L. GRÉGROVÁ, J. HNÍZDO
Animal Clinic, Praha
Veterinářství 2005;55:673-677
SOUHRN
Grégrová L., Hnízdo H. Případ felinní fibroadenomatózní hyperplazie mléčné žlázy a mukometry u kočky. Veterinářství 2005;55:673-677.
Článek popisuje případ felinní fibroadenomatózní hyperplazie mléčné žlázy a mukometry u nekastrované kočky. Kočka byla klinicky v dobrém stavu, nápadná byla pouze leukopenie. Po nasazení antibiotik jsme provedli ovariohysterektomii. Histologické vyšetření potvrdilo klinickou diagnózu. Během několika týdnů došlo k involuci mléčné žlázy. V diskusi se zaměřujeme na etiopatogenezi a možnosti konzervativní a chirurgické terapie této změny mléčné žlázy u koček. Hyperplazie vzniká pod vlivem hormonů, hlavně progesteronu. Vedle konzervativní léčby antiprogestiny je úspěšná ovariohysterektomie ve vybraných případech v kombinaci s mastektomií. Prognóza je při adekvátním přístupu dobrá.
SUMMARY
Grégrová L., Hnízdo H. One case of feline fibroadenomatous change of both mammary gland and endometrium in a cat. Veterinářství 2005;55:673-677.
This article describes fibroadenomatous change of both mammary gland and endometrium in neutered queen. The cat was clinically in a good condition, only leucopenia was conspicuous. After administration of antibiotics, ovariohysterectomy was performed. Clinical diagnosis was confirmed by histological examination. The mammary gland involved completely during several weeks . The discussion is aimed on aetiopathogenesis and possibilities of both conservative and surgical treatment of this change of mammary gland in cats. Besides conservative therapy by antiprogestins, ovariohysterectomy in combination with mastectomy is successful in selected cases. Prognosis is good at adequate approach.
Úvod
Fibroadenomatozní hyperplazie patří spolu se zánětem a tumory mezi nodulární onemocnění mléčné žlázy koček. V České republice je poměrně vzácně pozorovaným jevem. Může vzniknout spontánně u nekastrovaných samic nebo po aplikaci exogenních progesteronů. Naopak vyšší incidence je v zemích, kde dominuje aplikace progestinů za účelem potlačení říje. I v naší praxi se poměrně často setkáváme s opakovanou aplikací progestinů, hlavně proligestonu a medroxyprogesteron acetátu, z důvodu přerušení ovariálního cyklu. Určitá obliba těchto preparátů spočívá v účinnosti přerušení říje při současném zachování fertility zvláště u chovných jedinců. Majitelé však často nejsou dostatečně informovaní o vedlejších účincích, mezi které patří i felinní fibroadenomatózní hyperplazie mléčné žlázy.
Popis případu
Anamnéza: V únoru 2005 byla na naše pracoviště předvedena patnáctiměsíční kočka plemene ragdoll, samičího pohlaví, o hmotnosti 3,4 kg, nekastrovaná, pro zvětšení mléčné žlázy, které se objevilo před 14 dny. Pacient byl již v péči jiného pracoviště, kde opakovaně aplikovali injekční preparát nám neznámého složení. Kočka byla chovaná celoročně v bytě bez jiných zvířat, byla pravidelně vakcinována i odčervována. Až doposud se majitelce jevila naprosto zdravá.
Klinické vyšetření: Výživný stav pacienta byl velmi dobrý. Chování normální, trias v rámci fyziologického rozmezí. Palpovatelné mízní uzliny byly nezvětšené, spojivky a viditelné sliznice růžové, skléry anikterické. Auskultace hrudníku byla bez slyšitelných abnormalit. Třetí a čtvrtý oddíl mléčné žlázy byl bilaterálně, difuzně, místy nodulárně zvětšený, mírně temperovaný. Palpačně se léze jevily těstovité a nebolestivé. Kůže pokrývající postižená místa byla napnutá, mírně hyperemická, alopetická, bez viditelných erozí. Palpace dutiny břišní byla bez patologického nálezu.
Hematologické vyšetření: Ery 8,96 T/l, Leu 3,2 G/l, Htc 42,7 l/l, Hgb 122 g/l, Plt 360 G/l, MCH 13,6 pg, MCHC 286 g/l erytrocytární masy, MCV 48 fl, Neu S 80,26% (2,568), Neu T (0,168), Ly 10,86% (0,347), Mo 2,89% (0,092), Eos 0,72% (0,023).
Biochemické vyšetření krve bylo bez patologického nálezu.
Rentgenologické vyšetření dutiny hrudní v pravé i levé laterální poloze a dorzoventrální poloze bylo také neprokázalo viditelné abnormality.
Diferenciální diagnóza: Felinní fibroadenomatóza, neoplazie, mastitida.
Cytologické vyšetření: Ve vzorcích získaných tenkojehelnou aspirační biopsií (FNAB), barvených přehledným barvením Diff-Quick, byly nalezeny shluky epiteliálních buněk mléčné žlázy s kulatým jádrem, většinou s jedním drobným jadérkem. Jádra buněk vykazovala velmi jemnou anizokaryózu a některá byla obklopena malým množstvím bazofilní cytoplazmy. Nad epiteliálními buňkami převažovaly v preparátech mezenchymální buňky vřetenovitého tvaru s oválným protáhlým jádrem nejčastěji se dvěma výraznými jadérky. Oba typy buněk byly na mírně eozinofilním pozadí. Vzorky byly kontaminovány malým množstvím erytrocytů, bez známek zánětlivého infiltrátu.
Terapie: S ohledem na nápadnou leukopenii byla nasazena celkově antibiotika (amoxicilin klavulonát 15 mg/kg q 12 h p. o.) a navržena ovariektomie.
Pro úvod do anestezie byl aplikován medetomidin (50 g/kg i. m.) a butorfanol (0,3 mg/kg i. m.), následovala inhalační anestezie vedená halotanem a O2 s použitím otevřeného systému s aktivním odsáváním exhalovaných plynů. Laparotomie byla provedena incizí v linea alba. Při revizi dutiny břišní bylo pravé ovarium přibližně o polovinu větší než levé a i pravý děložní roh byl výrazně hypertrofický. Vzhledem k patologickému nálezu na děloze bylo přistoupeno k ovariohysterektomii. Ligatury cév a děložního krčku, stejně tak i sutura stěny břišní a podkoží byly provedeny Vicrylem (3/0 USP). Kůže byla uzavřena rutinně Ethilonem (3/0 USB). Ze čtvrtého levého oddílu mléčné žlázy byl odebrán incizní biopsií vzorek na histologické vyšetření.
Diagnóza: Histologické vyšetření potvrdilo diagnózu felinní fibroadenomatózy.
Další průběh: Pět dní po chirurgickém zákroku majitelka uváděla, že kočka nepřijímá potravu, málo pije a mléčná žláza se zvětšuje. Hematologické vyšetření ukázalo mírné prohloubení leukopenie (3,0 G/l) a trombocytopenii (65 G/l). Pacient byl v následujících dnech hospitalizován kvůli infuzní terapii a asistované výživě. Sedmý den po kastraci se počet bílých krvinek zvýšil na 3,8 G/l a počet krevních destiček na 107 G/l. Mléčná žláza se už nezvětšovala a lepšil se i příjem krmiva a tekutin. Devátý den byly postižené úseky mléčné žlázy menší, kůže v těchto místech byla méně napnutá, bez temperace. Počet leukocytů i trombocytů stále rostl (Leu 4,5 G/l, Plt 260 G/l). Poslední hematologické vyšetření bylo provedeno 13. den po operaci. Počty všech krevních elementů se pohybovaly ve fyziologickém rozmezí (Leu 9,8 G/l, Plt 568 G/l). Mléčná žláza pokračovala v postupné involuci, antibiotika byla vysazena.
Status praesens: Kočka prosperuje velmi dobře, mléčná žláza je normální velikosti od šestého týdne po chirurgickém ošetření.
Prognóza je s ohledem na histologickou diagnózu a současný stav pacienta velmi dobrá.
Diskuse
Felinní hyperplazie mléčné žlázy byla prvně popsána v roce 1973.1 Felinní fibroadenomatóza mléčné žlázy (FMFAC – feline mammary fibroadenomatous change), jak je onemocnění také někdy nazýváno, je benigní změna charakteristická výraznou proliferací stromatu a epitelií vývodů jedné nebo více částí mléčné žlázy.2,3
Nejčastěji je popisována u mladých koček samičího pohlaví během puberty, prvního estrálního cyklu nebo v časné fázi březosti a při pseudograviditě, tzn. v luteální fázi pohlavního cyklu.2,4 V těchto případech je růst mléčné žlázy indukován endogenními hormony, hlavně progesteronem. Druhou skupinu pacientů tvoří starší kastrované i nekastrované kočky a dospělí samci, kterým byly terapeuticky podávány progestiny. Progestiny jsou syntetické analogy progesteronu podávané z různých důvodů. U koček se nejčastěji jedná o tlumení sexuálního chování, přerušení ovariálního cyklu a léčbu hormonálních dermatóz. Aplikace progestinů u koček může vést k mírné hyperplazii mléčné žlázy, ale i k extenzivním fibroadenomatózním změnám.10,11 Klinickému obrazu onemocnění dominuje různě zvětšená mléčná žláza. Může docházet k hyperplazii pouze jednotlivých oddílů nebo i celých mléčných lišt. Doba růstu lézí se pohybuje v intervalu od dvou dnů do jednoho měsíce.2 Kůže nad postiženými oddíly mléčné žlázy bývá napnutá, erytematózní až černě zbarvená a nekrotická. Léze jsou alopetické, mohou být ulcerované, případně krvácející s exsudacemi na povrchu. Zánětlivé a nekrotické léze jsou vážnější v axilární a ingvinální oblasti.2
Často je toto téma diskutováno v Brazílii a ve Španělsku, kde nejsou rozšířené kastrace jako metoda prevence březosti u nechovných jedinců a veterinární lékaři se často uchylují k aplikaci progestinů, hlavně medroxyprogesteron acetátu.2,3 V Severní Americe a v Evropě, kde jsou kastrace častým zákrokem, se incidence v jednotlivých zemích značně liší, což je dáno spektrem používaných progestinů. Například v České republice je výskyt FMFAC velmi nízký, protože jsou zde propagovány hlavně progestiny druhé generace, které mají méně nežádoucích účinků.19
Na našem trhu jsou běžně dostupné dva progestiny určené pro aplikaci kočkám: medroxyprogesteron acetát a proligeston.12 Proligeston řadíme do druhé generace progestinů, která působí inhibičně na osu hypothalamus > adenohypofýza > gonády bez vedlejších účinků na dělohu a mléčnou žlázu. Některé studie bohužel prokázaly vedlejší účinky dříve popsané u medroxyprogesteron acetátu a megestrol acetátu.9,10 Medroxyprogesteron acetát byl prvním progestinem určeným pro humánní využití a z toho důvodu byl i intenzivně zkoušený na psech a kočkách. Je pomalu metabolizován v játrech a má celou řadu vedlejších účinků, mezi něž patří zvýšená incidence tumorů mléčné žlázy, cystická hyperplazie endometria, zvýšená sekrece růstového hormonu (GH), diabetes mellitus, adrenokortikální suprese nebo změny chování, například zvýšení apetitu, polydipsie a mírná deprese.9,10
Ve výše popsaném případě neměla kočka před vznikem onemocnění v anamnéze žádnou aplikaci hormonálních preparátů, lze tedy předpokládat, že u ní byla změna mléčné žlázy indukovaná endogenními hormony. Vzhledem k věku se nejednalo o pubertu či první estrální cyklus, ale o pseudograviditu po spontánní ovulaci. U domácích koček dochází často k ovulaci bez koitu.5 Koncentrace progesteronu se u těchto samic výrazně zvyšuje po ovulaci a vrací se na bazální úroveň za 30 až 40 dní. Tento hormon je syntetizován v luteální tkáni na vaječnících a v malé míře i v zona reticularis nadledvin.5-7 Velký význam byl přikládán i progesteronu produkovanému placentou, poslední studie však ukazují, že kočičí placenta neprodukuje progesteron nebo jenom velmi malé množství nezbytně nutné k udržení březosti.8 Mechanismus jeho účinku je obdobný jako u ostatních steroidních hormonů. Mezi hlavní funkce progesteronu patří udržování březosti, stimulace vývoje alveolární části mléčné žlázy a sekrece mléka, progesteron podporuje tvorbu mateřského pudu, zlepšuje využití živin a zvyšuje imunosupresi pro případ imunologické inkompatibility plodu s matkou.6 Posledně jmenovanému efektu jsme přičítali i leukopenii u našeho pacienta.
Zvýšené hladiny progesteronu i syntetických progestinů v organismu vedou ke zvýšení koncentrace růstového hormonu (GH) v buňkách mléčné žlázy, což bylo prokázáno imunohistochemickým sledováním GH mRNA ve vzorcích mléčné žlázy koček obou pohlaví léčených progestiny. Hladiny GH v séru zůstávají beze změn. Nejvyšší exprese GH mRNA byla zaznamenána právě u jedinců, jimž byl kontinuálně aplikován megestrol acetát.13,14 Vztah progesteronu a růstového hormonu se zdá být klíčovým v patogenezi FMFAC. Lokálně produkovaný GH stimuluje růst mléčné žlázy přímo nebo nepřímo pomocí různých růstových faktorů, např. insulin-like growth factor-I (IGF-I).3
V histologických řezech se léze jeví většinou neohraničené, expanzivně rostoucí, tvořené tubuly žlázy a edematózním fibrózním stromatem. Tato tkáň je organizovaná do lobulům podobných jednotek obklopených na kolagen bohatou pojivovou tkání. Vývody jsou tvořeny dvěmi, méně často třemi vrstvami epiteliálních buněk na vnější straně lemovanými buňkami s plochými jádry (bazální/myoepiteliální buňky).3 Nejvyšší současný výskyt progesteronových receptorů a GH byl zaznamenán v buňkách uložených v centrálních vrstvách mezi epiteliemi lemujícími lumen a myoepiteliálními buňkami.3 Současně bylo dokázáno, že na regulaci lokální syntézy GH se podílejí i jiné faktory, protože ne všechny GH-pozitivní buňky exprimovaly progesteronový receptor. V buňkách stromatu převažovaly jednoznačně ty se současnou expresí GH a IGF bez přítomnosti progesteronového receptoru.3
My jsme diagnózu ve výše popsaném případě založili na anamnéze, klinickém stavu a cytologickém vyšetření. Vzhledem ke klinickým projevům FMFAC musíme diferenciálně diagnosticky zvažovat zánětlivá a nádorová onemocnění mléčné žlázy. Proto nesmíme opomenout hematologické vyšetření pro vyloučení zánětu a rentgenologické vyšetření hrudníku pro vyloučení eventuálních metastáz v případě neoplazie mléčné žlázy. Toto vyšetření je třeba provést před uvedením zvířete do anestezie, tedy před odběrem histologických bioptátů, na základě kterých lze vyslovit definitivní diagnózu. V případě nálezu metastáz bychom pacienta nezatěžovali anestezií. I cytologické vyšetření má v tomto případě nezanedbatelnou diagnostickou hodnotu. Ve vzorcích FNAB nacházíme dva základní typy buněk. Hyperplastické epitelie vývodů mléčné žlázy – kuboidní tvar buněk, a edematózní stroma – mezenchymální buňky s okolní matrix. Uniformní populace kuboidních buněk je uspořádána do silných sloupců. Tyto buňky mají kulaté jádro s hustě uspořádaným chromatinem a malými jadérky. Jádra bývají obklopena různým množstvím bazofilní cytoplazmy. Mezenchymální buňky mají vřetenovitý tvar s úzkými oválnými jádry, jedním nebo dvěma jadérky a do špičky vybíhající cytoplazmou. Mezenchymální buňky vykazují různý stupeň anisokaryózy a anisocytózy a leží v lehce narůžovělé extracelulární matrix. Právě přítomností velkého množství mezenchymálních elementů se FMFAC liší od neoplazií mléčné žlázy, v jejichž biopsiích nacházíme málo stromatu.16 Histologické potvrzení diagnózy je však nezbytné.
Stanovení progesteronu v krvi jsme nepovažovali za nezbytné, protože je prokázané, že zvýšená sérová hladina tohoto hormonu je pouze u jedné třetiny případů felinní hyperplazie mléčné žlázy.9
V terapii FMFAC je nejčastěji u dosud nekastrovaných samic uplatňována ovariohysterektomie samotná nebo v kombinaci s mastektomií.17 Jsou dokumentovány i případy spontánní regrese fibroadenomatózy mléčné žlázy u jedinců samičího pohlaví.2,18
My jsme u našeho pacienta mastektomii nezvažovali, neboť léze nebyly exulcerované, nekrotické ani zánětlivé. Tuto možnost terapie je v našich podmínkách nutno zvážit u kastrovaných samic a jedinců samčího pohlaví, kteří nereagují na pouhé přerušení dodávání exogenních zdrojů progesteronu. Při kastraci jsme zvolili přístup z linea alba, přestože někteří autoři doporučují spíše laterální přístup. Ten by měl být volen u zvířat s masivním zbytnění mléčné žlázy, u laktujících samic a při FMFAC komplikované mastitidou. V těchto případech je vyšší riziko infekce a tím i následné dehiscence rány, případně eviscerace abdominálních orgánů.20 Námi zvolený přístup umožňuje i lepší vizualizaci orgánů dutiny břišní, které jsou potom i snáze vybavitelné, zvláště zjistíme-li náplň v děloze. Distendovaná děloha je přímo kontraindikací pro laterální přístup.20 Laparotomie v linea alba nám také umožnila současný odběr bioptických vzorků z kaudálního úseku levé mléčné lišty bez nutnosti přípravy druhého operačního pole a přerouškování pacienta. Při makroskopickém ohledání odstraněné dělohy obsahoval pravý děložní roh mukózní tekutinu a jeho stěna byla subjektivně zesílená, což ukazovalo na mukometru. Tento stav dělohy byl dříve u koček spojován pouze s anatomickými abnormalitami pohlavních orgánů, hlavně se strikturami a totálními či parciálními obstrukcemi. Ultrasonografickým vyšetřením při diagnostice březosti po proběhlé kopulaci je však u řady koček místo plodů nalézána pouze tekutinou naplněná děloha se zesílenou sliznicí. Tyto samice jsou po proběhlé ovulaci ve stadiu pseudogravidity, kdy má na pohlavní orgány vliv hlavně zvýšená hladina progesteronu produkovaná žlutým tělískem.21
V zahraniční literatuře je pro terapii FMFAC doporučován i syntetický antagonista progesteronu aglepriston. Jedná se o syntetický steroid, vyvinutý čistě pro veterinární účely. U koček se váže na progesteronové receptory s devětkrát větší afinitou než samotný progesteron, ale nemá žádné progesterogenní účinky. Toho se využívá i v případech ukončení březosti u koček a fen, kdy aglepriston obsadí progesteronové receptory na děloze a nezpůsobuje luteolýzu.22 Pro terapii FMFAC je doporučována opakovaná aplikace jedenkrát týdně (20 mg/kg s. c.) nebo dva po sobě jdoucí dny v týdnu (10 mg/kg s. c.) do regrese mléčné žlázy. Tato látka je také jedinou možností léčby u kocourů, u kterých není pro rozsáhlé léze možná mastektomie. Většina koček reaguje zmenšením mléčné žlázy na původní velikost za jeden až čtyři týdny.15 To je podstatný rozdíl od léčby ovariektomií, příp. ovariohysterektomií, kdy ke kompletní regresi dochází od jednoho do šesti měsíců po operaci.2 Aglepriston však není v České republice registrován.
Při kožních afekcích doprovázejících hyperplazii mléčné žlázy je nutno nasadit celkově antibiotika v kombinaci s topickou aplikací protizánětlivých a analgetických gelů.2
Prognóza onemocnění FMFAC je závislá na rozsahu změn a celkovém zdravotním stavu pacienta.
Závěr
I přes relativně nízkou incidenci FMFAC v našich podmínkách je třeba pečlivě zvažovat aplikaci hormonálních preparátů u zvířat. Řada majitelů považuje kočičí „antikoncepci“ za něco zcela běžného a bezpečného a je na veterinárním lékaři, aby chovateli zdůraznil i možné nežádoucí účinky, protože FMFAC může vzniknout i po jedné aplikaci medroxyprogesteron acetátu.2 Při diagnostice jsou velmi důležité anamnestické údaje a paraklinická vyšetření, která nám mohou pomoci v odlišení hyperplazie mléčné žlázy od neoplazie. Výše popsaný případ měl nekomplikovaný průběh. Léze se však mohou rozvinout v takovém rozsahu, že exulcerovanou mléčnou žlázu nelze odstranit a řada pacientů umírá na sepsi.2
Děkuji panu Dr. F. Čadovi, Analytické Laboratoře Plzeň, za zapůjčení histologických vzorků mléčné žlázy našeho pacienta.
Literatura:
1. Allen H. I. Feline mammary hypertrophy. Veterinary Patology 1973;10:501-508.
2. Loretti A. P., Ilha M. R. S., Breitsameter I., Faraco C. S. Clinical and pathological study of feline mammary fibroadenomatous change associated with depot medroxyprogesterone acetate therapy. Arq. Bras. Med. Vet. Zootec. 2004;2:270-274.
3. Ordás J., Millán Y., Espinosa de los Monteros A., Remundo C., Martín de las Mulas J. Immunohistochemical expression of progesterone receptors, growth hormone and insulin growth factor-I in feline fibroadenomatous change. Res. Vet. Sci. 2004;76:227-233.
4. Hayden D. W., Barnes D. M., Johnson K. H. Morphologic changes in the mammary gland of megestrol acetate-treated and untreated cats: a retrospective study. Veterinary Patology 1989;26:104-113.
5. Johnson C. A. Disorders of the Estrus Cycle. In: Nelson R. W., Couto C. G. Small Animal Internal Medicine. St. Louis; Mosby, 2003: 847-869.
6. Doležel R., Kudláč E. Veterinární gynekologie. Brno; Ediční středisko VFU Brno, 1997:144.
7. Doubek J., Čada F., Fábiková R. a kol. Endokrinologie psa a kočky. Brno; ČAVLMZ, 1998:271.
8. Verstegen J. P. et al. Regulation of progesterone during pregnanacy in the cat: studies on the roles of corpora luthea, placenta and prolactin sekretin. J Reprod Fertil 1993;47: 165-173.
9. Hayden D. W., Johnston S. D., Kiang D. T., Johnson K. H., Barnes D. M. Feline mammary hypertrophy/fibroadenoma complex: clinical and hormonal aspects. Am J Vet Res 1981;42:1699-1703.
10. Romagnoli S., Concannon P. W. Clinical use of progestins in bitches and queens: a Review. In: Concannon P. W., England G., Verstegen J., Linde-Forsberg C. Recent Advances in Small Animal Reproduction, International Veterinary Information Service, Ithaca, 2003;A1206.0903.
11. Hayden D. W., Johnson K. H., Ghobrial H. K. Ultrastructure of feline fibroadenomatous change. Veterinary Pathology 1983;20:254-264.
12. Registrované veterinární léčivé přípravky 2004. Hradec Králové; Prion, s. r. o., 2004:1048.
13. Peterson M. E. Effects of megestrol acetáte on glucose tolerance and growth hormone secretion in the cat. Res. Vet. Sci. 1987;42:354-357.
14. Mol J. A., van Garderen E., Selman P. J., Wolfswinkel J., Rijnberk A., Rutteman G. R. Growth Hormone mRNA in Mammary Gland Tumors of Dogs and Cats. J. Clin. Invest. 1995; 95 :2028 – 2034.
15. Gorlinger S., Kooistra H. S., van den Broek A., Okkens A. C. Treatment of fibroadenomatous hyperplasia in cats with aglepristone. J Vet Intern Med. 2002;16(6):710-713.
16. Henson K. L. Reproductive system. In: Raskin R. E., Meyer D. J. Atlas of Canine and Feline Cytology. Philadelphia; W. B. Sounders Comp., 2001:277-312.
17. MacDougall L. D. Mammary fibroadenomatous hyperplasia in a young cat attributed to treatment with megestrol acetate. Can Vet J 2003;44:227-229.
18. Hayden D. W., Johnson K. H. Feline mammary hypertrophy-fibroadenoma complex. In: Kirk R. W. Current veterinary therapy. Philadelphia; W. B. Saunders Comp, 1986:477-480.
19. Broers P. Kompendium der Fortpflanzung bei Tieren. Intervet International B.V., 1995:282.
20. McGrath H., Hardei R. J., Davis E. Lateral Flank Approach for Ovariohysterectomy in Small Animals. Comp on Cont Educ Pract Vet 2004;12:922-930.
21. Georgie P., Wehrend A. Mukometra bei der Katze – fünf Faelle. Tierärtztl Prax. 2005;33:112-114.
22. Fieni F., Bruyas J. F., Battut I., Tainturier D. Clinical Use of Anti-Progestins in the Bitch. In: Concannon P. W., England G., Verstegen III. J., Linde-Forsberg C. Recent Advances in Small Animal Reproduction, International Veterinary Information Service, Ithaca NY. 2001;A1219.0201.
Adresa autora:
MVDr. Lucie Grégrová
Animal Clinic – Bílá Hora
Čistovická 44
163 00 Praha 6
http://www.animalclinic.cz
