L. POKLUDOVÁ, P. NOVOTNÁ, A. HERA
Ústav pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv, Brno
Veterinářství 2007;57:28-35.
SOUHRN
L. Pokludová, P. Novotná, A. Hera: Současné možnosti antimikrobní terapie mastitis v ČR. Vzhledem k poměrně velkému množství registrovaných přípravků s indikací mastitis vyvstává potřeba utřídění těchto produktů. Je poskytnut přehled intramamárních a parenterálních přípravků s ohledem na obsah účinných látek a na ochranné lhůty a rovněž jsou uvedeny kombinace antimikrobních látek v těchto přípravcích. Je uveden základní výčet antimikrobních látek účinných na kauzální patogeny.
SUMMARY
L. Pokludová, P. Novotná, A. Hera: Current possibilities of antimicrobial therapy of mastitis in the Czech Republic.
The need of assortment of authorised medicinal products intended for mastitis therapy arises due to the large amount of such products. The review of intramammary and parenteral products regarding the content of the active substances and withdrawal period and also with regard to the combination of antimicrobial substances in these products is given. The essential list of antimicrobial substances efficient against causal pathogens is included too.
Úvod
V současné době je (pro klinické používání) v ČR registrováno celkem 43 intramamárních antibiotických přípravků, které jsou určené buď pro laktující krávy (celkem 25 přípravků) nebo krávy v období zaprahlosti (celkem 18 přípravků). Jedná se o přípravky obsahující pouze jednu účinnou antimikrobní látku nebo kombinaci těchto látek.
Při léčbě akutních mastitid je často podáno antibiotikum lokálně i celkově. Parenterálních přípravků s indikací na mastitis je registrováno v současné době 40.
Klasifikace antimikrobních látek s ohledem na spektrum účinnosti a distribuci
V intramamárních přípravcích jsou zastoupeny antimikrobní látky, které se liší spektrem účinnosti (tab. 1), ale také farmakokinetickými vlastnostmi. S farmakokinetikou souvisí také distribuce intramamárně podávaných antibiotik do vemene: dobrou distribucí se vyznačují amoxicilin, ampicilin, cefalexin, novobiocin, rifaximin, pirlimycin a z kombinací amoxicilin + klavulanát a kombinace sulfametoxazol + trimetoprim, střední distribuce je charakteristická pro penicilin, kloxacilin, cefapirin, cefacetril, cefquinom a tetracykliny, slabá je distribuce u dihydrostreptomycinu (dhstm), gentamicinu, neomycinu a polymyxinů.1
Zásady antimikrobní terapie
Pro výběr antimikrobní látky či konkrétního přípravku pro terapii mastitis jsou podstatné některé faktory, které je před zahájením léčby třeba zvážit. Jsou to především – povaha a závažnost infekce, anamnestické údaje o postižené krávě (včetně stádia laktace, zda se jedná o prvotelku, kolik již prodělala onemocnění, její celkový aktuální stav aj.) a incidence infekce ve stádě.1,2 V rychlém sledu by pak měla následovat úvaha o možném původci spolu s jeho citlivostí na antibiotika, rozsah použití intramamárního přípravku, zvážení eventuality jeho kombinace s přípravkem parenterálním, a jistě dojde i na ekonomickou rozvahu nákladů na léčbu. Po té by měl následovat odběr vzorku pro mikrobiologické vyšetření a promptní zahájení empirické terapie. Pro tuto terapii je dobré znát údaje o citlivosti mikroorganismů – v ideálním případě z vlastního chovu nebo alespoň údaje regionální. Odběr a mikrobiologické vyšetření není tedy jen záležitostí jednoho jedince a onemocnění, ale monitorování celkového stavu vyskytujících se patogenních mikroorganismů v chovu.
Léčba antibiotiky je používána k terapii klinických mastitid během laktace a subklinických mastitid na konci laktace, zatímco zavedení preventivních opatření je základem pro pokles incidence infekcí ve stádu dojnic.
K terapii se používají podle závažnosti a průběhu infekce intramamární přípravky samostatně nebo spolu s parenterálními. K aplikaci intramamárních přípravků se přistupuje u mastitid klinických, na konci laktace k léčbě subklinických infekcí nebo v případech prevence vypuknutí nových infekcí, kdy je přípravek aplikován po posledním dojení na počátku zaprahování dojnic..
Při terapii vždy platí obecné pravidlo, že má-li být terapie úspěšná je nutné, aby v místě infekce byla po odpovídající dobu udržena koncentrace účinné látky nebo jejich kombinací přesahující MIC (minimální inhibiční koncentraci) pro kauzální patogenní mikroorganismus.
S ohledem na zásady uplatňování antibiotické politiky a správného používání antibiotik je u veterinárních léčivých přípravků obsahujících následující antimikrobní látky stanoveno tzv. indikační omezení:
1) Cefalosporiny 3. a 4. generace – cefquinom, cefoperazon
2) Ansamyciny – rifaximin
3) Aminoglykosidy vyšších generací – gentamicin, amikacin
4) Fluorochinolony
Indikační omezení = přípravek by měl být použit pouze pro léčbu závažných infekcí, na základě klinických zkušeností podpořených diagnostikou původce onemocnění a zjištění citlivosti k dané látce a rezistence k běžným antibiotikům. Má charakter doporučení.
Intramamární přípravky
Z účinných látek jsou ve všech intramamárních přípravcích nejčastěji zastoupena betalaktamová antibiotika (zejména kloxacilin), ale zastoupena jsou i antibiotika z jiných tříd (aminoglykosidy, ansamyciny, cefalosporiny, tetracykliny), z dalších antimikrobních látek najdeme mezi intramamárními přípravky – kolistin, novobiocin, linkomycin, pirlimycin a také kombinaci sulfonamid-trimetoprim. Kombinace antibiotik jsou voleny tak, aby se rozšířilo spektrum účinku a využilo se co nejlépe farmakokinetických vlastností kombinovaných látek. Musí být prokázán jejich synergistický účinek. Převažují kombinované přípravky obsahující dvě antimikrobní látky (kde jednou z látek je vždy betalaktam a druhou k němu v kombinaci tvoří jiný betalaktam (většinou širokospektrý), aminoglykosid, novobiocin, rifaximin nebo inhibitor betalaktamázy). Jedinou výjimku v tomto výčtu tvoří kombinace sulfonamid + trimethoprim. U další skupiny jsou kombinovány tři antimikrobní látky vždy ze skupin betalaktamů a aminoglykosidů. Na českém trhu jsou registrovány dva přípravky obsahující čtyři antimikrobní látky (betalaktam, 2 aminoglykosidy a novobiocin). V případě inramamárních přípravků je vysoce doporučováno použití pouze registrovaných přípravků s pevnými kombinacemi antimikrobních látek, není vhodné vzájemně kombinovat jednosložkové přípravky z této kategorie. Na trhu v současnosti není registrován žádný intramamární přípravek s antimykotickou účinnou látkou.
Předpokladem úspěchu terapie intramamárními přípravky je, aby preparát obsahoval účinnou látku, nebo kombinaci látek, ke které je kauzální patogen citlivý a která vykazuje dostatečný průnik do cílového místa infekce tak, aby zde koncentrace převyšovala MIC.
Intramamární přípravky používané v laktaci
Intramamární preparáty, které se užívají u infekcí laktujících krav, obsahují takové složení látek účinných a pomocných které způsobuje rychlé uvolnění antimikrobní substance a její rychlý zásah v místě infekce, což závisí mimo jiné na chemické charakteristice přítomných látek a především na schopnosti distribuce do postižené tkáně. Obvykle jsou v těchto přípravcích zastoupeny vodorozpustné soli antimikrobních látek s nízkým stupněm vazby na mléko a bílkoviny tkání mléčné žlázy. Farmakokinetické chování přípravku má vliv nejen na rychlou distribuci, ale odráží se také v rychlosti eliminace, což se projevuje finálně také v délce ochranné lhůty. U této skupiny intrammamárních přípravků jsou v současné době určeny ochranné lhůty pro mléko v rozmezí čtyři až maximálně deset dojení (tj. 48 až 120 hodin). Přípravky bývají často také označeny zkratkou LC = lactating cow. V ČR je v současnosti registrováno 25 těchto přípravků, které jsou uvedeny v následující tabulce v rozdělení podle účinných látek. Přípravky vícesložkové se v seznamu opakují (jsou přiřazeny ke všem účinným látkám, které obsahují), a jsou vždy doplněna další antibiotika obsažená v kombinaci, tak aby bylo zřejmé jejich složení.
Intramamární přípravky používané v zaprahlosti
Jiné intramamární přípravky – určené především pro terapii na konci laktace (po posledním dojení) – obsahují kombinace a formy účinných a pomocných látek, které způsobují dlouhodobé pozvolné uvolňování účinné látky a tím i terapeutické působení v průběhu doby stání na sucho. Přehled těchto přípravků je uveden v tabulce 4. Antimikrobní substance, které jsou v nich obsažené, mívají vyšší stupeň vazby na bílkoviny tkání mléčné žlázy a tkání sekrečních, jsou zároveň často aplikovány pouze jednorázově a obsah účinné látky je relativně vyšší (v porovnání s obsahem účinné látky u přípravků indikovaných v laktaci). Velmi důležitým parametrem účinné látky je její stabilita v prodlouženém intervalu působení, vhodně zvolené excipiens, nedráždivost látek s ohledem na dlouhodobou perzistenci ve tkáních. U betalaktamů se zde setkáváme s velkým množstvím přípravků obsahujících benzatinové soli těchto antibiotik a také olejové nebo jiné suspenze.
Přípravky bývají často označené zkratkou DC = dry cow. V ČR je v současnosti registrováno 18 těchto přípravků.
Parenterální přípravky pro terapii mastitis
Zejména v literárních pramenech ze zámoří je často uváděné doporučení pro systémovou léčbu mastitis parenterálními antimikrobními přípravky. Ideální antibiotikum určené k systémovému podání při mastitidě by mělo mít následující vlastnosti: nízkou MIC pro většinu kauzálních patogenů, vysokou biologickou dostupnost, rozpustnost v tucích, převládající neionizovaná forma v krvi, nízký stupeň vazby na plazmatické bílkoviny, schopnost dlouhodobější stability v koncentraci převyšující MIC v cílové tkáni nejméně po dobu aplikačního intervalu, minimální nežádoucí účinky na léčené zvíře a ideálně také krátkou ochrannou lhůtu pro maso a mléko.1
Parenterálních přípravků s indikací na mastitis je v ČR registrováno v současné době 40, zastoupeny jsou následující třídy antibiotik: skupina baktericidních – aminoglykosidy, betalaktamová antibiotika včetně cefalosporinů, polymyxiny (kolistin), fluorochinolony a kombinace sulfonamid + trimetoprim, skupina bakteriostaticky působících – tetracykliny, makrolidy, linkosamidy. Z hlediska farmakokinetického jsou mezi nimi značné rozdíly, preferován je zejména penicilin, amoxicilin v kombinaci s kyselinou klavulanovou, potencované sulfonamidy a fluorochinolony (tab. 5). Jak bylo uvedeno výše, bývá zvažována kombinace parenterální a intramamární terapie a to zejména s ohledem na závažnost infekce. Při volbě této kombinované terapie je třeba, kromě jiných faktorů – např. citlivosti původce, vzít v úvahu rovněž kompatibilitu použitých přípravků. Není vhodné kombinovat dvou- a vícesložkové preparáty, pokud jsou v nich použité účinné antimikrobní látky z různých vzájemně nekompatibilních farmakologických skupin. Při aplikaci parenterálního a intramamárního preparátu je nutno volit nejlépe kombinaci synergisticky působících baktericidních látek (jako příklady lze uvést kombinaci betalaktamu a aminoglykosidu, či betalaktamu a kolistinu). U antimikrobních látek patřících mezi makrolidy (erytromycin, spiramycin, tylosin) je třeba uvážit všechny jejich vlastnosti; např. na jedné straně dobrou kapacitu průniku do tkání, na straně druhé však to, že se jedná o látky působící bakteriostaticky. Tetracyklinové přípravky působí bakteriostaticky a je třeba znát aktuální stav citlivosti původce, nekombinují se s betalaktamy Přehled registrovaných parenterálních přípravků s indikací mastitis řazených podle účinných antimikrobních látek je podán v tabulce 5.
Diskuse
Pro stanovení účinnosti antimikrobní terapie by měla být po uplynutí dvou až tří týdnů použita kombinace více metod. Pozorování zahrnují klinické vyšetření, bakteriologickou kultivaci asepticky odebraného vzorku mléka spolu s testy zaměřeným na počet somatických buněk, stanovení indikátorů zánětu a také sledování návratu k na původní produkci mléka. Velmi přínosné je mikrobiologické vyšetření monitorující stav citlivosti a rezistence v dané oblasti a to zejména z hlediska dlouhodobé perspektivy. Množství bakteriologicky vyléčených je velmi variabilní a závisí na souhře mnoha faktorů – použitý antimikrobní preparát, jeho biologická dostupnost v infikované tkáni, aplikační interval a doba trvání hladin přesahujících MIC, typ kauzálního mikroorganismu, včasnost zahájení terapie. K vyléčení jednotlivých případů a k snížení celkové incidence mastitis v chovu však přispívají také mnohé nutriční faktory, celkové zoohygienické podmínky v chovu v rozsahu od používaných dezinfekčních přípravků, přes režim dojení a způsob ustájení.4,5
Závěr
Včasná diagnóza a bezodkladná aplikace vhodné léčby vede ke snížení poškození mléčné žlázy a zvýší její znovuobnovení a také zvyšuje pravděpodobnost návratu k produkci mléka, která bude jen minimálně nižší než produkce původní. Pro terapii je proto vhodné vybrat přípravek, který obsahuje vhodnou antimikrobní účinnou látku nebo kombinaci antimikrobních látek, která povede k baktericiditě, a rozsah vyléčení pak bude co možná nejpříznivější. Zároveň je třeba uvážit také délku ochranné lhůty a správný způsob aplikace a délku trvání terapie – tyto parametry jsou specifikovány pro každý konkrétní přípravek a jsou uváděny v podobě schválené v rámci registračního řízení v SPC (souhrn údajů o přípravku – dostupné například v databázi AISLPV)6 a PI (příbalová informace), respektujíce zásady antibiotické politiky. Respektování schválených údajů týkajících se konkrétních přípravků napomáhá k zajištění bezpečného, účinného a správného používání veterinárních léčiv.
Literatura:
1. D. J. O´Rourke, J. D. Baggot Antimicrobial therapy of mastitis. In: A. H. Andrews, H. Boyd, R.W. Blowey, R. Eddy Bovine medicine: Diseases and husbandry of cattle. 2nd ed. 2004;391-403.
2. J. F. Prescott, J. D. Baggot, R. D. Walker Antimicrobial therapy in veterinary medicine. 3rd ed. Iowa State University Press 2000.
3. P. J. Quinn, M. E. Carter, B. K Markey, G. R. Carter Clinical Veterinary Microbiology, Mosby 1994.
4. A. Garcia Contagious vs. environmental mastitis. Dairy Science 2004;1:1-4.
5. Mikro-verze AISLP-ČR verze 2006.4.
Adresa autora:
Mgr. Lucie Pokludová Dr.
Ústav pro státní kontrolu veterinárních biopreparátů a léčiv Brno
Hudcova 56 a
621 00 Brno
e-mail : pokludová@uskvbl.cz
