L. HESS
Institut klinické a experimentální medicíny Praha
Veterinářství 2004;54:320-325
SOUHRN
Hess L. Perioperační analgezie u psa. Veterinářství 2004;54:320-325.
V práci je podán přehled současných farmakologických možností perioperační alnalgezie u psa. Účinná perioperační analgezie je demonstrována na případu operace fibrosarkomu čelisti u desetiletého psa.
SUMMARY
Hess L. Perioperative analgesia in a dog. Veterinářství 2004;54:320-325.
The recent knowledge of perioperative analgesia pharmacology in a dog is summarized. Efficant perioperative analgesia is demontrated on a jaw fibrosarcoma surgery in ten-year-old dog.
Adekvátní perioperační analgezie u psů a jiných zvířat nabývá ve veterinární medicíně stále většího významu. V současné době jsme svědky prudkého rozvoje různých technik k redukci perioperační bolesti. Perioperační analgezie však musí začít již jako prevence aktivace systémů bolesti. Při výskytu bolesti dochází vzhledem k neuronální plasticitě ke zvýšení odezvy na opakované nociceptivní stimuly a k periferní a centrální senzibilizaci na bolest. Proto tlumení bolesti předoperačně i pooperačně podanými analgetiky patří ke klíčovým faktorům celkové anestezie nebo každého invazivního výkonu. Účinnou perioperační analgezii dosáhneme nejčastěji systémovým podáním účinných opioidů a alfa2 agonistů, které mohou být doplněny nesteroidními antiflogistiky NSAID. Perioperační analgezie může být ještě podpořena lokální aplikací lokálních anestetik, opioidů nebo kombinací obou. K pooperační analgezii můžeme použít v současné době podání analgetik infuzní pumpou. Velmi výhodná k redukci bolesti je i epidurální aplikace lokálních anestetik spolu s opioidy. Nesmíme však zapomenout ani na netradiční způsoby aplikace farmak, např. transdermálně (fentanylová náplast). Carpenter a kol.1 prokázali, že lokální anestetikum aplikované intraperitoneálně během chirurgického výkonu u psa redukuje významně spotřebu analgetik v pooperační době.
Včasné tlumení bolesti je důležité i při polytraumatech. Okamžité nasazení analgetik inhibuje periferní a centrální senzibilizační procesy v CNS. Druhou důležitou strategií při podání analgetik je jejich vzájemná kombinace k dosažení aditivních nebo synergických analgetických účinků, tzv. multimodální analgezie.
Kromě opioidních receptorů se na kontrole bolesti podílí také NMDA receptorový systém (N-methyl-D-aspartát-excitační neurotransmiter v CNS). Tento receptorový systém hraje klíčovou roli v centrální senzibilizaci (wind-up) zadních rohů míšních. Nejznámějším NMDA antagonistou ve veterinární medicíně je ketamin. S výhodou se uplatňuje při navození tzv. preemptivní analgezie a ve velmi nízkých dávkách při tlumení pooperační bolesti. Je však nutné najít optimální rovnováhu mezi jeho analgetickým účinkem a případným výskytem nežádoucích účinků.
Dominantní úlohu v tlumení perioperační bolesti stále hrají opioidy. Jsou to receptorově specifická farmaka, která se váží na specifické opioidní receptory typu μ, κ a δ. Právě jejich vazbou na μ1 opioidní receptory vzniká analgezie, při vazbě na μ2 opioidní receptory respirační deprese. Kromě fentanylu a jeho derivátů, které představují μ agonisty, známe i morfin, který se kromě toho váže na κ opioidní receptory. Ty zprostředkovávají nejen analgezii, ale i sedaci. Opioidní receptory typu δ modifikují účinky μ agonistů, mají vliv na vznik stresové analgezie a kardioprotektivní účinky opioidů. Kromě toho známe i agonisty – antagonisty butorfanol a nalbufin parciálního agonistu opioidů buprenorfin. Tato farmaka rozvíjejí svůj analgetický účinek především vazbou na κ opioidní receptory, ale váží se také na μ opioidní receptory. Mají tzv. ceilling effect (stropní účinek) při ovlivnění dýchání. Při zvyšování dávky již u nich nedochází ke zvyšování dechové deprese.2
Mnohé opioidy jsou ve veterinární medicíně používány již po desetiletí. V současné době jsme však získali nové podklady pro mechanismus jejich účinků a otevřeli tak nové potenciální možnosti použití u psích pacientů.
Kromě centrálního účinku opioidů známe dnes také periferní účinky opioidů, které vyvoláme jejich lokální aplikací. Periferní opioidní receptory i endogenní opioidní substance, které ovlivňují tyto receptory, byly nalezeny v periferních zanícených tkáních. V závislosti se zánětem dochází ke zvýšení počtu periferních opioidních receptorů na senzorických nervových zakončeních a imunocytů, z kterých jsou uvolňovány opioidní ligandy. Nejnovější výzkumy prokázaly, že tyto opioidní receptory společně s jejich endogenními ligandami jsou transportovány axonálně z dorzálních nervových ganglií do periferních nervových zakončení. Imunocyty putují z krve do zánětlivé oblasti a po selektinem zprostředkovaném prostupu endoteliální stěnou uvolňují v zánětlivé tkáni opioidní substance, které tlumí bolest. Aktivace periferních opioidních receptorů vede dále k inhibici uvolnění prozánětlivých látek, např. substance P. V současné době byly izolovány dva vysoce selektivně působící opioidy které mají vysokou analgetickou a protizánětlivou aktivitu. V periferním nervovém systému byly nalezeny všechny tři typy základních opioidních receptorů.3
Topická aplikace opiátů se uplatnila i v oftalmologii. Jedná se o relativně nový koncept. Rohovka je bohatá na opiodní receptory, proto topická aplikace opioidů vede k analgezii. Ale zároveň dochází k prodloužení hojení. U člověka bylo prokázáno, že naltrexon, dlouhodobě účinný specifický antagonista opioidů, vede k urychlení hojení poraněné rohovky. Snad někteří agonisté–antagonisté neovlivní hojení rohovky a povedou k analgezii. Tento koncept je však zatím čistě teoretický. Zkouší se také topická aplikace nesteroidních antirevmatik, ale je dosud velmi drahá.4
Kromě morfinu je typickým μ opioidním agonistou také metadon. Bylo však zjištěno, že se také váže na NMDA receptory. Podle nových poznatků kombinuje tedy metadon opioidní analgezii s analgezií vyvolanou interakcí s NMDA receptorem. Metadon tedy výrazně přispívá v tzv. multimodální analgezii.
Další skupinou analgetik vhodných k perioperační analgezii jsou alfa2 agonisté. Jsou to opět vysoce receptorově specifická farmaka, která se váží na alfa2 adrenergní receptory. Analgezie vzniká vazbou na alfa2 receptory v zadních rozích míšních, kde moduluje uvolnění substance P, kalcitoninu a dalších neurotransmiterů, které se podílejí na vedení nociceptivní informace. Koadministrace s opioidy působí synergicky. Kromě toho alfa2 agonisté ovlivňují tzv. neuropatickou bolest. Při lokální aplikaci redukují vedení v nemyelinizovaných C vláknech. Při kombinaci s lokálními anestetiky tak zesilují senzitivitu nervových bloků. Kromě toho alfa2 agonisté působí supraspinálně v locus coeruleus, thalamu a kůře mozkové, kde ovlivňují uvolňování noradrenalinu. Výsledkem je sedace se sníženou percepcí bolesti.
Ketamin je disociativní anestetikum, které v závislosti na dávce působí sedaci, analgezii, amnezii, katalepsii až celkovou anestezii. Analgezie je převážně somatická, viscerální je daleko slabší. Ketamin ovlivňuje četné neurotransmiterové systémy – cholinergní, noradrenergní, serotonergní – a váže se především na NMDA recptory (N-methyl-D aspartát receptor). Jako neurotransmiter jsou zde excitační aminokyseliny jantarová a glutamová. NMDA receptor se výrazně podílí na mechanismu analgezie, paměti a učení. Ketamin navozuje tzv. preemtivní analgezii. V současné době slaví renesanci jeho použití v humánní anesteziologii, kde se aplikuje při léčení chronické bolesti a jejich různých typů, především neuropatické. Velkou výhodou je možnost aplikace nejen i. v., ale také i. m., per os nebo netradičními způsoby aplikace nazálně nebo transbukálně. Biologická dostupnost po intramuskulární aplikaci je 92 %. Ketamin, na rozdíl od ostatních anestetik, stimuluje krevní oběh a dýchání. Ve veterinární anestezii se uplatňuje především v kombinaci a alfa 2 agonisty a benzodiazepiny, v pooperační době pak jako analgetikum v nízkých dávkách podaných infuzní pumpou. Nízké dávkování ketaminu eventuálně s medetomidinem redukuje výskyt psychomimetických účinků. V současné době je stále častěji používán pravotočivý izomer ketaminu, který má 2x silnější hypnotický a analgetický účinek než běžně užívaný racemát. Má také příznivější farmakokinetiku a menší výskyt psychomimetických účinků. Výhodou je především nižší zátěž organismu farmakem, protože jeho dávkování je poloviční. První zkušenosti s použitím pravotočivého izomeru ketaminu ve veterinární medicíně mají Erhardt a kol. z Univerzity Rechts der Isar v Mnichově.5
Nesteroidní protizánětlivá farmaka byla dříve určena jen pro léčení chronické bolesti. V současné době je syntetizována celá řada nových farmak této skupiny a uplatňují se také při léčení bolesti u akutních traumat a v pooperačním období. Tradičně je udáváno, že jejich účinek spočívá na jejich schopnosti inhibovat cyklooxygenázu a lipooxygenázu a zabránit syntéze prostaglandinů a tím i senzitivizaci periferních nociceptorů. Zvýšená pozornost je však v současné době věnována jejich centrálnímu účinku na míšní úrovni. Analgetický účinek dosažený těmito farmaky je synergický s účinkem klasických opioidů, a proto při kombinaci můžeme jejich dávkování zredukovat.
Tramadol je jako analgetikum doporučován již řadu let. Má unikátní analgetické účinky s opioidní a neopioidní komponentou mechanismu účinku. Jeho účinek na μ opioidní receptory je poměrně slabý a naloxon antagonizuje pouze 30 % jeho analgetické aktivity. Antagonisté alfa2 adrenergních receptorů, např. atipamezol, výrazně redukují analgezii navozenou tramadolem. To svědčí pro to, že analgetický účinek vzniká spíše inhibicí zpětného příjmu neurotransmiterů do nervového zakončení (jde především o noradrenalin a serotonin). Tramadol může redukovat podstatně dávkování klasických opioidů. Sám v minimální míře ovlivňuje dýchání.
Hořčík ovlivňuje mnohé enzymatické systémy energetického metabolismu a působí jako antagonista kalcia. Magnezium má také analgetický účinek, protože působí jako antagonista NMDA receptorů. Redukuje spotřebu analgetik v pooperační době. Kromě toho podporuje a zesiluje jejich účinek.
Gabapentin byl dříve používán u člověka k léčení neuropatické bolesti. Mechanismus účinku spočívá ve zvýšení inhibice GABA ergních drah a antagonismu na NMDA receptory. Gabapentin používáme v současné době k prevenci vzniku senzibilizace na bolest. Může také částečně antagonizovat již vzniklou centrální senzibilizaci. Gabapentin je pevnou součástí multimodální analgezie a může redukovat spotřebu morfinu po mastektomii. V současné době se zkoumají další endogenní látky, které by se mohly podílet na analgezii, např. adenozin.3
V léčení bolesti se však neuplatňují jen stále nová syntetizovaná farmaka, ale závisí také na způsobu jejich použití. I do veterinární medicíny postupně pronikají netradiční způsoby aplikace farmak, např. fentanylu transdermálně. Lokální anestetika, např. lidokain, můžeme aplikovat topicky v okluzivní náplasti nebo podat iontoforézou. V případě bolesti po operaci nastane její úleva za 5 – 10 minut po aplikaci. Také celá řada analgetik (ketamin, lokální anestetika) jsou inkorporována do pluronických gelů nebo mastí pro topickou aplikaci. Využívá se stále více nefarmakologických technik tlumení bolesti, z nichž na prvním místě stojí akupunktura.
Lascelles4 popisuje případ desetiletého zlatého retrívra Maxe, u nějž byl diagnostikován v horní čelisti fibrosarkom, který byl vysoce agresivní nízkou buněčnou diferenciací. Na základě vyšetření počítačovou tomografií bylo rozhodnuto, že chirurg odstraní všechny měkké a tvrdé tkáně maxily na úrovni druhého nebo třetího premoláru. Na tomto příkladě lze demonstrovat zhodnocení účinné perioperační analgezie. Max dostal již v době konzultace a provedení biopsie, tj. několik dní před plánovanou operací, NSAID karprofen v dávce 4 mg.kg-1 per os. Kromě toho dostával NMDA antagonistu amantadin v dávce 3 mg.kg-1 rovněž po dobu několika dní. Analgezie v tomto stadiu je důležitá nejen pro odstranění bolesti, ale také k inhibici wind-up fenoménu senzibilizace na bolest v CNS. Kontrola pooperační bolesti je pak mnohem snazší. Bezprostředně před operací dostal Max blokátor sodíkového kanálu – bupivakain. Ten byl injikován v dávce 2 mg.kg-1 lokálně k blokádě infraorbitálního nervu. Lokální anestetika jsou dosud v tomto ohledu podceňována. Přitom jejich podání je v dnešní době jednoduché a bezpečné. Blokují všechny nociceptivní informace do CNS. Přibližně 20 minut před chirurgickým výkonem dostal Max morfin v dávce 1 mg.kg-1 i. m. Opioidy přispívají k prevenci toho, aby se nociceptivní informace dostala k míše. Cílem je vyhnout se centrální senzibilizaci míchy. Zároveň Max dostal plnou dávku NSAID – v tomto případě opět karprofenu s. c. Nesteroidní analgetika jsou mnohem účinnější, jsou-li aplikována před chirurgickým výkonem. Musíme však dbát na prevenci hypovolemie během chirurgického výkonu.
Při samotném chirurgickém výkonu dostal Max k navození analgezie NMDA antagonistu ketamin v dávce 1 mg.kg-1 jako bolus s pokračující infuzí rychlostí 10 μg.kg-1.min-1 společně s opioidem fentanylem v infuzi rychlostí 5 – 10 μg.kg-1.hod-1. Analgezie v průběhu operace zabraňuje vzniku centrální senzibilizace blokádou nociceptivních podnětů pronikajících do CNS a velmi tak usnadňuje navození pooperační analgezie.
Prvních 24 hodin po operaci dostával Max fentanyl v infuzi rychlostí 2 – 6 μg.kg-1.hod-1 spolu s lidokainem. Malá dávka intravenózního lokálního anestetika velmi účinně podpoří opioidní analgezii. Kromě toho dostával alfa2 agonistu medetomidin v minidávkách k 1 μg.kg-1, které opět potencují analgezii v bezprostřední pooperační době. V dalších dnech až do období tří týdnů po operaci dostával NSAID analgetika v plné denní dávce. Ta byla potom postupně redukována. Analgezie byla v prvních dnech po operaci doplněna náplastí fentanylu a event. morfinem orálně.
Jak dlouho má trvat podávání analgetik po operaci, není dosud jasné. Po velkém chirurgickém výkonu doporučuje autor podávat nejméně dva týdny NSAID analgetika s přídavkem opioidů prvních několik dní po operaci. Klíčem k úspěchu je také získání spoluúčasti majitele psa a častý kontakt s ním při diskusích o podávání analgetik k prevenci bolesti pooperačně.
Na tomto příkladě vidíme, že multimodální analgezie dává vynikající výsledky i při nejsložitějších a agresivních operacích. Různé modifikace multimodální analgezie by však měly být používány i při ortopedických operacích a běžných chirurgických zákrocích vyžadujících laparotomii. Navození správné pooperační analgezie u psa je dosud slabým místem v ošetřování psů v České republice. Tento článek má přispět k tomu, aby došlo ke zlepšení analgetického režimu u psa v perioperační době.
Literatura:
1. Carpenter R. E., Wilson D. V., Evans A. T. Evaluation of intraperitoneal and subcutaneous lidocaine or bupivacaine for analgesia following ovarihysterectomia in the dog. ACVA Proceedings 2002;17:72-75.
2. Hess L. Nové trendy v opioidní analgezii. Praha; Medifor, 1998:28.
3. Hellebrekers L. J., Murrell J. C. Post-operative analgesia in dogs. 8 th World Congress of Veterinary Anesthesia. Knoxville, Tennessee USA, 16. – 20. 9. 2003.
4. Lascelles B. D. X. When the head hurts: Managing dental, otic and ophthalmic pain. In: Pain management in pets. Animal Health. Pfizer USA 2002.
5. Hess L. Ketaminum. Remedia 1995;5:127–132.
6. Hess L. Alfa2-agonisté v anesteziologii a intenzivní péči Praha, 1997:29.
Adresa autora:
Doc. MUDr. Ladislav Hess, DrSc.
IKEM
Vídeňská 1958/9
140 21 Praha 4
