátit dobrou kvalitu života tak, že se dosáhne zmírnění příznaků na dlouhé časové období. Klinik provádějící léčbu musí mít dostatečné znalosti mechanismů účinku chemoterapeutik a jejich vedlejších účinků. Majitel by měl být správně informován o prognóze s terapií a bez ní a o variabilitě v délce přežití, jakož i o nákladech a časových nárocích léčby. Terapie by měla být zvažována až po důkladných vyšetřeních týkajících se nejen cytologické/histologické diagnózy, ale i informací o klinické výkonnosti (tabulka 2), rozsahu nemoci a funkci důležitých orgánů. Těžká dysfunkce ledvin, jater nebo srdce limituje terapeutické možnosti. Rovněž špatná klinická výkonnost (stupeň 4-5) má sama o sobě nepříznivý vliv na prognózu. U koček je zásadní znalost FeLV stavu. V budoucnu bude třeba do klinických studií zavést imunotypizaci nádorových buněk, vzhledem k jejímu vztahu k prognóze.
Velká většina případů lymfomu koček a psů nejlépe reaguje na kombinovanou chemoterapii. Pravá leukémie chronického lymfocytárního typu (CLL) bez klinických příznaků by měla být monitorována bez chemoterapie, neboť ta neprodlužuje přežívání. Rovněž zvířata s akutní formou (ALL) mají jen zřídka signifikantní prospěch z chemoterapie. Terapie musí zohledňovat ostatní zdravotní problémy zvířete, jako jsou metabolické změny vyplývající z těžkých gastrointestinálních potíží a z dysfunkce ledvin.
Tabulka 2: Výkonnostní stupnice aplikovaná pro potřeby veterinární onkologie
Indukce remise je první fází chemoterapie a je intenzívnější než udržovací terapie. Nedojde- li v prvé fázi ke zlepšení, může být prospěšný přechod na jiný protokol, je však třeba i seriózně zvážit ukončení terapie. Dále je uvedeno několik terapeutických protokolů vyhodnocených v klinických pokusech. Poměrně jednoduchý protokol s použitím cyklofosfamidu (EndoxanR), vinkristinu (OncovinR) a prednisolonu (COP-protokol) vykazuje dobrý efekt u řady koček a u 50% zvířat zajistí přežití 1 rok. Podle našich zkušeností je tento protokol u psů méně efektivní. Jednoroční přežití 50% psů zajistí nákladnější protokoly s použitím výše uvedených léků plus dalších jako jsou L-asparagináza, doxorubicin a chlorambucil. Toxické vedlejší účinky chemoterapie u psa jsou méně závažné než u člověka. Monitorování terapie zahrnuje vyhodnocení odezvy na terapii (úplná odezva: žádné detekovatelné onemocnění; částečná odezva: více než 50% redukce onemocnění). Navíc by při každé návštěvě měla být sledována klinická výkonnost zvířete. Protože chemoterapeutika narušují buněčné dělení (a někdy i metabolickou aktivitu), mohou být poškozeny tkáně s vysokou intenzitou dělení buněk. Tak se může vyskytnout gastrointestinální toxicita (zvracení/průjem) a suprese kostní dřeně (např. u vinkristinu, cyklofosfamidu, doxorubicinu). Některé léky mohou poškodit ledviny nebo srdeční sval (např. doxorubicin) či vyvolat neurologické deficity (např. vinkristin). Anorexie a zvracení mohou být vyvolány vlivy mimo trávicí trakt, např. na mozek. Jsou-li imunogenní léky (např. L-asparagináza) používány více než jednou, může dojít k anafylaxi. Klinické vyšetřování léčeného zvířete musí zahrnovat pravidelné hematologické/biochemické vyšetřování krve s cílem předejít komplikacím ze zmíněných vedlejších účinků. Aplikace léků jako jsou vinkristin a doxorubicin musí být přísně intravenózní, neboť při paravenózním podání vyvolají rozsáhlou destrukci tkáně. Dle našeho názoru chemoterapie nádorů přísluší na specializovanou kliniku. Měla by zde být k dispozici digestoř pro přípravu injekčních roztoků. Součástí rutinního zacházení s chemoterapeutiky je používání rukavic, masek a kanyl pro bezpečné i.v. aplikace.
Jsou-li léky podány v nevhodných dávkách nebo intervalech, může vzniknout rezistence k terapii. Kromě toho může být vrozená či získaná rezistence k lékům způsobena zvýšeným rozpadem nebo eliminací léků nádorovými buňkami. Významným problémem při terapii nádorů je heterogenita v citlivosti buněk k terapii. Proto může dojít k dočasné remisi následované rezistencí k léku (často i k nepříbuzným sloučeninám) a k recidivě příznaků nádoru. Ačkoli přechod na jiné léky může někdy přinést dobrý efekt, šance jsou omezené vzhledem k možnosti zkřížené rezistence.
